TRABAJO FIN DE GRADO. TÍTULO: Análisis de los Ensayos clínicos realizados en España en 2015

Transcripción

1 FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE TRABAJO FIN DE GRADO TÍTULO: Análisis de los Ensayos clínicos realizados en España en 2015 Autor: Laura Romero Guallart D.N.I.: M Tutor: Jose Manuel Massó Córdoba Convocatoria: Febrero 2017

2 Índice RESUMEN 1 INTRODUCCIÓN 1 OBJETIVOS 2 METODOLOGÍA 2 RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4 DISTRIBUCIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS EN DISTRIBUCIÓN MUNDIAL DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS EN DISTRIBUCIÓN EN ESPAÑA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS EN CARACTERÍSTICAS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS 6 CARACTERÍSTICAS SEGÚN EL ESTADO DEL ENSAYO CLÍNICO 6 CARACTERÍSTICAS SEGÚN EL PROMOTOR 7 CARACTERÍSTICAS DE LOS PARTICIPANTES EN LOS ESTUDIOS 8 CARACTERÍSTICAS DEL ENSAYO SEGÚN LOS OBJETIVOS DEL ENSAYO 9 CARACTERÍSTICAS SEGÚN EL MODELO E INTERVENCIÓN DEL ESTUDIO 11 CONCLUSIONES 14 BIBLIOGRAFÍA 16 pág. 0

3 Resumen En España en 2015 se realizaron 664 ensayos clínicos según los datos del Registro Español de Ensayos Clínicos, que suponen un 8% del total de ensayos clínicos realizados a nivel mundial en Estos ensayos clínicos no se realizaron de manera homogénea en todo el territorio español, elaborándose de manera principal en las áreas más industriales y pobladas de España, como son Madrid y Cataluña. De estos ensayos realizados 3 de cada 4 fueron promovidos por la Industria Farmacéutica, de manera predominante en el área de oncología, con el objetivo de evaluar la eficacia de los tratamientos farmacológicos. Con respecto al diseño de estos ensayos clínicos, se trataron de ensayos clínicos con enmascaramiento variable (simple ciego, doble ciego y abierto, con un 26, 31 y 43% respectivamente), prospectivos y con grupos paralelos. De manera mayoritaria, la participación en estos ensayos clínicos fue mayoritariamente de personas adultas y mayores de 67 años y no se discriminaba por sexo. La mayoría de los ensayos clínicos eran de Fase III y se encontraban en periodo de reclutamiento, seguidos por ensayos en Fase II, por lo que cabe esperar un aumento en el número de ensayos clínicos en años posteriores. Introducción Según el nuevo Reglamento (UE) nº 536/2014 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de abril de 2014, sobre los ensayos clínicos de medicamentos de uso humano; un ensayo clínico es, ante todo, un estudio clínico, es decir una investigación relativa a personas destinada a descubrir o comprobar los efectos clínicos, farmacológicos o demás efectos farmacodinámicos de uno o más medicamentos; identificar cualquier reacción adversa a uno o más medicamentos, o a estudiar la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de uno o más medicamentos, con el objetivo de determinar la seguridad o eficacia de dichos medicamentos (1) Es en este mismo reglamento donde expresa de manera específica la obligatoriedad de publicación de los ensayos clínicos que se van a realizar; incluyendo toda la información posible, tal como medicamento, tipo de estudio, fase en la que se encuentra, Además, previa a la realización del ensayo clínico, según el artículo 65 de la Ley del Medicamento indica la obligatoriedad de ser autorizados por la Dirección General de pág. 1

