Tiazolidindionas Hannele Yki-Järvinen, M.D., F.R.C.P. New England Journal of Medicine. Vol 351:

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1 Tiazolidindionas Hannele Yki-Järvinen, M.D., F.R.C.P. New England Journal of Medicine. Vol 351: Traducido y adaptado para talleres de REMEDIAR Centro de Farmacoepidemiología y Uso Racional de Medicamentos. FCM. UNC (noviembre 2004) La insulino resistencia precede y predice la diabetes mellitus tipo 2. A pesar de que el ejercicio y la disminución del peso mejoran la insulino resistencia y pueden en algunos casos prevenir o retrasar la aparición de la enfermedad, la terapia con fármacos que combaten la insulino resistencia es necesaria en aquellos en quienes falló el cambio en el estilo de vida. Las actuales alternativas farmacológicas no previenen las consecuencias de la insulino resistencia como hiperglucemia, dislipidemia diabética, coagulación anormal con fibrinolisis e hipertensión, las cuales pueden requerir el uso de por lo menos una medicación. Por esa razón es importante el desarrollo de drogas dirigidas a revertir la insulino resistencia. Las tiazolidindionas sensibilizantes a insulina Ligandos selectivos del receptor activado de proliferación de peroxisomas (PPAR) Los receptores activados de proliferación de peroxisomas (PPARs) son una subfamilia de una súperfamilia de 48 receptores nucleares y regula la expresión de un gen en respuesta a la unión de un ligando. Varios ácidos grasos sirven como ligandos endógenos para PPARs, mientras algunos miembros de la superfamilia (receptores farnesoid X) unen ácidos biliares y otros (X receptores hepáticos) unen oxiesteroles, hasta hoy han sido identificados tres PPARs. Luego de la unión, los PPARs experimentan cambios conformacionales específicos, eso permite el reclutamiento de uno o más coactivadores de proteínas. Los ligandos difieren en su capacidad para interactuar con los coactivadores, lo cual explica la variedad de respuestas biológicas observadas. Los PPARs regulan la trascripción de genes por dos mecanismos. (Para mayor detalle sobre estos receptores consultar en New England Journal of Medicine. Vol 351: ). Mecanismo de acción de las tiazolidindionas Sensibilidad a la insulina y secreción Las tiazolidindionas descienden en forma consistente las concentraciones de glucosa en ayunas y posprandial así como las concentraciones de ácidos grasos libres en estudios clínicos. La concentración de insulina también disminuyó en la mayoría de los estudios. Tales cambios indican que las tiazolidindionas actúan como sensibilizadores a insulina, lo que ha sido confirmado en estudios in vivo en seres humanos. Por ejemplo, el tratamiento de personas no diabéticas o aquellos con diabetes tipo 2 por tres a seis meses con troglitazona, rosiglitazona o pioglitazona aumentó el ingreso periférico de glucosa insulino dependiente. En estudios similares, las tiazolidindionas aumentan las sensibilidad hepática a la insulina (la habilidad de la insulina para suprimir la producción endógena de glucosa) y la sensibilidad en el tejido adiposo (medido por la capacidad de la insulina para descender la concentración de ácidos grasos libres). Además la respuesta a la secreción de insulina, aun después de mejorar la sensibilidad a ésta, aumenta en sujetos con alteraciones de la tolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2. Paradójicamente, escasas mejorías son acompañadas por ganancia de peso e incremento de la masa adiposa del celular subcutáneo.

2 Aumento de la sensibilidad a insulina PPAR es esencial para la diferenciación y proliferación del adipocito así como para el ingreso y almacenaje de ácidos grasos. Tiazolidindionas incrementan el número de pequeños adipocitos y la masa del tejido graso subcutáneo en modelos animales. Esas observaciones, mas el alto nivel de expresión de PPAR en el tejido adiposo, han conducido a la hipótesis que las tiazolidindionas ejercen su sensibilización a insulina directamente (the "fatty acid steal" hypothesis) o indirectamente, por medio de una liberación alterada de la adipoquina, modulando la sensibilización a insulina fuera del tejido adiposo. De acuerdo a la hipótesis de "fatty acid steal", las tiazolidindionas promueven el ingreso de ácidos grasos y el acumulo del mismo en el tejido graso. De esta manera, aumentan la masa del adiposo-tejido y ahorran otros tejidos insulina-sensibles tales como el músculo esquelético y el hígado, y posiblemente las células beta pancreáticas, de los efectos metabólicos dañosos de altas concentraciones de ácidos grasos libres. Las tiazolidindionas acumulan así la grasa en sus lugares. De acuerdo con esta hipótesis, las tiazolidindionas descienden la concentración de los ácidos grasos circulantes y el contenido de triglicérido del hígado, pero no del músculo esquelético, en pacientes con diabetes tipo 2 y lipodistrofia. Metformina incrementa la sensibilidad a insulina en el hígado sin cambiar su contenido graso en pacientes con diabetes tipo 2 y las tiazolidindionas pueden descender la concentración de insulina en ayunas sin incrementar la masa grasa del celular subcutáneo en pacientes con lipodistrofia. Para detalles de la acción de tiazolidindionas sobre PPAR y sus implicancias en músculo, tejido adiposo e hígado y sus acciones sobre sensibilización a insulina en diferentes blancos, ver articulo original. 