RECHAZO HUMORAL TARDÍO, SOBREVIDA A LARGO PLAZO DE LOS INJERTOS RENALES.

Transcripción

1 RECHAZO HUMORAL TARDÍO, SOBREVIDA A LARGO PLAZO DE LOS INJERTOS RENALES. J Pefaur, R Panace, G Enciso, P Díaz, A Fiabane, R Chea, A Wurgaft, E Beltran, L Contreras*, S Elgueta**. Hospital Barros Luco Trudeau (Santiago), CLC A. Patologica*, Instituto de Salud Pública**.

2 Introducción El rol de la inmunidad humoral en el desarrollo de la nefropatía crónica del injerto ha adquirido relevancia la luz de los recientes hallazgos. Existe una estrecha asociación entre ADE circulantes y nefropatía crónica del injerto o Disfunción tardía del injerto. El rechazo clínico y subclínico mediado por anticuerpos puede ser efectivamente causa de pérdida de injertos. El patrón histológico más característico es la glomerulopatía del trasplante (50% de las glomerulopatías del trasplante sonc4d positivo y el 60-80% tiene ADE circulantes )

3 Introducción La incidencia de rechazo humoral crónico o tardío (RHC) es desconocida. Al rededor de un 24% de los pacientes no sensibilizados pueden desarrollar ADE El rechazo cronico mediado por anticuerpos es la principal causa de perdida tardia de einjertos. I y II = Acomodación III = Rx subclínico IV = RH Clínico

4 Objetivos Analizar la incidencia acumulada de Rechazo humoral tardío en los pacientes trasplantados renales en 6 años de observación. Correlacionar la presentación clínica e histopatológica del rechazo Humoral tardío. Evaluar la respuesta clínica al tratamiento de Rechazo Humoral tardío. Correlacionar el estado inmunológico pre trasplante, la presencia de ADE post trasplante y la presentacion clinica e histologica de de RHT en los pacientes trasplantado renales

5 Materiales y método Se evalúan los pacientes que fueron biopsiados por disfunción clínica del injerto después del 3 mes post trasplante. Se analizan las biopsias renales por 3 técnicas. A todas se le realiza estudio para C4d con IF y/o IH. Interpretacion de resultados según Banff Los AC anti HLA DE y no DE, fueron evaluados por técnicas citometría de flujo (cannel shift) y/o especificidad por luminex (MFI o MESF). Los Ac fueron tomados ante la sospecha clínica, la confirmación por biopsia, y luego por seguimiento (protocolizado en último periodo, 18 meses ). Se excluye a todos los pacientes que presentaron RHA

6 Material y Método Se definió Rechazo Humoral Crónico o Tardío: Disfunción del injerto detectada 3 meses posterior al trasplante (incremento de creatinina de 0,3 mg/dl sobre el nivel basal y/o proteinuria de reciente inicio, y/o edema y oliguria), y la presencia de los siguientes criterios. Evidencia de ac4vidad de Ac Evidencia Histológica de lesión crónica C4d (+) en CPT Evidencia Serológica: ADE circulantes Con 2 de 3 el Dx de RHC es sospechoso. RHC R. Colvin. J Am Soc Nephrol 18: , 2007

7 Análisis Estadístico Estudio observacional, longitudinal (prospectivo). Se calculó la frecuencia, la mediana, el promedio y los valores máximos y mínimos para las variables dependientes estudiadas. Para la comparación entre las variables independientes se utiliza el cálculo de X² y Test de Fisher. Para la comparación de variables dependientes (creatinina) respecto de TG se realiza el Wilcoxon rankg sum test. El cálculo de la sobrevida se realiza en base al método de Kaplan Meier.

