Los patólogos deben implicarse en el estudio de la neurodegeneración. Razones argumentadas.

Transcripción

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2 Los patólogos deben implicarse en el estudio de la neurodegeneración. Razones argumentadas. 162 Reunión Científica Territorial de la zona norte de la SEAP-IAP 1 de junio 2018 Dra. María Teresa Tuñón Servicio de Anatomía Patología Hospital de Navarra

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4 Quien define las enfermedades neurodegenerativas? La clínica La genética La patología TOPOGRAFIA LESIONAL INMUNOHISTOQUIMICA

5 α Sinucleinopatías Parkinson Demencia con cuerpos de Lewy (DLB) vlb de Alzheimer Cuerpos de Lewy incidentales en autopsia Atrofia multisistema msa-p msa-c (OPCA)

6 Enfermedad de Parkinson Segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente Clínicamente se caracteriza por la presencia de acinesia, rigidez y temblor de reposo Neuropatológicamente se caracteriza por perdida de neuronas en la Sustancia Negra neuronofagia y cuerpos de Lewy. La proteína a-sinucleína es el principal componente de los cuerpos de Lewy. Poewe, W. et al. (2017) Parkinson disease, Nature Reviews Disease Primers.

7 Enfermedad de Parkinson: EP

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10 Enfermedad de Parkinson Síntomas motores clásicos: Síntomas no motores : Trastornos de la regulación del ciclo sueño-vigilia. Hiposmia Estreñimiento Trastornos del estado de ánimo Disfunción autonómica (principalmente hipotensión ortostática, disfunción urogenital, estreñimiento e hiperhidrosis)

11 Enfermedad de Parkinson Varios estudios han señalado que muchos de estos síntomas nomotores pueden deberse a depósitos de a- sinucleína en el sistema nervioso periférico (SNP). Tolosa E, et al (2015). Peripheral synuclein tissue markers: a step closer to Parkinson's disease diagnosis. Brain 2015 Aug;138(Pt 8):

12 Enfermedad de Parkinson Los pacientes con diabetes tipo 2 (DM-2) tienen más riesgo de desarrollar EP. 60% de los pacientes con EP son resistentes a la insulina, de los cuales el 30% son intolerantes a la glucosa. Se ha constatado que los pacientes con EP, afectos de DM-2, tienen síntomas motores más severos, y requieren dosis más altas de L-dopa.

13 Enfermedad de Parkinson Gjerløff y colaboradores demostraron que existe una denervación pancreática en los pacientes con EP, tras realizarles un PET con 11 C-donepezilo (mide la inervación parasimpática). En 2017 un ensayo clínico usando antidiabéticos en pacientes con EP no diabéticos demostró una mejoría en sus síntomas motores. Gjerløff, T, et al (2015). Imaging acetylcholinesterase density in peripheral organs in Parkinson s disease with 11 C-donepezil PET. Brain, 138(3),

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15 Estudio retrospectivo de las autopsias completas realizadas en el CHNA entre el año 2000 y el Basada en el diagnóstico neuropatológico. Se incluyeron un total de 124 autopsias completas. 39 Sinucleinopatías 15 sujetos diagnosticados con enfermedad de Parkinson 14 sujetos diagnosticados con Demencia por cuerpos de Lewy 10 sujetos diagnosticados como Cuerpos de Lewy incidentales 30 DM-2 sujetos neurológicamente asintomáticos. 55 Controles: sujetos neurológicamente asintomáticos sin antecedentes de DM-2

16 Inmunohistoquímica: a-sinucleína Sujeto control Sujeto con DM-2 Paciente con EP

17 Inmunohistoquímica: p-a-sinucleína Sujeto control Sujeto con DM Paciente con EP Existe a-sinucleina fosforilada en las células beta de los islotes de Langherans tanto en pacientes con EP como en los pacientes diabéticos.

18 EP: Inmunohistoquímica: p-a-sinucleína

19 EP: Inmunohistoquímica: p-a-sinucleína

20 Inmunohistoquímica: p-a-sinucleína

21 Se observaron inclusiones citoplasmáticas de a-sinucleína fosforilada en los islotes de Langerhans en: 85 % de los sujetos con sinucleinopatía, 75% de los sujetos neurológicamente asintomáticos con antecedentes de DM-T2, y el 15% de los sujetos neurológicamente asintomáticos sin antecedentes de DM- T2. Esta a-sinucleína pancreática, cuando esta fosforilada, interactúa con la amilina, una proteina altamente amiloidogénica que se ha relacionado con la formación oligómeros de a-sinucleína revelando así un nuevo mecanismo que relaciona la diabetes mellitus con la neurodegeneración

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23 IAPP (amilina pancreática) Hormona neuroendocrina de 37 aminoácidos Co-secretada con la insulina (1:100) por las células β pancreáticas Viaja por el torrente sanguíneo a través de la circulación, cruza la barrera hemato-encefálica y actúa en el cerebro. Los depósitos anormales de IAPP se han relacionado con la muerte de las células b en los pacientes diabéticos

24 Inmunohistoquímica de amilina : IAPP Paciente control Paciente con DM-2 Paciente con EP Los pacientes con EP sin antecedentes de DM tienen la misma expresión de amilina que los sujetos neurológicamente asintomáticos con DM.

25 Inmunofluorescencia: paciente control Colocalizan IAPP α-sinucleina p-α-sinucleina

26 Inmunofluorescencia: paciente con EP Amilina α-sinucleina Colocalizan p-α-sinucleina

27 Proximity ligation assays (PLA) Diseño de ensayos para determinar la interacción de: a-sinucleina + amilina p-a-sinucleina + amilina

28 Proximity ligation assays (PLA) p-a-syn + amilina Colocalizan e interactúan

29 Se observaron inclusiones citoplasmáticas de a-sinucleína fosforilada en los islotes de Langerhans en: 85 % de los sujetos con sinucleinopatía, 75% de los sujetos neurológicamente asintomáticos con antecedentes de DM-T2, y el 15% de los sujetos neurológicamente asintomáticos sin antecedentes de DM- T2. La a-sinucleína pancreática, cuando esta fosforilada, interactúa con la amilina. Esta es una proteina altamente amiloidogénica que se ha relacionado con la formación oligómeros de a-sinucleína. Demostramos por tanto así un nuevo mecanismo que relaciona la diabetes mellitus con la neurodegeneración

30 IAPP en cerebro control

31 IAPP en cerebro con EP Locus ceruleus

32 IAPP y cerebro Además de inducir citotoxicidad en las células beta pancreáticas, se ha demostrado que la amilina es capaz de producir toxicidad en cultivos neuronales. Varios estudios han demostrado que la amilina junto a Tau y beta-amiloide pueden causar la muerte neuronal a través de un mecanismo no bien conocido que produciría un aumento del estrés oxidativo y de la expresión de genes relacionados con la apoptosis.

33 Nuestros resultados sugieren, además, que la amilina segregada en el páncreas podría salir al torrente circulatorio y viajar hacia el cerebro, donde podría actuar de la misma manera que en las células beta. Martinez-Valbuena et al, Acta Neuropathologica. 2018

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35 Otras proteínas relacionadas con la neurodegeneración α-sinucleína Amilina Β-amiloide Tau: AT-8, Alz.50 Ubicuitina.

36 En pacientes con Alzheimer: Tau en páncreas: Tau Alz-50 Tau AT-8 Ubiquitina

37 Tau en tejidos periféricos: biomarcador de Enfermedad de Alzheimer? Tau Amilina Tau Alz-50 Tau truncado C3 Tau oligomérico T22 Tau AT-8 DAPI

38 Nuestro más sincero agradecimiento a las personas que hacen posible que podamos trabajar en las END

39 Muchas gracias! María Teresa Tuñón Álvarez Iván Martínez-Valbuena Irene Amat Villegas Laura Alonso Herrero Rafael Valentí María Rosario Luquin