Rising Star Symposium

Transcripción

1 Rising Star Symposium Saludos desde Berlín. El simposio seleccionado para comentar hoy es el titulado RISING STAR SYMPOSIUM. Ha sido en realidad un simposio multidisciplinario cuyo objetivo es mostrar la actividad pasada y presente de jóvenes investigadores que desarrollan su trabajo en Europa. La primera investigadora en hablar ha sido Joline Beulens (Holanda), su tema VITAMINA K: IMPORTANCIA EN LA ETIOLOGÍA DE LA DIABETES TIPO 2?. Estudios previos en humanos han descrito la asociación entre consumo de vitamina K y sensibilidad a la insulina. Beulens ha trabajado en una cohorte holandesa con un seguimiento de más de 10 años y ha descrito la asociación entre la mayor ingesta de filoquinonas (vitamina K1) y melaquinonas (vitamina K2) con un riesgo reducido de desarrollar DM 2. No obstante, su estudio no prueba que la vitamina K sea la razón para ese menor riesgo y son necesarios otros estudios que confirmen estos resultados. Su grupo ha publicado además resultados sobre el bajo consumo de vitamina K y un mayor riesgo de enfermedad coronaria. En la actualidad, Beulens intenta describir la importancia de la vitamina K y la osteocalcina en la etiología de la DM2 ya que, entre otras acciones, la vitamina K carboxila la proteína osteocalcina. La siguiente ponente ha sido Amélie Bonnefond, que trabaja con el grupo de Froguel (Francia). El tema, ACONTECIMIENTOS GENÉTICOS INFRECUENTES Y ENFERMEDADES METABÓLICAS. Bonnefond ha trabajado con estudios de asociación genómica (genome-wide association studies = GWAS) en la descripción de enfermedades monogénicas como la diabetes neonatal, formas familiares de MODY (maturity-onset diabetes of the young) y diabetes asociada a síndromes raros. Durante los últimos años se ha introducido en el estudio de genes implicados en el origen de la DM2 y ha descrito la asociación de variantes infrecuentes en el gen MTNR1B (melanocortin receptor 1B) con DM2, realizando además estudios funcionales. A continuación ha hablado la española Laura Herrero, de Barcelona, quién previamente desarrolló su trabajo en el Joslin Diabetes Center en Harvard. Su tema, INFLAMACIÓN DEL TEJIDO ADIPOSO EN OBESIDAD Y LIPODISTROFIA. Lipodistrofia y obesidad son conceptos opuestos en términos de una deficiencia frente a un exceso de tejido adiposo pero ambas patologías se acompañan de consecuencias metabólicas similares en forma de resistencia a insulina, dislipemia, esteatosis hepática y un aumento del riesgo de diabetes y vascular. La esteatosis hepática y miocelular

2 probablemente contribuyan a la disregulación metabólica en ambos casos y la inflamación se asocia a insulinorresistencia en la obesidad. Se desconoce, no obstante, el papel que la inflamación desarrolla en la lipodistrofia. Laura ha trabajado con un modelo establecido para el estudio de la lipodistrofia con el ratón transgénico (Tg) P2-nSREBP-1c intentando demostrar la contribución de la inflamación y la infiltración por macrófagos del tejido adiposo en la insulinorresistencia asociada a la lipodistrofia. Sus resultados han demostrado una elevación de las citoquinas inflamatorias pero sobre todo un aumento del número de macrófagos que infiltran los depósitos de tejido adiposo blanco y marrón del ratón Tg en número aún mayor que en ratones obesos. No ha encontrado una respuesta similar en hígado u otros tejidos. Sin embargo, no ha observado que el uso de salicilatos y la supresión de la señal de transcripción del factor inflamatorio nuclear-kb (NF-kB) -que corrigen la insulinorresistencia asociada a obesidad- sean útiles para mejorar la lipodistrofia en el ratón Tg por lo que sus estudios sugieren que los macrófagos que se encuentra en el ratón Tg para lipodistrofia son diferentes en cuanto a patrones de expresión génica y respuesta a lipopolisacáridos a los hallados en obesidad, no habiendo podido demostrar de momento que estos macrófagos ni que la inflamación estén implicados en la patogénesis de la insulinorresistencia ligada a lipodistrofia. Finalmente, Henrike Sell (Alemania) ha presentado sus estudios sobre la COMUNICACIÓN TEJIDO ADIPOSO-MÚSCULO EN INFLAMACIÓN E INSULINORRESISTENCIA. A destacar los resultados que ha publicado en estudios en humanos sobre varias adipoquinas como chemerina y DPP4 (dipeptidyl peptidase-4): - Los niveles de chemerina se correlacionan con el IMC y están aumentados en pacientes con síndrome metabólico y asociados con los niveles de glucosa, colesterol-hdl, triglicéridos y tensión arterial. - DPP4 es una adipoquina cuyos niveles están aumentados en obesos y se correlacionan con parámetros del síndrome metabólico, disminuyendo con la pérdida de peso. Su expresión es mayor en la grasa visceral que en la subcutánea y su administración en adipocitos y células del músculo liso y estriado humanas alteran la señalización de la insulina.

