GAMMAPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICACIÓN RENAL. Servicio de Nefrología Hospital Universitario Quirón Madrid y Clínica Ruber.

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1 CASO 21 SÍNDROME NEFRÓTICO POR GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA TIPO I EN PACIENTE CON GAMMAPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICACIÓN RENAL. REMISIÓN CON TRATAMIENTO HEMATOLÓGICO R. Delgado Lillo 1, A. Alegre 2, 3, R. Serrano 4, R. Amann 1, P. Caro 1, F. Tornero 1, B. Hernández 1. J.M. Fernández-Rañada 2 1 Servicio de Nefrología Hospital Universitario Quirón Madrid y Clínica Ruber. Madrid 2 Servicio de Hematología del Hospital Universitario Quirón Madrid 3 Servicio de Hematología del Hospital de la Princesa. Madrid 4 Servicio de Anatomía Patológica del la Clínica Ruber. Madrid Correspondencia: Ramón Delgado Lillo rdelgadolillo@gmail.com Introducción La gammapatia monoclonal de significado renal (GMSR) es una nueva entidad descrita en 2012 por el International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group (IKMG) y publicada en Blood (1). Se define como la relación causal entre el desarrollo de un clon de células B y lesión renal por la secreción y el depósito de inmunoglobulinas monoclonales ó sus fragmentos (cadenas ligeras ó cadenas pesadas). No se incluyen aquellas patologías que producen daño renal por proliferación celular ó gran masa tumoral, como en el mieloma. Presentamos un caso de síndrome nefrótico (SN) por glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) tipo I con gammapatia monoclonal, que se trató como gammapatia con remisión completa. Caso clínico Paciente de 58 años remitido a la consulta de nefrología para estudio por haber presentado proteinuria de 1 gr/24 h en una revisión de urología tras resección transuretal de próstata. Tiene antecedentes de hiperuricemia con algún episodio de gota. Un cólico nefrítico expulsivo (no analizado) hace años. Apendicectomía. No alergias conocidas. No HTA ni D. Mellitus. Antecedentes familiares sin interés. Refiere astenia moderada y ligeros edemas maleolares. Actualmente no tiene síntomas miccionales. No ha tenido hematuria macroscópica y refiere orina espumosa ocasionalmente Exploración sin datos relevantes. TA 135/83. Edemas maleolares +/+++. Analítica: Hemograma: Hb12,6 gr/dl, Htc 37% VCM 86, Leuc (Formula normal), Plaquetas VSG 29, glucosa 97 mg/dl, urea 58 mg/dl, creat 1,26 mg/dl, Ac. úrico 7,9 mg/dl, 91

