ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1 ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 3

2 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO INDIMACIS 125 Equipo para la preparación del anticuerpo monoclonal Igovomab 111 In para infusión intravenosa. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA El equipo para la preparación del anticuerpo monoclonal Igovomab (OC 125 F(ab ) 2 - DTPA) 111 In para infusión intravenosa consta de dos ampollas; cada una contiene 1,1 ml de una solución estéril, apirógena, con la siguiente composición: Anticuerpo monoclonal Igovomab : 1 mg DTPA (ácido dietilentriaminopentaacético) : 9,8 µg Tampón acetato 0,1 M en solución salina, ph de 5,0 : hasta 1 ml Este producto debe utilizarse, tras ser marcado, según el prospecto, con una solución estéril y apirógena de cloruro de indio [ 111 In], cuya radiactividad se corresponde con 370 MBq/ml en la fecha de referencia señalada en la etiqueta (fecha de calibración). 3. FORMA FARMACÉUTICA Solución para infusión intravenosa. Ampollas monodosis. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas Diagnóstico positivo de adenocarcinoma de ovario recidivante cuando existe elevación de CA 125 en el suero y no hay resultados positivos en la ecografía o tomografía computerizada Posología y forma de administración La radiactividad media administrada representa 111 MBq para un adulto de 70 kg. Después del marcado, se debe administrar el producto lentamente durante minutos. Para ello, se puede inyectar en una bolsa de infusión con 100 ml de chloruro sódico al 0,9 %. Protocolo de la inmunogammagrafía La imagen tomogammagráfica de la pelvis y del abdomen se obtiene a los 2-3 días de la inyección. La gammagrafía planar se realiza 3 días después de la inyección y se puede repetir entre el 4º y 7º día. En el modo planar, se tardan 10 minutos en adquirir la imagen y en el tomográfico, 40 minutos. 4

3 En el modo planar se obtienen las siguientes imágenes: Pelvis: : imágenes anterior y posterior Abdomen : imágenes anterior y posterior Dos horas antes de registrar la inmunogammagrafía, se puede administrar una inyección intravenosa de oxidronato de 99m Tc o medronato de 99m Tc para obtener puntos de referencia ósea anatómica que faciliten la localización del foco inmunogammagráfico. Con este procedimiento se produce una irradiación adicional de todo el cuerpo y esqueleto, similar a la de una exploración gammagráfica convencional Contraindicaciones El preparado no debe administrarse a mujeres embarazadas o en periodo de lactancia ni a personas con antecedentes conocidos de hipersensibilidad a los componentes del producto (sobre todo, hipersensibilidad a las proteínas murinas) Advertencias y precauciones especiales de empleo Este ensayo no debe repetirse en un mismo paciente, porque no se conoce cuáles son las consecuencias de la repetición de la técnica de imagen INDIMACIS 125. La exploración no debe llevarse a cabo durante el primer mes después del tratamiento del cáncer de ovario, si se desea obtener resultados interpretables. El análisis, según la localización del tumor, en los pacientes con aumento de CA 125 en el suero demostró lo siguiente: en la cavidad abdominal, la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo representan el 80%, 82%, 91% y 66% respectivamente; los valores correspondientes en la pelvis son del 91%, 84%, 94% y 78%. La sensibilidad de la inmunogammagrafía con INDIMACIS 125 en la detección de lesiones mayores de 2 cm en pacientes con aumento de los niveles séricos de CA 125 asciende al 93%. El tamaño más pequeño de las lesiones detectadas y confirmadas es de 1,8 cm. Se han descrito respuestas falsamente positivas en aproximadamente el 4,4 % de los enfermos. En caso de autoinmunización por los anticuerpos antimurinos humanizados (HAMA), la determinación de los niveles séricos de CA 125 se puede llevar a cabo directamente en muestras séricas utilizando el kit IMX CA 125 de ABBOTT. Si se utilizan otros kits, es necesaria la extracción preliminar de HAMA mediante filtración de las muestras de suero a través de una columna de proteína G. El preparado se debe administrar por vía intravenosa en infusión lenta, vigilando al enfermo para prevenir y tratar cualquier posible reacción de hipersensibilidad potencial (aunque no se ha observado ningún efecto secundario de este tipo en clínica). Los radiofármacos sólo deben manipularse por personal cualificado con la autorización apropiada del gobierno para el uso y manipulación de radionúclidos. Estas sustancias sólo deben ser recibidas, utilizadas y administradas por el personal autorizado en los establecimientos clínicos designados al efecto. La recepción, conservación, uso, transferencia y desecho se encuentran sometidas a las regulaciones y/o licencias apropiadas de los organismos oficiales locales competentes. Los radiofármacos deben prepararse de manera que satisfagan los requisitos de calidad farmacéutica y seguridad radiológica. Deben tomarse las precauciones asépticas adecuadas, de acuerdo a los requisitos de las normas de Correcta Preparación de Medicamentos. 5