2 Eficacia Clínica de tiazolidindionas en seres humanos Efectos en Pacientes con Diabetes tipo 2 Rosiglitazona y pioglitazona están actualmente aprobadas en la mayoría de los países para el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2, como monoterapia o en combinación con sulfonilureas o metformina. En los Estados Unidos, ambas drogas han sido aprobadas para su uso combinadas con insulina con tal que se sigan ciertas precauciones. Efectos hipoglucemiantes Estudios controlados contra Placebo, ambas pioglitazona y rosiglitazona son moderadamente efectivas para alcanzar el control de la glucemia. A dosis máxima, las dos drogas descienden la hemoglobina glicosilada en valores promedios de 1 a 1.5 %. En pacientes típicos con diabetes tipo2 se puede esperar que la hemoglobina glicosilada descienda de 8.5 % a 7 % (rango normal 4-6 %) Pioglitazona y rosiglitazona descienden los valores de hemoglobina glicosilada más que algunos menos potentes hipoglucemiantes como (e.j: nateglinida e inhibidores-alfa-glucosidasa) pero un poco más lentamente y menos que dosis máximas de glimepirida (4 a 6 mg), gliburida (glibenclamida, 10 a 15 mg), o metformina (2 a 2.5 g). Si las tiazolidindionas son usadas como monoterapia o se agregan a una preexistente no se modifica su acción hipoglucemiante. No hay datos disponibles sobre cómo predecir en qué pacientes la droga tendrá buena respuesta, ni tampoco sobre el control de la glucemia a largo plazo comparados con otras drogas de uso habitual. Los estudios en curso pueden ser útiles, por ejemplo un ensayo de la progresión del resultado de la diabetes (ADOPTE), que implica a pacientes con diabetes tipo 2 que no habían recibido previamente el tratamiento fueron asignados a recibir rosiglitazona, glibenclamida o metformina como monoterapia. Efectos en los lípidos No hay estudios comparativos de los efectos de pioglitazona y rosiglitazona sobre los lípidos séricos y lipoproteínas. Sin embargo los niveles de LDL permanecen sin cambios cuando pioglitazona se usa sola o en combinación con sulfonilureas, metformina o insulina. En

3 cambio se ha observado un aumento de los niveles de colesterol LDL de entre un 8 a 16 % en algunos estudios con rosiglitazona (figura 4). Elevaciones del 10 % en colesterol HDL se han observado con ambas drogas. 3 El efecto de tiazolidindionas sobre los triglicéridos es variable. Se han observado descensos de triglicéridos más a menudo con pioglitazona que con rosiglitazona (Fig.4). La única comparación directa entre rosiglitazona y pioglitazona es un estudio abierto de 127 pacientes previamente tratados con troglitazona, donde se pudo observar que el efecto sobre glucemia y peso corporal fueron iguales. El mismo estudio muestra que pioglitazona fue mas efectivo que rosiglitazona El mismo estudio mostró que pioglitazona fue mas efectivo que rosiglitazona en relación a colesterol LDL y niveles de triglicéridos. Este efecto de las drogas sobre los lípidos no puede ser atribuido a sus efectos sobre la concentración sérica de ácidos grasos libres ya que ambos lo descienden de manera similar, aproximadamente un 20 a 30 por ciento. Pioglitazona actúa como agonista parcial PPAR in Vitro y rosiglitazona como agonista puro. Datos sobre el mecanismo detallado en humanos, del efecto de las tiazolidindionas sobre los lípidos prácticamente no existen. Mayores detalles sobre este punto consultar el artículo original. Efectos de Tiazolidindionas sobre condiciones caracterizadas por Insulino Resistencia La diabetes tipo 2 es actualmente la única indicación aprobada de este grupo de fármacos. Sin embargo, tiazolidindionas han sido motivo de experimentos en diferentes condiciones de insulino resistencias, tales como hígado graso en no alcohólicos, síndrome de ovario poliquístico, y lipodistrofias. Hígado graso no alcohólico. La diabetes tipo 2 diabetes esta fuertemente asociada con el hígado graso no alcohólico, en un rango que va desde esteatosis a cirrosis fatal. De acuerdo a datos de Third National Health and Nutrition Examination Survey, 6.4 millones de adultos en EEUU tienen hígado graso no relacionado con alcohol. Es la causa más común de elevación de enzimas hepáticas y de elevación de los niveles del predictor de diabetes tipo 2 alanino transferasa independientemente de la obesidad. La esteatosis hepática está asociada con un incremento de la insulino resistencias en humanos y se correlaciona con los requerimientos de insulina en pacientes con diabetes tipo 2. En diferentes estudios, las tiazolidindionas han mostrado que reducen la acumulación de grasa en el hígado en pacientes con diabetes tipo 2 y en pacientes con lipodistrofia asociada al uso de antiretrovirales. Estos hallazgos están relacionados con las elevación de las enzimas que por monitoreo se piden con frecuencia cuando se usan estas drogas por temor a su hepatotoxicidad, se ha observado su descenso con el tratamiento con pioglitazona y rosiglitazona. Recientes estudios sugieren que las tiazolidindionas no sólo descienden la grasa hepática sino que también mejoran la histología hepática. Síndrome de ovario poliquístico El síndrome de poliquistosis ovárica es una enfermedad de causa desconocida que afecta aproximadamente a un 4 % de la población femenina en edad reproductiva. Las mujeres con este síndrome sufren con frecuencia de insulino resistencia y tienen incrementado el riesgo de diabetes tipo 2 La hiperinsulinemia que acompaña la insulino resistencias se piensa que contribuye al hiperandrogenismo en estas pacientes. Intervenciones que reducen los niveles de insulina, tales como pérdida de peso o medicamentos (ej: metformina, diazóxido, o análogos de somatostatina), descienden el hiperandrogenismo y reducen la resistencia a la insulina.

