XII Reunión Científica del Club de Nefropatología

Transcripción

1 XII Reunión Científica del Club de Nefropatología Caso 20 RECHAZO CRÓNICO DEL INJERTO RENAL MEDIADO POR ALOANTICUERPOS O. Bestard, M. Gomà*, M. Carrera*, D. Serón, J.M. Cruzado, V. Duarte, S. Gil-Vernet, y J.M. Grinyó. Servicio de Nefrología y Anatomía Patológica*. Hospital Universitari de Bellvitge. L Hospitalet, Barcelona. Casos clínicos: 1. Varón de 38 años diagnosticado en febrero de 1994 de nefropatía IgA por biopsia renal. Se realizó tratamiento con clorambucil e inhibidores de la ECA (IECA), a pesar de lo cual la enfermedad renal evolucionó hacia la insuficiencia renal crónica terminal (IRCT), iniciando programa de hemodiálisis periódica en enero de 2001, momento en el que requirió transfusión de 2 concentrados de hematíes. En noviembre de 2001 recibió un injerto renal de donante de cadáver con una identidad HLA (DR11) y cross-match por linfocitotoxicidad negativo. Recibió como tratamiento inmunosupresor FTY720, ciclosporina y prednisona durante 3 meses, cambiando posteriormente FTY720 por micofenolato mofetil. La evolución inicial post-transplante fue satisfactoria, con rápida recuperación de la función renal (mejor creatinina sérica de 130 µmol/l a la semana post-trasplante). A los 5 meses, presentó un rechazo agudo tardío (grado IA) sensible a bolus de esteroides. Desde entonces aparece hipertensión arterial de difícil control, descartándose por arteriografía estenosis de arteria renal. A los 8 meses del transplante presenta proteinuria de 4 g/día sin hipoalbuminemia, motivo por el que se realiza biopsia renal que muestra nefropatía crónica del transplante grado II (sin vasos para apreciar lesión vascular crónica). Se realiza conversión de anticalcineurínico a sirolimus junto con introducción de IECA, reduciéndose la proteinuria a 0.8 g/día y manteniéndose la función renal estable con creatinina sérica alrededor de 180µmol/L. En setiembre 2003, a pesar de tratamiento con IECA y la introducción de antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARAII) reaparece proteinuria de rango nefrótico (5g/día) con albúmina sérica de 30 g/l, sin microhematuria y deterioro progresivo de la función renal. Las serologías para el VHC, VHB, HIV fueron negativas. Los niveles séricos de complemento e inmunoglobulinas eran normales. Se realizó nueva biopsia renal que mostró una nefropatía crónica del transplante grado Ib, glomerulitis y presencia de glomerulopatía del transplante. Se estudió mediante secciones en parafina, la presencia de C4d en la biopsia renal, objetivándose depósitos a nivel de los capilares glomerulares. El estudio diagnóstico se completó mediante la búsqueda de anticuerpos circulantes donante-específicos por citometría de flujo,