4 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Hasta la fecha no se han descrito interacciones medicamentosas. En el caso de los medicamentos utilizados en el cáncer de ovario no se ha descrito ninguna interacción con la distribución, relacionada con la expresión o no de CA 125 y de su nivel. No existe ninguna interferencia posible entre INDIMACIS 125 y la quimioterapia, porque la inmunogammagrafía está indicada en los pacientes que han interrumpido este tratamiento durante, al menos, un mes Embarazo y lactancia Este preparado no debe administrarse a mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Si se considerara necesaria la administración de radiofármacos a mujeres en edad fértil, se excluirá previamente la posibilidad de embarazo. En principio, toda mujer que sufra la falta del periodo menstrual debe considerarse embarazada, hasta que se demuestre lo contrario. En caso de duda, la exposición a la radiación se reducirá al mínimo imprescindible para obtener la información clínica necesaria. Conviene valorar entonces otras técnicas que no supongan la aplicación de radiación ionizante Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas En principio, el preparado no modifica la capacidad de conducción de vehículos ni de uso de maquinaria Reacciones adversas (frecuencia y gravedad) Desde el punto de vista clínico, no se han descrito reacciones adversas graves, de naturaleza alérgica, en los más de 400 pacientes que han recibido este producto. Desde el punto de vista biológico, se ha notificado la autoinmunización inducida por los anticuerpos antimurinos humanizados (HAMA) en alrededor de la cuarta parte de los pacientes, casi siempre a los 30 días de la inyección del producto. Esta autoinmunización no provoca ningún riesgo clínico al paciente, pero conlleva dos inconvenientes potenciales: 1) Posible alteración en el rendimiento diagnóstico de las inmunogammagrafías ulteriores, 2) Posible interferencia en la valoración del antígeno CA 125 en el suero que conlleve a niveles falsamente elevados de este marcador tumoral. La exposición a la radiación ionizante debe justificarse por los beneficios potenciales en cada caso. La actividad aplicada debe corresponderse con la mínima necesaria para obtener el resultado diagnóstico o terapéutico deseado. La exposición a las radiaciones ionizantes se ha relacionado con la inducción de cáncer y la posible aparición de defectos hereditarios. De acuerdo con los conocimientos actuales extraídos de los estudios diagnósticos en Medicina Nuclear, estos efectos adversos son muy raros, ya que se administran dosis radiactivas bajas; el valor DEE (Dosis Equivalente Efectiva) de la actividad aplicada de 111 MBq representa 32,2 msv para este producto. 6

5 4.9. Sobredosificación Si se administra una sobredosis del anticuerpo monoclonal Igovomab 111 In radiactivo, debe reducirse la dosis absorbida por el paciente aumentando, en la medida de lo posible, la excreción urinaria del radionúclido fuera del organismo. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico : radiofármaco con propiedades diagnósticas para la detección de tumores, código ATC: V091 B03. En las concentraciones químicas y con la radiactividad administrada con fines diagnósticos, el anticuerpo monoclonal Igovomab 111 In no ejerce, en principio, ningún efecto farmacodinámico Propiedades farmacocinéticas La radiactividad sérica dependiente de los fragmentos OC 125 F(ab ) 2 disminuye en forma de curva monoexponencial, con un volumen de distribución próximo al volumen plasmático (2,4 litros). La difusión extraplasmática de la radiactividad sérica es limitada. La semivida plasmática representa 21 ± 8,6 horas y el aclaramiento plasmático es lento: 0,056 litros por hora. Este aclaramiento plasmático lento explica que no puedan obtenerse imágenes de calidad antes del tercer o cuarto día después de administrar el producto. A las 24 horas de la inyección se observa un segundo descenso del anticuerpo radiactivo en el suero; esta extinción supone aproximadamente el 6% al día. A los 30 minutos de la inyección intravenosa, el producto se concentra en el hígado, los riñones y el bazo. La marcada acumulación hepática ocurre de manera instantánea y seguida de un descenso lento en el tiempo (12% de la radiactividad inyectada a las 24 horas). La elevada captación hepática fisiológica de 111 In impide una valoración fiable de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas. La tasa de unión esplénica y renal llega a 1,1 y 3,6%, respectivamente, a las 24 horas. El producto se excreta por vía urinaria a razón de 0,26% de la radiactividad inyectada por hora. La excreción se acelera en las primeras 8 horas y ocurre por la filtración glomerular de DTPA- 111 In. La eliminación posterior tiene lugar en forma de diversos metabolitos. La radiactividad liberada al tejido diana es bastante baja: entre 0,08 y 0,031% de la radiactividad inyectada por gramo de tumor. No obstante, este nivel parece suficiente en clínica para que la inmunogammagrafía proporcione un contraste suficiente con una buena sensibilidad en la detección tumoral. El coeficiente de unión al tejido tumoral o no tumoral se ha estimado en más de 15 en algunos casos. La inmunorreactividad no se ha estudiado después de transcurridos 5 días. 7