4 Farmacia y Productos Sanitarios (DGFyPS), actualmente llevado a cabo por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). La solicitud de la autorización del ensayo clínico debe dirigirse a la AEMPS junto a la documentación técnica del ensayo, el comprobante del pago de tasas y la documentación completa de al menos uno de los centros que vayan a participar en el ensayo tal y como se indica en la Fig. 1. Fig. 1: Autorización administrativa de un ensayo clínico Objetivos Los principales objetivos de este trabajo son: Realizar un análisis descriptivo de los datos proporcionados por diferentes bases de datos acerca de los ensayos clínicos realizados en España en Comprobar la fiabilidad de las diferentes bases de datos usadas. Comparar y analizar el estado de España en relación a los Ensayos clínicos a nivel internacional. Metodología La página web es una página web estadounidense en la cual multitud de promotores e investigadores de todo el mundo publican los ensayos clínicos que se encuentran realizando, van a realizar o, incluso han acabado, con un fin meramente informativo. En esta página web se pueden consultar todos los datos de los ensayos clínicos, tales como la edad o sexo de los participantes del ensayo clínico, tipo de estudio y fase en la pág. 2

5 que se encuentran los estudios; así como la descripción de los resultados obtenidos una vez acabados. Desde 2014, el Parlamento Europeo se unió a esta tendencia y acordó la obligatoriedad de publicar los resultados de todos los ensayos clínicos realizados cuando éstos hayan terminado, tanto si han acabado con unos resultados positivos como si han tenido que ser acabados por diferentes motivos tanto internos como externos al ensayo clínico tales como aparición de graves efectos adversos o falta de financiación. En el caso de no realizar tal publicación, se prevén diferentes multas a los responsables. A nivel de España, la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) ha creado una página web similar a Clinical Trials, el Registro Español de Ensayos Clínicos ( en la cual se encuentran todos los ensayos clínicos realizados en territorio español. Ambas páginas son meramente informativas, pero de gran ayuda al colectivo investigador, dado que puede consultar los diferentes ensayos acerca del tema que se encuentran investigando siendo de gran ayuda al progreso. Para la realización de este Trabajo de Fin de Grado utilizaremos ambas herramientas, dado que mientras Clinical Trials nos va a aportar una información acerca del estado de los ensayos clínicos más global, como nuestro trabajo se va a centrar en los Ensayos Clínicos realizados en España, la página web de la AEMPS nos va a aportar una mayor fiabilidad. pág. 3

6 Resultados y discusión Distribución de los ensayos clínicos en 2015 Distribución mundial de los ensayos clínicos en 2015 Fig. 2: Mapa del número de ensayos clínicos realizados en 2015 en todo el mundo Regiones Nº Ensayos clínicos África 203 América Central 22 Asia 1485 Japón 57 Resto de Asia 1390 Asia del Norte 38 Europa 2161 Oriente medio 295 Norte América 1583 Canadá 236 México 51 Estados Unidos 1296 Pacífico 51 Sudamérica 232 Estudios sin localización 2399 TOTAL 8431 A nivel mundial, como podemos observar en la Fig. 2, el lugar del mundo donde se realizaron mayor número de ensayos clínicos en 2015 fue en Europa (2161) seguido de Norte América y Asia. Por el contrario, los lugares con menor número son América Central y el pacífico. Debemos de tener en cuenta que ensayos clínicos de los realizados en el mundo en 2015 no fue mencionada su localización. pág. 4

7 Distribución en España de los ensayos clínicos en 2015 En 2015 en España según los datos del Registro Español de Ensayos Clínicos (REEC) se realizaron un total de 664 ensayos clínicos. Vamos a analizar estos ensayos desde diferentes puntos de vista tales como el género de los participantes, edad, tipo de patología y estado del estudio. Un mismo ensayo clínico puede ser realizado en diversos lugares a la vez, por lo que los datos de realización de ensayos serán mayores que el propio número de ensayos clínicos. Con respecto a otros años, se observa que 2015 fue el año con menor número de ensayos clínicos con respecto al año 2014 y el año Las diferencias existentes son muy bajas como para tener estos datos muy en cuenta, ya que sólo se diferencia por 10 ensayos clínicos con respecto al año 2016 y en 62 con respecto a Estos ensayos clínicos no se realizaron en todo el territorio español de manera uniforme; sino que como indica la Fig. 3 y Fig. 4, el mayor número de ensayos clínicos fue realizado en Cataluña y la Comunidad Autónoma de Madrid. Esta conclusión puede resultar evidente, ya que ambas Comunidades Autónomas cuentan con una gran afluencia de las industrias farmacéuticas que, como ya veremos a continuación, son los principales promotores de los ensayos clínicos en España. Año nº Ensayos clínicos Las Comunidades que cuentan con menor realización de los ensayos clínicos son La Rioja (que únicamente cuenta con un ensayo), y Castilla-La Mancha con 32. Fig. 3: Distribución de los Ensayos clínicos en España por Comunidades Autónomas pág. 5

