Microangiopatías trombóticas (MAT) Javier de la Rubia 1,2. Católica de Valencia San Vicente Mártir, Valencia.

Transcripción

1 1 Microangiopatías trombóticas (MAT) Javier de la Rubia 1,2 1 Servicio de Hematología. Hospital Universitario Doctor Peset. 2 Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir, Valencia.

2 2 Las microangiopatías trombóticas (MAT) son un conjunto de procesos que cursan con una alteración del endotelio vascular y presentan hallazgos en el frotis de sangre periférica de una hemolítisis microangiopática (con esquistocitos) con datos de laboratorio característicos (elevación de reticulocitos y lactato deshidrogenasa) y trombocitopenia de intensidad variable. Clasificación de las MATs La lista de entidades asociadas a la aparición de una MAT es amplia y las más importantes son la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) en sus variedades adquirida (autoinmunitaria) y congénita y el síndrome urémico hemolítico (SUH) asociado a infección por Escherichia coli productora de toxina Shiga (SUH asociado a diarrea) y el SUH atípico (SUHa). Por otra parte, el desarrollo de una MAT puede aparecer asociado a diferentes factores precipitantes como neoplasias, fármacos, infecciones, enfermedades del tejido conectivo; son las denominadas MAT secundarias (Tabla 1). Fisiopatología de las MATs El déficit funcional de una metaloproteasa denominada ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 repeats, member 13) que regula el poder hemostático del factor de von Willebrand, debido a la acción de autoanticuerpos y, más rara vez, por mutaciones de ADAMTS13 son la causa responsable del acumulo de multímeros hiperadhesivos de FvW en la circulación lo que induce la formación espontánea de trombos en la microcirculación y las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la PTT. En el caso del SUH las toxinas de ciertos microorganismos originan una liberación de liberadas (TNF-a, IL-1 e IL-6) que son las responsables de las lesiones observadas tanto en la mucosa del colon como en las células del glomérulo y del endotelio renal en estos pacientes. Respecto al SUHa, existe una clara relación en su aparición con la presencia concomitante de defectos en la regulación de la vía alternativa del complemento que conducen a su activación excesiva que es la responsable de la lesión de las células endoteliales, activación plaquetaria y leucocitaria y la trombosis en la microcirculación. Finalmente, las MAT secundarias pueden asociarse a la presencia de anticuerpos anti-adamts13 y/o a valores bajos (< 10%) de esta proteína, pero de manera creciente, se están identificando alteraciones en la actividad del complemento en muchos de estos pacientes, especialmente en aquellos casos asociados a la gestación o a los trasplantes de órgano sólido o de progenitores hematopoyéticos.

3 3 Manifestaciones clínicas de las MATs PTT. Presenta habitualmente un curso clínico agudo, con tendencia a la recaída (hasta en un tercio de los pacientes) y asociación con otros trastornos autoinmunitarios. La hemoglobina y las plaquetas estan por debajo de 10 g/dl y de 20 x10 9 /l en el 81 y el 73% de los casos, respectivamente y la LDH suele estar 4-5 veces por encima del valor normal. Más de de 2/3 de los pacientes cursan con alteraciones neurológicas y diátesis hemorrágica. La insuficiencia renal aparece en el 10-75% de los pacientes y la afectación cardiaca suele ser infradiagnosticada y es una causa frecuente de mortalidad temprana. Por último, una parte considerable de los supervivientes ven afectada su calidad de vida, con depresión, trastornos de ansiedad y déficits neurocognitivos. SUH. El 80% de los casos va precedido por una diarrea sanguinolenta y entre una y dos semanas después aparece el cuadro de MAT y la insuficiencia renal, habitualmente prerrenal. Suele haber una recuperación completa tras el episodio agudo. SUHa. Clínicamente presentan datos similares al SUH pero con mucha mayor gravedad y un inicio habitualmente abrupto. Los pacientes con la forma familiar de la enfermedad tienen una tasa de mortalidad del 10-15% y de insuficiencia renal terminal de entre el 50-80% tras el primer episodio agudo. El inicio se produce con la misma frecuencia en niños que en adultos, pero en aquellos la mortalidad es superior mientras que en los adultos es más frecuente la progresión a insuficiencia renal crónica. Asimismo, puede haber afectación neurológica o multivisceral (20% de los pacientes) y es frecuente la hipertensión arterial de origen renal. Por último, los pacientes con mutaciones demostradas tienen 3 veces más posibilidades de recurrencia que los que no las tienen. Diagnóstico diferencial La prueba que en los últimos años ha cambiado sustancialmente el diagnóstico diferencial inicial de una MAT es el resultado de la actividad de ADAMTS13. En ausencia de antecedentes de ingesta de ticlopidina o conectivopatías, una actividad inferior al 5-10% y la presencia de un inhibidor contra ADAMTS13 evidencia que nos encontramos ante un caso de PTT autoinmune. Unos valores no significativamente reducidos de ADAMTS13 (5-10%) aparecen fundamentalmente en las MAT secundarias y, más importante, en el SUHa. En general, las MAT secundarias se