8 Resultados Entre agosto de 2004 y julio de 2010 se realizan 186 biopsias en pacientes trasplantados: HBLT. 15 RHT. Incidencia (8,06 % en 6 años) Tiempo entre el trasplante y el diagnostico: (6,8 meses a 202,5 meses) Mediana de 38,7 meses Promedio de 78,8 meses Tiempo de seguimiento desde el diagnostico: (0,5 meses a 41,8 meses ) Mediana de 3,6 meses Promedio de 9 meses Tiempo desde el diagnóstico hasta la pérdida de injertos (6/15): Mediana de 10,5 meses Promedio de 15 meses

9 Estado inmunológico al Tx 15 pacientes. PRA PRA histórico PRA pretx <10% 57% 85% CDC- AHG MM 0 MM ( ) 10-30% 35% 14% 100% 1-2 MM 36% 30-50% (- - - ) (- - - ) Nega4vo 3-4 MM 54% >50% 7% (- - - ) 5-6 MM 9% PRA pre Tx> 10 % = 14 % de los pacientes PRA Histórico pre Tx> 10 % = 42 % de los pacientes DV 5 pacientes DC 10 pacientes 1er Trasplante 87% 2do Trasplante 23 %

10 Patrón Inmunopatológico al Diagnostico de RHC N de pacientes 15 ptes Episodios de rechazo 20 eventos Tipo de Rechazo ABMR 15 episodios TCMR 3 episodios Mixto 2 episodios C4d (+) TG ADE Ac no DE Proteinuria 100% de los ABMR 64% de los ABMR 60 % 86 % 67 %

11 Variables clínicas al Dx de RHC N 15 ptes Rango Al momento del Diagnóstico de RHT Creatinina al Dx Promedio 3,35 mg/dl Proteinuria al Dx 67 % 1,89 gr/ 24 h 1,7 a 12 mg /dl 0,38 a 3 gr/ 24 h Necesidad de HD 40 % Recuperación Función Renal post RHC Perdidas de injerto 1er año 20% 20% 2do año 80% No recuperan Recuperan 20 % se pierden en el 1er mes tras el Dx 60% 6% 7% 7% 3er año 4to año Injerto funcional

12 Inducción Inmunosupresión inicial Tratamiento RHC Inmunosupresión Mantención Tratamiento en RHT Simulect en 2 ptes Timoglubulina en 1 pte Prednisona Ciclosporina Azatioprina Solumedrol en todos los eventos IGIV (2 gr/kg) en todos los episodios Plasmaféresis en 4 episodios Rituximab en 2 episodios Prednisona Micofenolato Tacrolimus

13 Variables clínicas actuales Curso de variables inmunológicas N Creatinina Proteinuria 9 ptes con Injerto funcionante 1,75 mg/dl (1 a 2,03 mg/dl) 44 % Promedio 2,3 mg/dl 6 pacientes pierden su injerto ADE posiuvo solo en 4 pacientes; rango (2691 a 6576 MFI) ADE nega4vos en 3 pacientes En 2 pacientes no hay datos disponibles)

14 Perdida de injertos Ac HLA / Glomerulopatía del Trasplante 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% ADE A no DE TG Inj. Funcionales Inj. Perdidos P< 0,001 Test X² P= 0,001 Test de Fisher P= 0,043 Test de Fisher La presencia de Ac HLA DE y no DE, y la TG se asocian a pérdida de injerto.

15 Injertos funcionantes TG y funcion renal 100% 80% 60% 40% 20% 0% ADE AnoDE Con TG Sin TG No hay diferencia significa4va en relación a la presencia de ADE y Ac no DE en los injertos funcionantes (9) que se presentan con TG(4) vs sin TG(5) Creatinina al final de la observación: Ptes sin TG e Inj. Funcional: Mediana de 1,5 mg/dl (1 a 1,7 mg/dl). Ptes con TG e Inj. Funcional: Mediana 2 mg/dl (1,8 a 2,03 mg/dl). p= 0.02

16 Resultados Sobrevida Sob.Receptor 120% 100% Sobrevida 80% 60% 40% 20% 0% Tiempo [meses] Injertos funcionantes a la fecha = 9 Tiempo seguimiento: Mediana = 3,6 meses Rango: 1,5 a 6,9 meses Tiempo entre el Dx y pérdida de injertos: Mediana de : 10,5 meses Rango: 0,5 a 41, 8 meses