2 hallándose anticuerpos contra los alelos A24, B7 y B60, los 2 primeros perteneciendo al tipaje del donante. 2. Mujer de 49 años, nulípara, sin antecedentes personales ni patológicos de interés. En Junio 1998 se diagnosticó glomerulonefritis endoextracapilar con semilunas en el 70% de los glomérulos e inmunofluorescencia positiva a IgG, y C3 parietal difusa y generalizada e inició tratamiento con hemodiálisis. El estudio inmunológico, ANCA, ANA, anti-dna, fueron negativos, con niveles de complemento, inmunoglobulinas y porteinograma, dentro del límite de la normalidad. En enero 2000, recibió un injerto renal de donante de cadáver, con 2 identidades HLA (DR7 y A2) y cross-match por linfocitotoxicidad negativo. Recibió tratamiento con tacrolimus, micofenolato-mofetil y prednisona. La evolución renal post-trasplante fue favorable, presentando una mejor función renal al mes del trasplante con creatinina plasmática de 115 µmol/l. Desde entonces su función renal se ha mantenido estable, sin presencia de proteinuria. En un control analítico realizado en agosto 2004, presentó proteinuria de rango nefrótico (3.5g/24h) con albúmina plasmática de 39 g/l sin microhematuria y función renal conservada con creatinina sérica de 140 µmol/l. Las serologías para VHB, VHC y HIV fueron negativas y los niveles de complemento e inmunoglobulinas dentro de los límites de la normalidad, motivo por el que se decidió realizar biopsia renal. El estudio histológico mostró signos de nefropatía crónica del trasplante grado Ib con glomerulopatía del transplante y glomerulitis. Se realizó estudio por inmunofluorescencia que mostró depósitos de IgM focal y segmentario y C4d a nivel de los capilares glomerulares. Ante estos hallazgos se inició el estudio de anticuerpos circulantes contra el panel HLA por técnica de citometría de flujo, obteniéndose un título del 23% de anticuerpos contra el panel HLA. Diagnóstico: Se trata de dos pacientes que desarrollan proteinuria. El diagnóstico histológico en ambos casos fue de nefropatía crónica del trasplante con glomerulopatia del trasplante y depósito de C4d a nivel de los capilares glomerulares. En ambos casos se objetivó la preséncia de anticuerpos anti- Euroforum El Escorial (Madrid) Marzo 2005

3 XII Reunión Científica del Club de Nefropatología HLA circulantes, sugiriendo el diagnóstico de rechazo crónico del injerto renal mediado por anticuerpos. Discusión Se ha descrito la relación entre la presencia de anticuerpos donante-específicos circulantes post-transplante, la glomerulopatía del trasplante, y el depósito de C4d a nivel de los capilares glomerulares y peritubulares como signos indicativos de rechazo crónico del transplante mediado por anticuerpos. La glomerulopatía crónica del trasplante, entidad descrita por primera vez por Zollinger en 1973, aparece en aproximadamente entre un 5-15% de los trasplantes 1,3, y se caracteriza por la reduplicación de la membrana basal glomerular en ausencia de glomerulonefritis de novo o recurrente. Normalmente se presenta en el contexto de lesiones de nefropatía crónica del trasplante 4,5. La inmunofluorescencia puede ser negativa o mostrar la presencia de depósitos granulares de IgM y C3. El estudio por microscopia electrónica muestra clásicamente la reduplicación de la membrana basal glomerular con ausencia de depósitos subendoteliales electrondensos, distinguiéndose así de una glomerulonefritis membranoproliferativa recurrente. Esta entidad ha sido frecuentemente motivo de controversia por su difícil explicación patogénica. En los últimos años, se ha asociado estas alteraciones histológicas y ultraestructutales con el depósito de C4d en capilares peritubulares 6,7 y glomerulares 8, identificando la presencia de anticuerpos anti-hla circulantes contra antígenos específicos del donante en aproximadamente un 90% de los casos 6, sugiriendo la mediación de un mecanismo inmunológico humoral en su desarrollo. Cabe destacar también, la relación establecida entre la presencia de glomerulopatía del trasplante, multilaminación de la membrana basal del capilar peritubular y el depósito de C4d a nivel de los capilares peritubulares 7. Recientemente, en un documento de consenso 9, se han propuesto los siguientes criterios diagnósticos del rechazo crónico del injerto renal mediado por aloanticuerpos: 1. Evidencia clínica de disfunción del injerto 2. Evidencia histológica: Duplicación MBG (MO) laminación de la MB capilar peritubular (ME) 3. Evidencia inmunopatológica C4d en capilares peritubulares/capilares glomerulares 4. Evidencia serológica Anticuerpos circulantes donante-específicos anti-hla o contra otros antígenos endo teliales del donante. Esta entidad, se asocia a una disminución significativa de la supervivencia del injerto, de ahí su relevancia clínica 10,11,12 y la necesidad de validar la utilidad de tratamientos que potencialmente puedan modificar su historia natural.