8 Nº Ensayos clínicos por Comunidad Autónoma Fig. 4: Número de Ensayos clínicos en España por Comunidades Autónomas Características de los ensayos clínicos Características según el estado del Ensayo clínico Un Ensayo clínico, a lo largo de su realización se va a ir diferenciando en diferentes fases. Las fases que se contemplan son: Fase IV Fase III Fase II Fase I Fase I: Se van a realizar los estudios de farmacocinética y farmacodinamia; proporcionando información preliminar sobre el efecto y la seguridad del producto. Asimismo van a otorgar información para la pauta de administración. Fase II: Comprende la investigación clínica inicial realizándose con un número limitado de pacientes que padecen la enfermedad. Con esta fase observamos a eficacia del fármaco, pudiendo decidir si es un fármaco potencial para entrar en Fig. 5: Estado de los Ensayos clínicos según la fase de estudio. Fase III. Fase III: Van a realizarse diversos ensayos para valorar la eficacia y seguridad del fármaco en diferentes situaciones que se pueden dar cuando el fármaco se encuentre en el mercado. Además se van a establecer las diferentes incidencias de las reacciones adversas y van a confirmar la eficacia relativa comparándolo con placebo o medicamento de referencia. Fase IV: Estos estudios se llevan a cabo para realizar la farmacovigilancia del producto detectando nuevos efectos segundarios, posibles efectos del fármaco sobre la patología en sí misma o, incluso, nuevas indicaciones del producto, nuevas formulaciones o nuevas formas de dosificación. pág. 6

9 Fase de Estudio nº Ensayos Porcentaje En el análisis realizado en las bases Fase I 8 1,19% de datos, vemos que en España hay Fase II ,19% Fase III ,48% un predominio de los ensayos Fase IV 82 12,15% clínicos en fase III, correspondientes Total % a fases de eficacia y seguridad previas a su comercialización, lo que indica gran cantidad de fármacos que van a ser comercializados. Tras la fase III, le sigue el predominio de la fase II. Con respecto al estado de los ensayos clínicos, en 2015 predominaba aquellos en los que el reclutamiento de pacientes o voluntarios se encontraba activo. Con este dato y el predomino de los estudios en fase III nos da una idea de los tipos de diseño de estudio Características según el promotor Públicos 23% ensayos fueron promovidos Industria 77% 429 Fig. 7: Distribución de los ensayos clínicos según promotor. utilizados, manteniendo el reclutamiento a lo largo del ensayo. También se observa un número de ensayos que estaban autorizados, pero no fueron iniciados y otro porcentaje elevado de ensayos que finalizaron durante el Tal y como hemos podido observar en las bases de datos, los principales promotores de los ensayos clínicos fueron promovidos por la industria farmacéutica (77%). El resto de por instituciones públicas como diferentes sociedades médicas y hospitales, aun contando con financiación de la industria. Los ensayos clínicos realizados por entidades públicas corresponden únicamente al 23% de los realizados. Estos ensayos son realizados con financiación de diferentes hospitales, sociedades o asociaciones de pacientes. A nivel de la industria, en la realización de los ensayos clínicos participan diversas compañías farmacéuticas de diferente nacionalidad. Esta clasificación está liderada por Janssen-Cilag seguido de Roche, MSD, AstraZeneca y Novartis. pág. 7