2 X X I I I R E U N I Ó N C I E N T Í F I C A D E L C L U B D E N E F R O P A T O L O G Í A XXIII Na 141 meq/l, K 4,8 meq/l, Ca 9,1 mg/dl, P 3,8 mg/dl, PTHi 69 pg/dl. Filtrado glomerular por MDRD: 62,7 ml/min/1,73 m2. Colesterol 337 mg/dl, TG 141 mg/dl, HDL 50 mg/dl, LDL 259 mg/dl, PCR 0,27. Proteinograma: PT 5.7 g/dl, Alb 3.6 g/dl con banda monoclonal homogénea en gamma. IgG 648 mg/dl, IgA 101 mg/dl, IgM 47. Cadenas ligeras libres en plasma (Freelite): Kappa 13 mg/dl, Lambda 23.6 mg/dl. Índice K/L Inmunoelectroforesis en S y O: Banda monoclonal IgG lambda. Complemento (C 3, C 4, CH50) normal, ANA, Ac. antidna, ANCA, Crioglobulinas: negativos Beta 2 microglobulina, Troponina y Pro-BNP dentro de la normalidad. Serología de virus VHB, VHC y HIV negativos. Orina: sedimento: Hties por campo. Cilindros granuloso hialinos. Citología de orina: negativa para malignidad. Proteinuria 5334 mg/24h con 95% albúmina. Componente monoclonal IgG Lambda+ Aspirado de Médula Ósea: Plasmocitos < 2%. Biopsia de Médula Ósea: Normal. Negativa para amiloide. Serie Ósea: Normal Ecocardiografía y RMN Cardiaca: Normal Ecografía Renal y Prostática: Riñones normales. RTU de próstata. Ecografía abdominal: Normal Electromiograma: Normal. Colonoscopia: pólipo adenomatoso (adenoma tubular) en colon que se reseca. Biopsia rectal: Negativa para amiloide. PAAF de grasa abdominal: negativa para amiloide. 92 1ª Biopsia Renal Microscopía óptica: Con un promedio de 8 glomérulos por corte. Se han observado 2 esclerosados. El resto muestran, de manera global y difusa una proliferación mesangial y de las células endoteliales, con presencia de leucocitos PMN, que dan un patrón lobulado al ovillo glomerular y estrecha las luces capilares. Se observa engrosamiento de la membrana basal. El intersticio muestra túbulos de morfología conservada aunque, de manera parcheada se observa atrofia tubular. En zonas del intersticio se observa celularidad inflamatoria linfomonocitaria, que se acompaña de fibrosis intersticial y atrofia de algún túbulo y presencia de algún macrófago espumoso. No hay lesiones de otras estructuras. (Figuras 1 y 2) Inmunofluorescencia directa: Depósitos finos granulares en mesangio y paredes capilares glomerulares con contornos lisos localmente + con antisuero frente a C3 (Figura 3), IgG (Figura 4) y débilmente de IgM. Negativa para amiloide con rojo Congo. Diagnóstico: Glomerulonefritis membranoproliferativa tipo 1. Con el diagnostico de síndrome nefrótico por glomerulonefritis membranoproliferativa tipo 1 en paciente con gammapatia monoclonal IgG Lambda con significación renal, en paciente con función renal normal, se decide iniciar tratamiento con Bortezomib a 1,3 mg/ m2 subcutáneo por semana y Dexametasona 20 mg oral a la semana cada 4 semanas completando 6 ciclos. No se objetivaron complicaciones con este tratamiento salvo trombopenia moderada grado 1 reversible. Tras las primeras dosis desaparece el componente monoclonal del proteinograma. La proteinuria comienza a descender progresivamente en 92cada ciclo, según se ve en la figura 5. No presentó efectos secundarios llamativos durante el tratamiento, excepto ligeros hormigueos en manos y pies.