4 4 pueden excluir con las pruebas diagnósticas realizadas durante los primeros días tras el comienzo de la MAT. La figura 1 muestra una aproximación al diagnóstico diferencial de las MATs. Tratamiento Los recambios plasmáticos (RP), siguen siendo el tratamiento de primera línea para los pacientes con PTT autoinmune. La administración de un tratamiento inmunosupresor asociado (esteroides) forma también parte de la terapia inicial en estos pacientes. Más recientemente el uso de rituximab se ha demostrado eficaz en el tratamiento de las formas refractarias o en las recidivas precoces y algunos grupos recomiendan su empleo durante el primer episodio para reducir el riesgo de recaídas. El anticuerpo monoclonal anti-c5 eculizumab se considera el tratamiento de elección en niños que presenten un cuadro de MAT dada la alta probabilidad de que este proceso se asocie a un SUHa. Sin embargo, un primer episodio de MAT en el adulto requiere un número superior de pruebas para alcanzar el diagnóstico por lo que, en general se recomienda iniciar RP mientras se completa el diagnóstico. Si tras el tratamiento inicial se han descartado otras formas de MAT y no hay respuesta se puede iniciar eculizumab. En este sentido, y aunque la experiencia es limitada, eculizumab se hamostrado eficaz en la MAT post trasplante, prevención y tratamiento de rechazo humoral, MAT asociada a embarazo y a enfermedades sistémicas. Progresos en el tratamiento El avance más destacado en el manejo de las MATs ha sido el desarrollo del anticuerpo monoclonal caplacizumab para el tratamiento de pacientes con PTT autoinmune. Se trata de una inmunoglobina con una región variable con un dominio único (nanonticuerpo) dirigida contra la región A1 del FvW que es capaz de inhibir de manera específica la interacción entre éste y la glicoproteína Ib de la plaqueta. La eficacia y seguridad de caplacizumab en la PTT se demostró inicialmente en el ensayo fase 2 TITAN y, más recientemente, en el ensayo fase III HERCULES. En ambos estudios la administración de caplacizumab se asoció a una recuperación más rápida de plaquetas, una menor duración de los recambios y menor tasa de exacerbaciones precoces que el placebo, todo ello sin un incremento del riesgo hemorrágico. Estos resultados sugieren que caplacizumab puede resultar útil como terapia adyuvante a los RP en los pacientes con PTT tanto para los refractarios al tratamiento habitual al reducir el riesgo de mortalidad precoz, como en los pacientes no refractarios al minimizar el riesgo de complicaciones isquémicas precoces.

5 5 En el campo de la PTT congénita, también son interesantes los resultados alcanzados con el factor recombinante ADAMTS13 BAX930. En un estudio reciente fase I que incluyó 15 pacientes, la administración de BAX930 fue bien tolerada, se acompañó de actividad clínica y no se asoció al desarrollo de anticuerpos neutralizantes. Conclusiones El diagnóstico y tratamiento de las MAT ha cambiado significativamente en los últimos años. Nuestro mejor conocimiento de la fisiopatología ha hecho que se haya pasado de un diagnóstico sindrómico y un tratamiento similar en todos los casos a buscar un diagnóstico etiológico y un tratamiento específico de la entidad subyacente provocadora del síndrome por lo que, a pesar de que persiste un pequeño porcentaje de pacientes con MAT en los cuales el pronóstico sigue siendo malo, actualmente somos capaces de ofrecer a la mayoría una mejor terapia con una menor iatrogenia. Referencias 1. Contreras E, de la Rubia J, del Río-Garma J, et al. Guía diagnóstica y terapéutica de las microangiopatías trombóticas del Grupo Español de Aféresis. Med Clin 2015; 144:e1-e Sadler JE. Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2017; 130: Sakari T. HUS and atypical HUS. Bllood 2017; 129: Masias C, Vasu S, Cataland RS. None of the above: thrombotic microangiopathy beyond TTP and HUS. Blood 2017; 129: Román E, Mendizábal E, Jarque I, et al. Microangiopatía trombótica secundaria y eculizumab: una opción terapéutica razonable. Nefrología 2017; 37:

6 Tabla 1. Clasificación de las microangiopatías trombóticas Primarias PTT autoinmune PTT congénita SUH SUH atípico Secundarias Asociadas a gestación Síndrome HELLP Preeclampsia Fármacos Tienopiridinas (ticlopidina, clopidogrel) Inhibidores de calcineurina (ciclosporina, tacrolimus) Inhibidores de mtor (sirolimus, everolimus) Antineoplásicos (mitomicina y gemcitabina) Quinina Asociado a trasplante De órgano sólido (riñón, pulmón) De progenitores hematopoyéticos Otros trastornos Infecciones Neoplasias diseminadas Coagulación ingtravascular diseminada Hipertensión pulmonar o sistémica grave Déficit de cobalamina C Déficit DGKE PTT: Púrpura trombótica trombocitopénica; SUH: Síndrome urémico hemolítico; HELLP: Hemólisis, elevación enzimas hepáticos, trombocitopenia; DGKE: Proteína diacilglicerol quinasa-ε. 6

7 7 Figura 1. Aproximación diagnóstica y terapéutica tras el diagnóstico de una microangiopatía trombótica. MAT: microangiopatía trombótica; PTT: púrpura trombótica trombocitopénica; SHUa: síndrome hemolítico urémico atípico.