10 Es interesante observar como diferentes compañías japonesas tales como Otsuka, Astellas, Daychii-Sankyo y Takeda realizan un considerable número de ensayos clínicos en España, rompiendo la hermeticidad de la que contaban anteriormente. DISTRIBUCIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS POR LABORATORIO Novartis AstraZeneca MSD Roche Janssen Lilly Bayer Sanofi-Aventis Gilead AbbVie GSK Bristol Boehringer Daiichi-Sankyo ingelheim Pfizer Amgen Celgene AB ScienceOtsuka Other Astellas Pharma Mar Allergan Takeda Abbott Teva Otros Novo Nordisk Fig. 8: Distribución de los Ensayos clínicos según Industria Farmacéutica Características de los participantes en los estudios En las bases de datos, se muestra un claro predominio de los ensayos en adultos y mayores de 67 años (Fig.9). Mientras que los pacientes menores de 18 años apenas se corresponden con un 12,72% de los ensayos, siendo un 7,36% los pacientes y voluntarios que precisan de autorización participación de los padres para participar. Mayores de 67 años Adultos Adolescentes Niños Preescolar Recién nacido Prematuro Intraútero Fig. 9: Edad de los participantes en el ensayo pág. 8

11 Con respecto a la participación de los diferentes géneros en los Ensayos clínicos, se observa que mayoritariamente, el género no representaba un criterio de exclusión (89%) (Fig.10). En el 11% restante, en los que el género es un criterio de exclusión en la participación del ensayo clínico, estos son más excluyentes con los hombres, representando únicamente el 3% de los ensayos clínicos, mientras que el de las mujeres es el 8%. Un dato significativo es la baja participación de mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, representando únicamente 9 ensayos clínicos que se den bajo estas circunstancias (7 mujeres embarazadas y 2 en periodo de lactancia). Características del ensayo según los objetivos del Ensayo En cuanto a las principales áreas que se están investigando, actualmente en España se están realizando ensayos clínicos sobre todo en el ámbito de la oncología, siendo este el mayoritario con diferencia con 218 ensayos clínicos frente a 49 ensayos clínicos realizados en el ámbito del sistema nervioso, segunda área que más estudios recogió en 2015 (Fig. 11). Estos datos cobran sentido si observamos la gran cantidad de fármacos destinados al cáncer que están saliendo actualmente al mercado. Hombres Mujeres 3% 8% Ambos 89% Fig. 10: Porcentaje de participación en los ensayos clínicos por sexo. pág. 9

12 ENSAYOS CÁNCER SIST. NERVIOSO ENSAYOS ENF. VÍRICAS PATOLOGÍAS CARDIOVASCULARES PATOLOGÍAS DEL SISTEMA TRASTORNOS METABÓLICOS ENSAYOS TRACTO RESP. ENFERMEDADES HEMATOLOGÍA PIEL Y TEJIDOS CONECTIVOS ENSAYOS PATOLOGÍA OCULAR INFECCIONES BACTERIANAS Y PATOLOGÍAS DIGESTIVAS ENSAYOS ANORMALIDADES PATOLOGÍA REPRODUCTIVA ANESTESIA Y ANALGESIA SISTEMA INMUNITARIO ENSAYOS UROLOGÍA NO ESPECIFICADA DESÓRDENES MENTALES ENSAYOS DIAGNOSIS HORMONOLOGÍA PATOLOGÍAS BUCODENTALES OTROS OTORRINOLARINGOLOGÍA PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS TÉCNICAS TERAPÉUTICAS FENÓMENOS GENÉTICOS HERIDAS, ENVENENAMIENTOS Y SINTOMATOLOGÍA Y PATOLOGÍA FISIOLOGÍA BUCAL FISIOLOGÍA DE LA CIRCULACIÓN Fig. 10: Ensayos clínicos realizados según la patología de estudio. En cuanto a los objetivos que se buscan con la realización del ensayo clínico hay un claro predominio del objetivo de tratamiento de enfermedades (89%) más que el de profilaxis o diagnóstico (Fig. 11), que le siguen con un porcentaje enormemente más 4% 7% Diagnóstico Profilaxis Tratamiento 89% Fig. 11: Objetivo de los ensayos clínicos realizados. bajo que el de tratamiento (7 y 4% respectivamente). pág. 10

13 Con este dato, volvemos a hacer referencia a la gran aparición de fármacos nuevos (en este caso ya vimos que en el área de oncología) frente a otros fármacos de profilaxis o procedimientos o técnicas de diagnóstico. Por otro lado, en un mismo ensayo clínico se pueden medir diferentes parámetros tales como los parámetros de seguridad, eficacia, farmacocinética, farmacodinamia, farmacogenética, farmacogenómica o control de la dosis. Además se pueden realizar ensayos de bioequivalencia (en el mercado de genéricos y el nuevo grupo de los biosimilares) o de farmacoeconomía. Observando la base de datos, pudimos observar que aproximadamente 1 de cada 3 ensayos realizaban ensayos de seguridad y de eficacia; mientras que otros parámetros como demostrar bioequivalencia o ensayos Objetivo Nº Ensayos clínicos Porcentaje Seguridad ,95% Eficacia ,80% Farmacocinética ,89% Farmacodinámica 168 8,37% Bioequivalencia 4 0,20% Dosis 61 3,04% Farmacogenética 120 5,98% Farmacogenómica 99 4,93% Farmacoeconómica 37 1,84% % Fig.12: Tabla de objetivos de los ensayos clínicos por número y porcentaje farmacoeconómicos estén en muy bajo porcentaje (Fig. 12). En los casos de los ensayos farmacoeconómicos, no quiere decir que en la actualidad no se haga, es más, es uno de los métodos mediante las industrias presentan a diversos hospitales y sociedades médicas estudios de coste/efectividad y demás variantes con el fin de promocionar el nuevo fármaco. Pero no son de obligada publicación, ya que se sustentan en datos de otros ensayos clínicos de efectividad del tratamiento para elaborar sus resultados y conclusiones, por lo que éstos no se consideraría ensayos clínicos per se. Características según el modelo e intervención del estudio Según los datos obtenidos de la base de datos de la AEMPS, los diseños de los diversos estudios fueron principalmente prospectivos (59%), seguidos de los retrospectivos y transversales pero en una proporción considerablemente más baja que los primeramente mencionados (Fig. 13). pág. 11

14 TransversalNo menciona 15% 2% Retrospectivo 24% Prospectivo 59% Fig. 13: Diseño de los estudios clínicos realizados Este dato nos puede aportar una idea y reforzar las anteriores, al contar con nuevos fármacos con un objetivo de tratamiento, habrá una mayor cantidad de ensayos prospectivos que nos aportan información desde la actualidad hacia un punto del futuro observando lo que ocurre en el desarrollo del ensayo. En cuanto al enmascaramiento, existen diferentes ensayos a distinguir: Estudios abiertos: Son aquellos ensayos en los que tanto el paciente como el investigador conocen el tipo de tratamiento que se está administrando. Estudios simple ciego: Son aquellos ensayos en los que el paciente desconoce el tratamiento al que se le ha sido asignado pero el investigador sí lo conoce. Se usa para neutralizar el efecto placebo. Estudios doble ciego: Son aquellos estudios en los que tanto paciente como investigador desconocen la asignación de los tratamientos. Se busca neutralizar el efecto placebo y la subjetividad que pueda presentar el investigador. En cuanto al enmascaramiento que presentan estos ensayos, no hay un claro predominio (Fig. 14), observándose ensayos abiertos, de doble ciego o simple ciego casi por igual (43%, 31% y 26% respectivamente). Ensayo abierto 43% Simple ciego 26% Fig. 14: Enmascaramiento de los ensayos clínicos. Doble ciego 31% pág. 12