6 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Los estudios toxicológicos en el ratón ponen de manifiesto que la inyección única de 12,5 mg/kÿÿno causa ninguna muerte. No se ha observado toxicidad después de administrar repetidamente 0,5 mg/kg/día durante 14 días a los conejos. Este producto no está destinado a la administración regular o continua. Los estudios de mutagenicidad (ensayo de AMES) tampoco revelan ningún efecto mutagénico. No se ha realizado ningún estudio sobre el efecto carcinogénico a largo plazo Dosimetría de la radiación El indio [ 111 In] es un producto generado en un ciclotrón que emite radiaciones X (23 a 26,6 kev, 82,4%) y γ (171 kev, 90% y 245 kev, 94%), que decaen mediante captura de los electrones a 111 Cd estable con un periodo de 2,8 días. La radiactividad producida por el indio [ 114m In] no es mayor del 0,2% de la radiactividad total. El indio [ 114m In] tiene un periodo de 50 días y los rayos γ principales que emite poseen una energía de 189,9 kev, 558,3 kev y 725,2 kev. Las dosis absorbidas por el adulto después de administrar el anticuerpo monoclonal Igovomab 111 In inyectable aparecen en la tabla siguiente: ÓRGANOS CAPTACIÓN (%) DOSIS ABSORBIDA mgy.mbq -1 HÍGADO 15,1 ± 4,4 0,75 BAZO 1,3 ± 0,9 0,59 RIÑÓN 3,5 ± 1,6 0,49 RESTO DEL CUERPO 80,1 ± 4,7 0,11 *Captación calculada para el estudio de imágenes SPECT (3 días después de la administración). Para este producto la dosis equivalente efectiva, resultante de administrar una actividad de 111 MBq, es típicamente 32,2 msv para este producto (en un sujeto de 70 kg). Si se administra una radiactividad de 111 MBq, las dosis de radiación típicas recibidas por el hígado, bazo y riñones se corresponden con 83, 66 y 54 mgy, respectivamente. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Relación de excipientes Composición del tampón acetato 0,1 M en solución salina, ph de 5,0: - Acetato sódico trihidrato - Ácido acético - Solución de cloruro sódico al 0,9% 6.2. Incompatibilidades No se conocen Período de validez 8

7 La fecha de caducidad de este producto es 12 meses, a contar desde el día de su fabricación. La fecha de caducidad se indica en cada vial y en la parte exterior del envase. La fecha de caducidad del producto marcado es de 24 horas a partir del marcaje Precauciones especiales de conservación El producto se debe conservar a temperaturas de 2 a 8ºC en el envase original. El producto marcado debe conservarse a una temperatura entre 15 y 25ºC Naturaleza y contenido del recipiente Ampollas de vidrio tipo I de la Farmacopea Europea, con ranura para facilitar su apertura, incoloras, de 2 ml Instrucciones de uso, manipulación y eliminación Método de preparación Deben respetarse las precauciones habituales de esterilidad y radioprotección. Extraiga la ampolla del equipo; rompa el cuello y con una aguja hipodérmica retire la solución con el anticuerpo monoclonal Igovomab. Luego, introduzca el contenido a través del tapón de goma del vial que contiene 0,3 ml (111 MBq) de una solución estéril y apirógena de cloruro de indio [ 111 In], (con una concentración radiactiva de 370 MBq/ml en la fecha de referencia indicada en la etiqueta). La solución de cloruro de indio [ 111 In] debe cumplir las especificaciones estipuladas en el borrador de la monografía de la Farmacopea Europea sobre solución de cloruro de indio [ 111 In] particularmente en lo referente a los elementos metálicos como: Cd : 0,40 µg/ml Cu : 0,15 µg/ml Fe : 0,60 µg/ml Agite lentamente durante aproximadamente 30 minutos. Debe obtenerse una solución clara e incolora. Antes de su uso, se comprobará la limpidez de la solución, la radiactividad y el espectro gamma. El vial jamás debe abrirse, sino conservarse dentro de su escudo protector de plomo. La solución se extraerá de manera aséptica a través del tapón con una jeringa protegida y estéril. Control de calidad La calidad del marcaje (pureza radioquímica) se puede verificar según el procedimiento que sigue: Método: Cromatografía instantánea en capa fina. Materiales y reactivos: Gelman ITLC SG: láminas de fibra de vidrio impregnadas con silicagel (20 cm x 2 cm). A 3 cm de uno de los extremos de la lámina se marca una línea fina denominada línea de depósito y a 14 cm del borde, otra denominada línea del disolvente. 9