4 En el tratamiento del rechazo agudo del injerto renal mediado por aloanticuerpos, se ha demostrado la eficacia de diferentes pautas de tratamiento, destinadas a la deplección o disminución de la síntesis de anticuerpos anti-hla circulantes contra el donante como: plasmaféresis, inmunoadsorción, administración de inmunoglobulina endovenosa y anticuerpos monoclonales anti-cd20 (Rituximab) 13. Asímismo, se ha sugerido que el cambio de tratamiento a tacrolimus y micofenolato contribuye a la inhibición de la respuesta humoral 14. De estas alternativas terapéuticas la que produce una inhibición más duradera en el tiempo es el Rituximab, ya que estos pacientes presentan un rechazo crónico humoral que se caracteriza por la persistencia prolongada de anticuerpos donante-específicos. Asimismo, su uso en otros contextos ha demostrado su buena tolerancia y escasos efectos secundarios. De los pacientes que presentamos, el primero evolucionó con un rápido deterioro de la función renal, motivo por el que se desestimó la administración de este tratamiento. En el segundo caso, la paciente mantuvo una función renal estable, por lo que se decidió iniciar tratamiento con Rituximab como uso compasivo. Bibliografía: 1. Maryniak RK, First MR, Weiss MA: Transplant glomerulopathy: Evolution of morphologically distinct changes. Kidney Int 27: , Habib R, Zurowska A, Hinglais N, et al: A specific glomerular lesion of the graft: Allograft glomerulopathy. Kidney Int 44(Suppl 42):S104S111, Suri DL, Tomlanovich SJ, Olson JL, Meyer TW: Transplant glomerulopathy as a cause of late graft loss. Am J Kidney Dis 35: , Racusen LC, Solez K, Colvin RB, et al: The Banff 97 working classification of renal allograft pathology. Kidney Int 55: , Halloran PF: Call for revolution: A new approach to describing allograft deterioration. Am J Transplant 2: , Mauiyyedi S, Pelle PD, Saidman S, et al: Chronic humoral rejection: Identification of antibody-mediated chronic renal allograft rejection by C4d deposits in peritubular capillaries. J Am Soc Nephrol 12: , Regele H, Bohmig GA, Habicht A, et al: Capillary deposition of complement split product C4d in renal allografts is associated with basement membrane injury in peritubular and glomerular capillaries: A contribution of humoral immunity to chronic allograft rejection. J Am Soc Nephrol 13: , Euroforum El Escorial (Madrid) Marzo 2005

5 XII Reunión Científica del Club de Nefropatología 8. Yvo W. Sijpkens, Simona A. Joosten, Man-chi Wong, Friedo W. DeKKer, Hallgrimur Benediktsson, Ingeborg M. Bajema, Jan A. Bruijn, and Leender C. Paul: Immunologic risk factors and glomerular C4d deposits in chronic transplant glomerulopathy. Kidney Int 65: Steven K. Takemoto, Adriana Zeevi, Sandy Feng, Robert B. Colvin, Stanley Jordan, Jon Kobashigaw, et al.:national Conference to Assess Antibody-Mediated Rejection in Solid Organ Transplantation; Am J Transpl 2004, 4: Herzenberg AM. et al: C4d deposition in acute rejection: an independent long-term prognostic factor.j Am Soc Nephrol Jan;13(1): Suri DL, Tomlanovich SJ: et al: Transplant glomerulopathy as a cause of late graft loss. Am J Kidney Dis 2000; 35: Halloran PF. Call for revolution: a new approach to describing allograft deterioration. Am J Transplant 2002;2: Warren DS. et al: Plasmapheresis, CMV hyperimmune globulin and anti-cd20 allow ABO-incompatible renal transplantation without splenectomy; Am J Transplant 2004:4(8) ) 14. Theruvath TP, et al. Control of antidonor antibody production with tacrolimus and mycophenolate mofetil in renal allograft recipients with chronic rejection. Transplantation 2001;72:77-83

6 Euroforum El Escorial (Madrid) Marzo 2005