17 SM SM SM 3gr SM 3 gr + Rituximab 1 gr 3gr 1,5 gr IVIG TCMR TCMR ABMR ABMR +TG, IF/TA (DR MFI) ADE Mujer 25 años PRA = 0 DC 1 MM B y 1 MM DR 10 años post Tx Crea4nina basal 1,2 mg/dl Crea4nina (mg/dl) Proteinuria (gr/día)

18 Evidencia Histológica de lesión humoral crónica Fibrosis In4mal (arterial) Duplicación de la MBG Laminación de MB CPT FI/AT C4d+ en PTC

19 Conclusiones La disfunción tardía del injerto de causa inmunológica puede ocurrir en cualquier tiempo post trasplante, en pacientes sensibilizados o no sensibilizados. Su presentación clínica, en severidad del compromiso renal es muy variada. La proteinuria fue una manifestación clínica frecuente. Existe una estrecha correlacion entre la presencia de ADE, especialmente Ac no DE y la presencia de RHC. El tratamiento del rechazo humoral crónico con terapias diseñadas para el control del rechazo agudo humoral es pobre. La presencia de glomerulopatía del trasplante empeora aun mas su pronostico

20 Comentarios Actualmente disponemos de Drogas efectivas dirigidas al control precoz de la inmunidad humoral, sin embargo no contamos con terapias capaces de controlar la producción crónica de aloanticuerpos. Debemos generar estrategias encaminadas a prevenir el desarrollo de rechazo cronico mediada por Anticuerpos. Hemos subvalorando y subdiagnosticando el RHC, sera necesario desarrollar estrategias para el diagnostico oportuno de esta entidad clinica. Monitoreo de anticuerpos Biopsias de vigilancia

21 RHC Estamos viendo sólo la punta del iceberg? RHC una importante causa de perdida tardía de injertos

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24 Histológica de rechazo humoral crónico ML: Glomerulopaia del trasplante, duplicación de la MBG. IF: C4d (+) difuso en CPT ME: Duplicacion de la MBG y reac4vidad de la célula endotelial. Laminación de la MB del CPT. También se encuentra Fibrosis in4mal y hialinosis arterial. FI/TA

25 Variables clínicas al dg de RHC N 15 ptes Rango Al momento del Diagnóstico de RHT Creatinina al Dx Promedio 3,35 mg/dl Proteinuria al Dx 67 % 1,89 gr/ 24 h 1,7 a 12 mg /dl 0,38 a 3 gr/ 24 h Necesidad de HD 40 % Se pierden 6 injertos : al momento del Dg :3 A 2 años : 1 A 3 años : 1 A 4 años : 1 Hubo recuperación o estabilización de función renal post tratamiento en 11 pacientes 80% Recuperación Función Renal post RHC 20% No recuperan Recuperan

26 Variables clínicas actuales Curso de variables inmunológicas N Creatinina Proteinuria 9 ptes con Injerto funcionante 1,75 mg/dl (1 a 2,03 mg/dl) 44 % Promedio 2,3 mg/dl 6 pacientes pierden su injerto PRA histório>10 % PRA pre Tx>10 % ADE al Dx Ac no DE al Dx ADE al final de Obs. Ac no DE al final de Obs. 42 % 14 % 60 % 86,6 % 44 % 47 % Actualmente: ADE posi4vo solo en 4 pacientes; rango (6576 a 2691 MFI) ADE negauvos en 3 pacientes En 2 pacientes no hay datos disponibles)

27 Caso Clínico ERC etapa V Nefronoptisis Tx Renal DC 23/06/2000 PRA: 0% Isq Fría:25 h MM: 1 B y 1 DR Cuadro Clínico Edema de EEII de peso 10 kg del gasto urinario 500 cc día Creatinina 1.97 mg/dl.(basal 1,0)