8 Fase móvil: tampón citrato 0,1 M con un ph de 4,0. Recipiente de vidrio de tamaño idóneo para el papel cromatográfico utilizado, con la parte superior esmerilada para garantizar un cierre perfecto. En la parte superior del recipiente se encuentra un dispositivo que suspende el papel cromatográfico y se puede bajar sin abrir la cámara. Miscelánea: pinzas, tijeras, jeringas, agujas, dispositivo apropiado para recuento. Procedimientos 1. Se introduce una capa de 2 cm de la fase móvil dentro del recipiente de vidrio. 2. Se extiende una mancha (aprox. 5 µl) de la preparación sobre la línea de depósito de la lámina utilizando una jeringa y aguja y se deja secar al aire. 3. Con unas pinzas se introduce la lámina en el recipiente y se tapa. Se baja la lámina hasta la fase móvil y se deja que el disolvente emigre hasta la línea del disolvente. 4. Se retira la lámina con las pinzas y se seca al aire. 5. La distribución de la radiactividad se determina con un detector apropiado. Cada mancha reactiva se identifica calculando el valor Rf. El valor Rf del anticuerpo monoclonal Igovomab 111 In es 0 y el de DTPA- 111 In es 0,9. La radiactividad de cada mancha se mide integrando los picos. 6. Cálculo El porcentaje de anticuerpo monoclonal Igovomab 111 In se calcula de la siguiente manera (pureza radioquímica) : % Igovomab 111 In = Radioactividad de la mancha con Rf 0 x 100 Radioactividad total de la tira de papel El porcentaje de Igovomab 111 In debe ser, como mínimo, del 95%. La administración de radiofármacos provoca riesgos a otras personas como consecuencia de la radiación externa o la contaminación por salpicaduras o emisión de orina, vómitos, etc. Por eso, deben adoptarse las precauciones de protección frente a la radiación vigentes en cada país. Los desechos deben eliminarse según la legislación nacional. 10

9 7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN CIS bio international B.P GIF-SUR-YVETTE Cedex FRANCIA 8. NÚMERO DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 11

10 ANEXO II TITULAR(ES) DE LA (LAS) AUTORIZACIONES DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES Y CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 12

11 A. TITULARES DE LAS AUTORIZACIONES DE FABRICACIÓN Fabricantes de la sustancia activa Fabricante del fragmento de anticuerpo monoclonal murino OC 125 F(ab ) 2 : Centocor B.V. Einsteinweg Postbus AG Leiden - Países Bajos Autorización de fabricación expedida el 1 de enero de 1995 por de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Postbus 5046, NL-2280 HK Rijswijk, Países Bajos. Fabricante del OC 125 F(ab ) 2 - DTPA: CIS bio international B.O Gif sur Yvette Cedex - Francia Autorización de fabricación expedida el 11 de septiembre de 1991 por le Ministre Délégué à la Santé, Direction de la Pharmacie et du Médicament, 1 Place Fontenoy, F , Paris. Fabricante del medicamento terminado y laboratorio donde se aprueban los lotes CIS bio international B.O Gif sur Yvette Cedex - Francia Autorización de fabricación expedida el 11 de septiembre de 1991 por le Ministre Délégué à la Santé, Direction de la Pharmacie et du Médicament, 1 Place Fontenoy, F , Paris. B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO Medicamento sujeto a receta médica restringida no renovable C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN C.1 Compromisos después de la autorización La empresa, tras haber sido consultada, aceptó el compromiso de presentar a la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos la información adicional solicitada por el Comité que se indica a continuación, en los plazos indicados (carta de fecha 30/5/96): Aspectos químicos, farmacéuticos y biológicos. 1. Deberán presentarse, antes del 30 de noviembre de 1996, datos adicionales que justifiquen el límite máximo de fermentación (27 días). 2. Deberán darse explicaciones, antes del 30 de noviembre de 1996, sobre la estrategia de producción: justificación de un índice tan variable de perfusión y optimización de este parámetro; datos de estabilidad que justifiquen el período de tres años propuesto para el almacenamiento de los "concentrados". 13