15 En aquellos estudios puramente observacionales, los estudios seguían un diseño de cohortes principalmente (72%) que de manera mayoritaria seguían una dirección prospectiva en el estudio (Fig. 15). Los estudios de caso Caso control 16% Caso único 12% Cohortes 72% control y de caso único, sólo representan un 16% y un 12%, casi una tercera parte de los realizados. Fig.15: Diseño de los estudios clínicos. Según la intervención que realice el investigador o el centro en el ensayo clínico, podemos dividir estos en diferentes tipos: Estudios unicéntricos: Se realizan por un solo investigador o equipo investigador en un centro hospitalario o en centros dependientes o tutelados del mismo. Como ventaja es que son rápidos y fáciles de realizar, pero como contrapartida es su dificultad para encontrar diferencias entre tratamientos por usar un pequeño número de pacientes. Estudios paralelos: Se van a comparar los datos de un grupo de pacientes en tratamiento con el medicamento de estudio con un caso control que recibe tratamiento estándar (medicamento tradicional o placebo). Estudios cruzados: Los pacientes van a recibir en una primera etapa un medicamento y otro tratamiento en una etapa posterior Estudios secuenciales: El número de sujetos no está fijado de antemano, sino que van a depender de los resultados que se van obteniendo a lo largo del ensayo clínico. pág. 13

16 Ensayo clínico unicéntrico 21% Ensayo clínico secuencial 2% Ensayo clínico cruzado 6% Ensayo clínico paralelo 71% Fig. 16: Intervenciones de los ensayos clínicos. Según los datos que observamos en nuestras bases de datos, la intervención realizada en los ensayos clínicos mayoritariamente era mediante ensayos clínicos paralelos (Fig. 16), seguidos de ensayos clínicos unicéntricos. Los ensayos clínicos cruzados o secuenciales no representaron grandes cifras. Conclusiones Tras la consulta y análisis de las bases de datos hemos podido observar un aumento en los ensayos clínicos en el ámbito de la oncología con el objetivo de tratamiento debido a la gran cantidad de nuevos fármacos que están saliendo al mercado. Además, debido a una elevada cantidad de ensayos clínicos en fase II podemos prever que los ensayos clínicos en España seguirán aumentando o, como mínimo, de manera estable. Estos ensayos son preferentemente prospectivos (indicando de nuevo la presencia de fármacos nuevos), paralelos con tratamientos tradicionales o placebo, de enmascaramiento variable y participación de ambos sexos adultos y mayores de 67 años. Para la realización de este trabajo, usamos tanto el Registro Español de Ensayos Clínicos (REEc) como el portal web Clinical Trials. A la hora de trabajar con ambos, observamos que mientras que en el REEc se registraron 667 ensayos clínicos, en Clinical Trials únicamente se registraron 186 ensayos clínicos. Por esta enorme diferencia, el uso de Clinical Trials únicamente se limitó para recoger datos a nivel pág. 14

17 mundial y de los diferentes diseños y enmascaramiento de los mismos, datos que en el REEc no se recogían. Por último mencionar el buen estado de España con respecto a la elaboración de los Ensayos clínicos, proporcionando un 8% de los mismos a nivel mundial y aproximadamente un 31% a nivel Europeo, posicionándonos como una gran potencia en la realización de Ensayos clínicos. pág. 15

18 Bibliografía Registro Español de Ensayos Clínicos ( 3. Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH), Ensayos clínicos en España; Ética, normativa, metodología y aspectos prácticos, Octubre de 2010, 1ª Edición. 4. REGLAMENTO (UE) No 536/2014 DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO de 16 de abril de 2014 sobre los ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, y por el que se deroga la Directiva 2001/20/CE 5. A Idoate; Investigación y ensayos clínicos, Tomo 1, Capítulo 24. pág. 16