3 Fuera ya del simposio, me gustaría comentar dos aportaciones relacionadas con la edad pediátrica y nuevos análogos de insulina. Se ha presentado un ensayo clínico realizado en adolescentes con DM2 tratados con liraglutida. Se trata de uno de los pocos estudios realizados con incretinas hasta el momento en pacientes de esta edad y ha sido coordinado por el esloveno Battelino y la americana S. Arslanian. Es un estudio doble ciego y placebo-control en el que se han incluido 21 adolescentes en tratamiento con dieta/ejercicio o combinados con metformina. Los pacientes han sido randomizados 2:1 a inyecciones de liraglutida (14) o placebo (7). La dosis inicial utilizada ha sido de 0.3 mg con un aumento escalado de forma semanal a 0.6, 0.9, 1.2 y 1.8 mg/día (o el placebo equivalente) según tolerancia durante 5 semanas.

4 Diecinueve pacientes han completado el ensayo. La edad media de los pacientes fue de 14.8 (2.2) años, el peso (35.6) kg, la duración de la diabetes 1.7 (1.4) años y HbA1c 8.1% (1.2). No se observaron cambios en la glucemia en ayunas pero sí una reducción de la HbA1c que fue mayor con liraglutida que con placebo (-0.86 vs 0.04%, P=0007). Dada la corta duración del ensayo no se produjeron cambios en el peso corporal de los pacientes. Tampoco se registraron efectos adversos severos, incluidos hipoglucemia o pancreatitis. Otros efectos adversos en el grupo de pacientes tratados con liraglutida fueron leves y transitorios en forma de diarrea o nauseas e independientes de dosis y del peso corporal. Los niveles de osteocalcina se mantuvieron dentro del rango normal. En otra comunicación, el grupo de Hattersley ha presentado los datos de seguimiento de 33 pacientes con diabetes neonatal permanente secundaria a mutaciones de Kir6.2 que fueron transferidos a glibenclamida oral durante los últimos 5 años. El control metabólico de los pacientes mejoró con una caída significativa de la cifra de HbA1c media desde 72 mmol/mol (51-119) hasta 46 mmol/mol a los 6 meses de iniciar el tratamiento con sulfonilureas, y esta cifra se mantuvo durante el seguimiento posterior.

5 Otro dato importante es que la dosis de glibenclamida, a diferencia de lo que ocurre en los pacientes con DM2, se redujo de forma significativa a lo largo del tiempo, pasando de una dosis inicial de 0.82 mg/kg/día ( ) a 0.32 mg/kg/día ( ) (p<0.0001) al final del seguimiento.

6 En cuanto al retraso del neurodesarrollo o la epilepsia asociada a la diabetes, 7 de los 9 casos que lo presentaban mejoraron. No mejoraron los 2 casos transferidos a sulfonilureas en la época pospuberal. Como efectos secundarios, 3 pacientes presentaron hipoglucemia y diarrea transitorias que mejoraron tras reajustar la dosis y no se produjeron alteraciones del crecimiento. Finalmente, dentro de la sección de posters destacaría los múltiples estudios presentados sobre flexibilidad y seguridad en la administración de la insulina degludec en diabetes tipo 1. Este análogo de acción ultra-larga, con su perfil plano y disminución estable de los niveles de glucosa, se podría administrar en un régimen horario establecido cada 24 horas o con un régimen flexible con un intervalo mínimo de 8 hasta 40 horas entre dosis de insulina. Los pacientes podrían incluso administrar su dosis diaria a diferentes horas sin que eso se tradujera en diferencias en el control metabólico o en problemas de seguridad. En un estudio, el régimen flexible de administración de degludec se ha demostrado además asociado a una disminución del 25% de las hipoglucemias nocturnas así como a un menor número de hipoglucemias graves.