12 3. Respecto a la utilización y reutilización de las columnas, deberá presentarse antes del 30 de noviembre de 1996 la información que se indica a continuación: aclaración de los términos empleados: "lotes" en la respuesta y "ciclo" en los SOP; datos adicionales sobre el comportamiento de las columnas después de un número significativo de ciclos; explicación exacta de cuándo tiene lugar el procedimiento completo de limpieza de la columna de la proteína A y de cómo se regenera la columna entre dos "ciclos". 4. Deberán presentarse antes del 30 de noviembre de 1996 datos que justifiquen y fijen un tiempo máximo para la fase de digestión (por ejemplo 17 h), con el compromiso de que se retirará el producto si transcurrido ese tiempo no se cumple la especificación (es decir, no más de 5% de IgG intacta). 5. Respecto a la estrategia de reprocesamiento, deberá presentarse para los diferentes pasos, antes del 30 de noviembre de 1996, una aclaración de los criterios según los cuales se permitirá el reprocesamiento. Los términos "fallo técnico" o "comportamiento inadecuado" son demasiado vagos. 6. Deberá presentarse antes del 30 de noviembre de 1996 una reducción de los valores límite de contenido de BSA en el OC 125 F(ab ) 2, de acuerdo con los datos aportados de análisis de lotes. 7. Respecto a las pruebas de biocarga, llevadas a cabo en CIS bio international, deberán presentarse antes del 31 de octubre de 1996 datos que aclaren cuál o cuáles de los tres métodos descritos en el Anexo 64.3 se emplean, así como la justificación de en qué medida los datos de validación facilitados para estos métodos, llevados a cabo por Centocor, se aplican a CIS bio international. 8. A menos que se justifique de otro modo, deberá presentarse antes del 31 de octubre de 1996 la eficacia y los valores límite de la prueba de biocarga sobre la solución DTPA y la solución 1 M de bicarbonato sódico, antes de proceder a su empleo. Lo mismo es aplicable a otros tampones o diluyentes empleados en el proceso de fabricación. 9. Deberá presentarse antes del 31 de octubre de 1996 una propuesta de un protocolo claro al objeto de preparar y validar cualquier nuevo patrón de trabajo. Dicho protocolo deberá hacer hincapié especialmente en el análisis estadístico a fin de determinar el valor que deberá asignarse al patrón. Puesto que en la actualidad se emplea una nuevo test ELSA II-CA 125, supuestamente más sensible, deberán presentarse antes del 31 de octubre de 1996 datos que aclaren en qué medida la mayor sensibilidad afecta a los resultados de las pruebas, en particular al límite de confianza (es decir, +0,3 log). En función de la experiencia adquirida con el empleo del nuevo test ELSA II-CA 125, deberá proponerse antes del 31 de octubre de 1996 una nueva norma de inmunorreactividad. 10. A menos que se justifique de otro modo, deberán ajustarse antes del 31 de octubre de 1996 las especificaciones de inmunorreactividad (Ag inmovilizado) y LAL sobre el producto terminado, de acuerdo con los datos de análisis de lotes. Aspectos clínicos. 11. El solicitante se compromete a facilitar, antes del 31 de diciembre de 1998, datos adicionales al objeto de confirmar el procedimiento de diagnóstico mediante la realización de un estudio europeo multicéntrico que incluya 100 pacientes. 14

13 C.2 Protocolo de control de la aprobación de los lotes Con arreglo al artículo 4 de la Directiva del Consejo 89/342/CEE de 3 de mayo de 1989 sobre medicamentos inmunológicos, este medicamento está sometido a control de la aprobación de los lotes, que será realizado por la Autoridad Nacional de Control. El protocolo de control de la aprobación de los lotes recibió el visto bueno del Comité de la siguiente forma: 1. Autoridad Nacional de Control: Direction des Laboratoires et des Contrôles, Agence du Médicament, Francia 2. Producto que deberá ser controlado: Producto terminado INDIMACIS Lista de controles que deberán realizarse: ph osmolalidad prueba con LAL identidad: Inmunorreactividad (prueba ELISA) pureza: SDS PAGE (condición no reductiva, tinción con Coomassie Blue) Filtrado en gel (% monómero) por HPLC ensayo: Contenido proteínico total (espectroscopia UV 280nm) Inmunorreactividad (prueba ELISA). Se aplicarán las especificaciones actualmente aprobadas en el expediente. 4. Duración propuesta del procedimiento de certificación de lotes: Para los cinco próximos lotes consecutivos del producto terminado, junto con informes anuales. Según la consistencia de los resultados obtenidos se podría plantear, previo debate en el grupo de trabajo de biotecnología, la ampliación de este procedimiento. 5. La comercialización de los cinco próximos lotes se supedita a la emisión de un certificado de conformidad de lote por la Agence du Médicament, Francia. 6. Los certificados de conformidad de lote, así como el informe anual, deberán presentarse al CPMP, a la Comisión Europea y a la empresa. 15

14 ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO 16

15 A. ETIQUETADO 17

16 Texto de referencia de la etiqueta de la ampolla: CIS CIS bio international, B.P. 32, GIF-SUR-YVETTE Cedex, FRANCIA INDIMACIS 125 Igovomab : 1 mg/1 ml N de lote : Fecha de caducidad : Para infusión intravenosa después del marcado 18

17 Texto de referencia para el envase externo CIS CIS bio international, B.P. 32, GIF-SUR-YVETTE Cedex, FRANCIA INDIMACIS 125 Equipo para la preparación del anticuerpo monoclonal Igovomab 111 In para infusión intravenosa. Contiene dos ampollas. Composición por ampolla: - Anticuerpo monoclonal Igovomab : 1 mg - DTPA (ácido dietilentriaminopentaacético) : 9,8 µg - Tampón acetato 0,1 M en solución salina, ph de 5,0 : hasta 1 ml El tampón salino de acetato contiene acetato sódico trihidrato, ácido acético y una solución de cloruro sódico al 0,9 %. Solución para infusión intravenosa. N de lote : Fecha de caducidad : Para infusión intravenosa después del marcado con solución de cloruro de indio [ 111 In]. Manténgase fuera del alcance de los niños Almacenar entre 2 y 8 C. Almacenar el producto marcado a una temperatura comprendida entre 15 y 25 C. Utilizar dentro de las 24 horas después del marcado Titular de la autorización de comercialización: CIS bio international, B.P. 32, GIF-SUR- YVETTE Cedex, FRANCIA Número de la autorización de comercialización: Con receta médica USO HOSPITALARIO Para más instrucciones sobre el modo de administración y las advertencias y precauciones especiales para su eliminación: léase el prospecto antes de su uso. 19

18 B. PROSPECTO 20

19 PROSPECTO INDIMACIS 125 (Igovomab) Ampolla 1 mg/ml 1. IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Nombre del medicamento INDIMACIS 125 Equipo para la preparación del anticuerpo monoclonal Igovomab 111 In para infusión intravenosa. Composición cualitativa El principio activo es un anticuerpo monoclonal, que deriva de las proteínas murinas y ha sido purificado para su uso en humanos. Este anticuerpo se acopla a una sustancia quelante (DTPA). El producto también contiene acetato sódico trihidrato, ácido acético y una solución de cloruro sódico al 0,9 %. Composición cuantitativa Cada vial contiene 1 mg de anticuerpo monoclonal Igovomab (OC 125 F(ab ) 2 - DTPA). Forma farmacéutica Solución para infusión intravenosa. Grupo farmaco-terapéutico Este producto se utiliza para preparar un radiofármaco con fines diagnósticos. Después de la preparación y administración, el radiofármaco se acumula temporalmente en algunos órganos y tejidos del cuerpo (hígado, bazo, riñones y tejido ovárico). Como esta sustancia contiene una pequeña cantidad de radiactividad, se puede detectar fuera del organismo utilizando cámaras, con las que se obtienen imágenes gammagráficas. La gammagrafía perfila exactamente la distribución del radiofármaco dentro de los órganos y tejidos diana. De este modo, el médico obtiene una información valiosa para el diagnóstico de la enfermedad. Nombre y dirección del titular de la autorización de comercialización y del fabricante CIS bio international B.P GIF-SUR-YVETTE Cedex FRANCIA 2. INDICACIONES TERAPÉUTICAS INDIMACIS 125 se utiliza una vez marcado con cloruro de indio [ 111 In], para efectuar una exploración gammagráfica del abdomen y de la pelvis. De este modo, el médico podrá investigar estas zonas del cuerpo durante el seguimiento del tumor ovárico. Este procedimiento diagnóstico debe aplicarse siempre que la ecografía y la TC no proporcionen datos suficientemente claros. 21