3 Al terminar los 6 ciclos de tratamiento, encontrándose el paciente en remisión clínica, se decide realizar nueva biopsia renal para decidir la actitud terapéutica, con el siguiente resultado: 2ª Biopsia Renal Microscopía óptica: Con un promedio de 10 glomérulos por corte. 2 esclerosados y 1 en fase de esclerosis. El resto muestra una morfología ligeramente alterada, sin alteraciones de la arquitectura y sin depósitos mesangiales ó alteraciones de la membrana basal ó de las paredes capilares. Tan solo se observa una moderada celularidad mesangial. En dos glomérulos inmersos en una zona de inflamación intersticial se mantiene una ligera lobulación con hipercelularidad mesangial y mas dudosa endocapilar asociada. No hay replicación de la membrana basal. Con carácter parcheado y focal persisten las zonas de celularidad inflamatoria linfomonocitaria que se acompaña de mínima fibrosis intersticial. El resto de las estructuras no tiene alteraciones. Inmunofluorescencia directa: No se han observado depósitos de ningún antisuero empleado. Comparadas las dos biopsias, solo en dos glomérulos de la segunda se han encontrado signos de la GNMP previa, con ligera lobulación del ovillo capilar pero sin hipercelularidad endocapilar ni redoblamiento de la membrana basal. En el resto de los glomérulos solo hay ligera hipercelularidad mesangial. La inmunofluorescencia se ha negativizado totalmente. Discusión Presentamos un paciente de 58 años que presenta un síndrome nefrótico GNMP tipo 1 y presenta una IgG monoclonal con cadenas ligeras libres negativas, sin criterios de mieloma y estudio negativo para amiloidosis, en ausencia de virus de hepatitis B y C, ni enfermedad autoinmune. Por todo ello, este caso cumple los criterios de GMSR, sin afectación de otros órganos. La GNMP con depósitos de componente monoclonal IgG ya fue descrita en 2004 por Nasr (2), que posteriormente publica una revisión retrospectiva de su casuística (3) con 30 casos en los que el 49% cursan con síndrome nefrótico, 68% con insuficiencia renal y el 70% presentan hematuria. Los tratamientos que se siguieron fueron muy variados y las evoluciones también. La visión actual de la GNMP(4) nos hace dividirlas en dos grandes grupos: las que tiene alteración del complemento y las que se caracterizan por daño relacionado con la presencia de inmunocomplejos (inmunoglobulinas y complemento) como consecuencia de un proceso sistémico. Entre éstas últimas encontraríamos a las secundarias a infecciones, enfermedades autoinmunes o gammapatías monoclonales (disproteinemias). Basándonos en el documento de consenso para el tratamiento de la GMSR que publicó el IKMG en Blood en 2013 (5), la única opción terapéutica es el tratamiento de la enfermedad hematológica aunque no tenga los criterios de malignidad (CRAB). La recurrencia de las GNMP con gammapatia monoclonal tras el trasplante renal es del 71,4% frente al 29,15 % de las no relacionadas con gammapatia (6), por lo que el grupos IKMG recomienda que en los pacientes menores de 65 años y susceptibles de trasplante renal, se realice un trasplante de médula ósea con melfalán a altas dosis con el fin de eliminar el clon. En este paciente se mantiene la función renal normal y, dada la situación de remisión de la gammapatia monoclonal con el tratamiento y del síndrome nefrótico, se propuso realizar una nueva biopsia renal para evaluar el daño renal como elemento de decisión para continuar el tratamiento. El resultado muestra una desaparición total de los depósitos de IgG y complemento en la inmunofluorescencia. Al mismo tiempo, la proliferación mesangial y endotelial ha 93

4 X X I I I R E U N I Ó N C I E N T Í F I C A D E L C L U B D E N E F R O P A T O L O G Í A XXIII desaparecido el casi todos los glomérulos, así como la imagen de desdoblamiento de la membrana basal. Solo queda imagen de lobulación del ovillo en dos glomérulos inmersos en una zona de inflamación intersticial. En el momento actual, y tras un año de seguimiento, el paciente permanece libre de enfermedad hematológica, con remisión del síndrome nefrótico y remisión importante de las lesiones renales por lo que no se está administrando ningún tratamiento y se hacen revisiones frecuentes. s Figura 1 Figura 2 Figura 3 Figura 4 Figura 5 Figura 1: GNMP (HE) Figura 2: GNMP (plata-met) Figura 3: IF Depósitos de C 3 Figura 4: IF Depósitos granulares de IgG Figura 5: Evolución de la proteinuria (meses) Bibliografía Leung, N. et al. on behalf of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Monoclonal gammapathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant. Blood. 22 nov 2012 Vol 120 (22) Nasr, S. et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits: A distinct entity mimicking inmune-complex glomerulonephritis. Kidney Int. 2004; 94 vol 65:

5 3 4 5 Nasr, S. et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits. J. Am Soc Nephrol 2009; vol. 20: Sethi, S. and Fervenza, F. Membranoproliferative Glomerulonephritis- A new look at an old entity. N Engl J Med 2012; 366: Fermand, JP. et al. How I treat monoconal gammapathy of renal significance (MGRS). Blood 2013; vol 122: Lorenz, EC. et al. Recurrent membranoproliferative glomerulonephritis alter kidney transplantation. Kidney Int. 2010; vol. 77: