Update on GLP-1-based therapies: Effects on exocrine and endocrine pancreas

Transcripción

1 Update on GLP-1-based therapies: Effects on exocrine and endocrine pancreas Hoy se ha celebrado un simposio dedicado a los efectos de la incretina GLP-1 sobre el páncreas endocrino y exocrino. Ha sido un simposio muy concurrido en el que han participado como ponentes el Dr. Rutter del Imperial College, el Dr. Leech de la Universidad Suny, la Dra. Hull de la Universidad de Washington y la Dra. Koehler de la Universidad de Toronto. En sus respectivas charlas han presentado datos propios (en su mayor parte ya publicados) pero también han revisado, a veces refutado, datos procedentes de otros investigadores. Así, se han cuestionado los efectos negativos de GLP-1 sobre el páncreas exocrino sugeridos en publicaciones recientes. Sin duda alguna, hubiera sido interesante que los autores de dichas publicaciones hubieran participado en el simposio. A título de recordatorio, el GLP-1 es una hormona secretada por células L del intestino en respuesta a la comida GLP-l potencia la secreción de insulina (de aquí el nombre incretina ) y suprime la secreción de glucagón. En estudios preclínicos también se han descrito efectos proproliferativos y antiapoptóticos de GLP-1 sobre la célula beta. Además, GLP-1 ejerce funciones extrapancreáticas: reduce el vaciado gástrico, disminuye el apetito y tiene efectos neuro y cardioprotectores.

2 El Dr. Rutter ha hecho hincapié en el hecho que en la diabetes tipo 2 los niveles circulantes de GLP-1 son normales. Sin embargo, su acción sobre la secreción de insulina está disminuida en un 50%, lo que ha asociado a una disminución de la expresión de los niveles del receptor de GLP-1 (GLP-1R) en células beta. Precisamente, en referencia a la expresión de la proteína GLP-1R, la Dra. Koehler ha cuestionado la fiabilidad de los datos publicados con los anticuerpos disponibles comercialmente, indicando que la expresión de GLP1-R en células ductales y acinares es dudosa. En este sentido, ha mostrado tinciones con un nuevo antisuero donde se detecta señal asociada a membrana exclusivamente en el islote y no en el páncreas exocrino. El GLP-1 aumenta los niveles de AMPc intracelulares. Mediante elegantes técnicas de imagen, el Dr. Rutter ha mostrado que GLP1 aumenta los niveles de ATP en la célula, independientemente de la glucosa y antes de que se detecten cambios en calcio, sugiriendo una acción directa de GLP1 sobre el metabolismo de la célula

3 beta. Interesantemente, las células beta responden de manera coordinada al estímulo de glucosa y de GLP-1, lo que demuestra la conectividad existente entre ellas. Esta conectividad se pierde en islotes de modelos de obesidad. Cabe remarcar que en islotes humanos parece haber una menor coordinación en respuesta a glucosa la cual mejora con GLP1. Adicionalmente, utilizando la optogenética con la que se puede llegar a controlar la actividad de células beta específicas, el Dr. Rutter demuestra que GLP-1 actúa reclutando un número reducido de células las cuales tienen un amplio número de conexiones. Estas células actuarían como centro o marcapasos de las acciones de la incretina en el islote. Se desconoce si estas células presentan características especiales o si siempre son las mismas. Pero lo que si se sabe que la conexiones dependen de comunicación directa entre células. Una apreciación interesante es que en humanos la conectividad está inversamente correlacionada con el índice de masa corporal. Una proteína recientemente implicada en esta conectividad es la adenilato ciclasa 5. Interesantemente, la expresión del gen codificante para esta proteína está disminuido en islotes humanos de pacientes diabéticos tipo 2 y polimorfismos de este gen se han asociado a glicemias en ayunas elevadas y a un mayor riesgo de diabetes tipo 2. El papel de GLP1 sobre la masa celular beta ha sido presentado y elegantemente discutido por la Dra. R. Hull. Tras una revisión de todos los estudios existentes, concluye que en roedores jóvenes, GLP1 induce un aumento transitorio de proliferación que no tiene efectos permanentes en la célula beta. En cambio, en modelos deficientes en célula beta GLP-1 produce un aumento de masa beta. Este aumento se asocia más a una disminución de la muerte celular más que un aumento de proliferación. A nivel terapéutico, se utilizan dos estrategias con el fin de potenciar el efecto incretina de GLP-1. Por un lado, la administración exógena de análogos de GLP-1 y por otro la inhibición de la degradación del GLP-1 endógeno mediante inhibidores de la enzima DPP4 a fin de prolongar los efectos de esta incretina incretina

4 En el simposio se han discutido posibles efectos negativos de estas terapias. La Dra. Hull ha hablado en primer lugar de la posible relación de terapias con GLP-1 con los depósitos de amiloide, teniendo en cuenta que la expresión y secreción de amilina y insulina en la célula beta están coreguladas. Sin embargo, utilizando un modelo transgénico de ratón que expresa la proteína de la amilina humana en células beta ha mostrado que el tratamiento con un inhibidor del DPP4 no conlleva a un aumento de la deposición de amiloide, si bien tiene un efecto positivo al prevenir la pérdida de célula beta en este modelo. Una parte muy significativa de las ponencias de la Dra. Hull y la Dra. Koehler han sido dedicadas a rebatir resultados publicados por el grupo del Dr. Butler que muestran efectos negativos de GLP-1 sobre el páncreas exocrino, como es la aparición de pancreatitis y el riesgo de cáncer pancreático, que han llevado a cuestionar la seguridad de las terapias basada en GLP-1. Mediante la revisión exhaustiva de la literatura y algunos datos propios ambas ponentes concluyen que las evidencias disponibles hasta el momento, en roedores, primates no humanos y humanos, no demuestran estos efectos negativos en el páncreas exocrino. No se descarta que terapias prolongadas puedan impactar los niveles de enzimas exocrinos como la lipasa o amilasa pero algunos de estos enzimas ya aparecen modificados en diabéticos tipo 2 sin tratamiento con incretinas. Finalmente, la FDA

5 ha emitido una valoración sobre la seguridad de estas terapias en la líneas expuesta por estas ponentes. Se necesitarán ensayos clínicos controlados y randomizados para llegar a una conclusión. Mientras, se están ya recopilando datos de ensayos clínicos originalmente concebidos para evaluar los efectos cardiovasculares de las terapias con incretinas. Tal como he comentado al inicio de este resumen, hubiera sido enriquecedor escuchar la opinión de los autores de los trabajos cuestionados.