20 3. INFORMACIÓN NECESARIA ANTES DE RECIBIR ESTE MEDICAMENTO Contraindicaciones Como este preparado no debe administrarse a mujeres embarazadas ni en periodo de lactancia ni tampoco a personas con antecedentes de hipersensibilidad al mismo, debe usted indicar a su médico si sospecha que está embarazada o si está amamantando a su hijo o ha padecido alguna enfermedad alérgica (sobre todo, si usted padece hipersensibilidad a cualquier proteína del ratón). EN CASO DE DUDA, CONSULTE SIEMPRE A SU MÉDICO Advertencias especiales El uso de INDIMACIS 125 conlleva la administración de pequeñas cantidades de radiactividad. El riesgo es muy pequeño y puede estar segura de que su médico no realizaría este estudio si considerara que el riesgo es mayor que el posible beneficio de la exploración. Este ensayo no debe repetirse en un mismo paciente, porque no se conoce cuáles son las consecuencias de la repetición de la técnica de imagen INDIMACIS 125. Precauciones de empleo INDIMACIS 125 se administra por vía intravenosa en infusión lenta, vigilando cuidadosamente al paciente para prevenir y tratar cualquier posible efecto alérgico (aunque hasta ahora no se ha observado ningún efecto de esta naturaleza). Como existen leyes muy estrictas acerca del uso, manipulación y desecho de la radiactividad, INDIMACIS 125 será usado, manipulado y administrado por personas especialmente entrenadas y cualificadas en el manejo seguro de las sustancias radiactivas. Su médico le informará si debe tomar alguna precaución especial antes o después de que se inyecte el producto. Si usted ha recibido otro producto, preparado a partir de un anticuerpo murino, su medico debería tomar una muestra de sangre para análisis, con objecto de comprobar que usted no ha desarrollado alergia contra estas sustancias. EN CASO DE DUDA, CONSULTE SIEMPRE A SU MÉDICO Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción PARA EVITAR POSIBLES INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS, DEBE NOTIFICAR A SU MÉDICO CUALQUIER OTRA MEDICACIÓN QUE TOME HABITUALMENTE Embarazo-lactancia El preparado no debe administrarse a mujeres embarazadas ni en periodo de lactancia. Antes de utilizar este producto, debe excluirse la posibilidad de un embarazo. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos o maquinaria En principio, el preparado no altera la capacidad para conducir vehículos ni utilizar maquinaria. Lista de excipientes, cuyo conocimiento es fundamental para el uso seguro del medicamento en algunos casos. 22

21 Este producto no contiene excipientes que requieran una consideración especial en ningún tipo de enfermos. 4. INSTRUCCIONES PARA EL USO CORRECTO Dosificación El médico determinará la cantidad de INDIMACIS 125 radiactivo que debe inyectarse. En un adulto de 70 kg, la actividad media de indio [ 111 In] administrada asciende a 111 megabequerelios (el bequerelio es la unidad en que se mide la radiactividad). Esta dosis de radiactividad resulta segura y se elimina del organismo en aproximadamente 8 dias. Método y vía de administración Después del marcado, se debe administrar el producto lentamente durante minutos. Para ello, se puede inyectar en una bolsa de infusión con 100 ml de chloruro sódico al 0,9 %. Dos horas antes de obtener las imágenes con INDIMACIS 125, se puede inyectar una sustancia radiofarmacéutica con fines diagnósticos (oxidronato de 99m Tc o medronato de 99m Tc) para obtener una gammagrafía ósea, que ayuda al médico a interpretar los resultados. Duración del tratamiento Las imágenes se pueden tomar 2 a 3 días después de inyectar INDIMACIS 125. Las imágenes adicionales se pueden obtener entre 4 a 7 días después de inyectar el preparado. Medidas a adoptar en caso de sobredosis INDIMACIS es una sustancia administrada por el médico en condiciones rigurosamente controladas, por lo que las posibilidades de que ocurra una sobredosis radiactiva son muy pequeñas. No obstante, el médico le recomendará que beba abundante líquido en estos casos para fomentar la excreción urinaria del radionúclido fuera del organismo. 5. REACCIONES ADVERSAS No se han descrito reacciones adversas graves, de naturaleza alérgica, en los más de 400 pacientes que han recibido este preparado inyectable. Como reacción adversa, se ha notificado la producción de anticuerpos contra INDIMACIS 125 en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes. NOTIFIQUE A SU MÉDICO CUALQUIER EFECTO SECUNDARIO QUE PADEZCA 23

22 6. CONSERVACIÓN En la etiqueta del producto se indican las condiciones apropiadas para su conservación y la fecha de caducidad del lote correspondiente. El personal hospitalario se asegurará de que el producto esté correctamente conservado y no lo administrará, si ha expirado su fecha de caducidad. La fecha de caducidad de este producto es 12 meses, a contar desde el día de su fabricación. La fecha de caducidad se indica en cada vial y en la parte exterior del envase. El producto se debe conservar a temperaturas de 2 a 8ºC en el envase original. La fecha de caducidad del producto marcado es de 24 horas a partir del marcaje. El producto marcado debe conservarse a una temperatura entre 15 y 25ºC. 7. INSTRUCCIONES DE USO, MANIPULACION Y DESECHO Lea atentamente las instrucciones de uso, antes de iniciar el procedimiento de preparación. Todos los procedimientos se deben llevar a cabo con una técnica aséptica y las precauciones habituales para manipular los radioisótopos. Uso de los radiofármacos Los radiofármacos sólo deben manipularse por personal cualificado con la autorización apropiada del gobierno para el uso y manipulación de radionúclidos. Estas sustancias sólo deben ser recibidas, utilizadas y administradas por el personal autorizado en los establecimientos clínicos designados al efecto. La recepción, conservación, uso, transferencia y desecho se encuentran sometidas a las regulaciones y/o licencias apropiadas de los organismos oficiales locales competentes. Los radiofármacos deben prepararse de manera que satisfagan los requisitos de calidad farmacéutica y seguridad radiológica. Deben tomarse las precauciones asépticas adecuadas, de acuerdo a los requisitos de las normas de Correcta Preparación de Medicamentos. Método de preparación Deben respetarse las precauciones habituales de esterilidad y radioprotección. Extraiga la ampolla del equipo; rompa el cuello y con una aguja hipodérmica retire la solución con el anticuerpo monoclonal Igovomab. Luego, introduzca el contenido a través del tapón de goma del vial que contiene 0,3 ml (111 MBq) de una solución estéril y apirógena de cloruro de indio [ 111 In], (con una concentración radiactiva de 370 MBq/ml en la fecha de referencia indicada en la etiqueta). La solución de cloruro de indio [ 111 In] debe cumplir las especificaciones estipuladas en el borrador de la monografía de la Farmacopea Europea sobre solución de cloruro de indio [ 111 In] particularmente en lo referente a los elementos metálicos como: Cd : 0,40 µg/ml Cu : 0,15 µg/ml Fe : 0,60 µg/ml Agite lentamente durante aproximadamente 30 minutos. Debe obtenerse una solución clara e incolora. Antes de su uso, se comprobará la limpidez de la solución, la radiactividad y el espectro gamma. 24

23 El vial jamás debe abrirse, sino conservarse dentro de su escudo protector de plomo. La solución se extraerá de manera aséptica a través del tapón con una jeringa protegida y estéril. Control de calidad La calidad del marcaje (pureza radioquímica) se puede verificar según el procedimiento que sigue: Método: Cromatografía instantánea en capa fina. Materiales y reactivos: Gelman ITLC SG: láminas de fibra de vidrio impregnadas con silicagel (20 cm x 2 cm). A 3 cm de uno de los extremos de la lámina se marca una línea fina denominada línea de depósito y a 14 cm del borde, otra denominada línea del disolvente. Fase móvil: tampón citrato 0,1 M con un ph de 4,0. Recipiente de vidrio de tamaño idóneo para el papel cromatográfico utilizado, con la parte superior esmerilada para garantizar un cierre perfecto. En la parte superior del recipiente se encuentra un dispositivo que suspende el papel cromatográfico y se puede bajar sin abrir la cámara. Miscelánea: pinzas, tijeras, jeringas, agujas, dispositivo apropiado para recuento. Procedimientos 1. Se introduce una capa de 2 cm de la fase móvil dentro del recipiente de vidrio. 2. Se extiende una mancha (aprox. 5 µl) de la preparación sobre la línea de depósito de la lámina utilizando una jeringa y aguja y se deja secar al aire. 3. Con unas pinzas se introduce la lámina en el recipiente y se tapa. Se baja la lámina hasta la fase móvil y se deja que el disolvente emigre hasta la línea del disolvente. 4. Se retira la lámina con las pinzas y se seca al aire. 5. La distribución de la radiactividad se determina con un detector apropiado. Cada mancha reactiva se identifica calculando el valor Rf. El valor Rf del anticuerpo monoclonal Igovomab 111 In es 0 y el de DTPA- 111 In es 0,9. La radiactividad de cada mancha se mide integrando los picos. 6. Cálculo El porcentaje de anticuerpo monoclonal Igovomab 111 In se calcula de la siguiente manera (pureza radioquímica) : % Igovomab 111 In = Radioactividad de la mancha con Rf 0 x 100 Radioactividad total de la tira de papel El porcentaje de Igovomab 111 In debe ser, como mínimo, del 95%. 25

24 La administración de radiofármacos provoca riesgos a otras personas como consecuencia de la radiación externa o la contaminación por salpicaduras o emisión de orina, vómitos, etc. Por eso, deben adoptarse las precauciones de protección frente a la radiación vigentes en cada país. Después de su uso, el envase y los demás residuos radiactivos se deben desechar según la legislación nacional. 8. FECHA DE LA ÚLTIMA REVISIÓN DEL PROSPECTO 26