4 En un estudio controlado que incluyó 410 mujeres se vio que troglitazona se asociaba a una significativa mejora en la función ovárica, hirsutismo, hiperandrogenismo, e insulino resistencia. Similares resultados se encontraron en otros estudios. Estas drogas no están aprobadas para esta indicación. 4 Lipodistrofia Comúnmente la lipodistrofia esta asociada a la terapia con antiretrovirales en pacientes con (HIV). Al menos un síntoma de lipodistrofia se desarrolla en aproximadamente la mitad de los pacientes, luego de 12 a 18 meses de tratamiento. Las tiazolidindionas se a visto que son una buena elección terapéutica cuando hay lipodistrofia asociada a antiretrovirales. Sin embardo en el único ensayo clínico de pacientes con tratamiento activo y lipodistrofia (con rosiglitazona 8mg por día durante 6 meses), no hubo evidencia de incremento de adipocitos o peso corporal., en contraste con los estudios en pacientes con diabetes tipo 2. Se ha visto en formas raras de lipodistrofias con troglitazona que descendieron al cabo de 6 meses la hemoglobina glicosilada y los niveles de triglicéridos e induce un leve descenso de la grasa subcutánea. (2.4 %). Efectos sobre marcadores de riesgo cardiovascular Las enfermedades cardiovasculares son unas de las más importantes causas de muerte en el mundo así como las principales complicaciones de la diabetes tipo 2. A diferencia de insulina, sulfonilureas y metformina, que demostraron su eficacia y seguridad a través del United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), sólo hay datos de marcadores de riesgo cardiovascular para tiazolidindionas. Composición del cuerpo y presión sanguínea Las tiazolidindionas llevan a un aumento de peso de 2 a 3 kg por cada 1 % de descenso en los valores de hemoglobina glicosilada (Tabla 1). Este incremento es el mismo tanto como monoterapia o si acompaña a insulina o metformina en diabetes tipo 2. El incremento del peso corporal se ha atribuido a un incremento de la grasa del celular subcutáneo y en algunos pacientes a edema El significado clínico de esos cambios para los pacientes con enfermedad cardiovascular no ha sido establecido. Revisiones sistemáticas en la literatura no han encontrado beneficios de estas drogas en relación con la presión arterial. Marcadores plasmáticos y urinarios Pioglitazona y rosiglitazona pueden descender el riesgo de enfermedad cardiovascular por la reducción de la glucosa, insulina, ácidos grasos libres y el incremento del colesterol HDL. El significado del incremento de los niveles de LDL observado durante el tratamiento con rosiglitazona no es claro, faltan datos. Las concentraciones circulantes de adiponectina son bajas en pacientes con condiciones que cursan con insulino resistencia y están aumentadas cuando se utilizan tiazolidindionas. Las concentraciones circulantes son bajas también en pacientes con enfermedad coronaria. Hay pocos datos sobre otros marcadores de riesgo cardiovascular con descenso de creatinina y albúmina en orina, así como también sobre el descenso de los niveles de factor activadorinhibidor de plasminógeno tipo1(en lipodistrofia asociada a antirretrovirales) y otros reportes sobre rosiglitazona y proteína C reactiva e interleuquina -6 (Figura 3). Función vascular y enfermedad Estudios controlados contra placebo muestran algunos efecto de estas drogas sobre el endotelio vascular. Estos resultados van desde no modificaciones hasta una mejora en le flujo. Pero en definitiva se desconoce cuál es el significado clínico de estos. El uso de tiazolidindionas está asociado a una ganancia de peso (tabla 1) y en subgrupos a retención de líquidos entre un 4 a 6 % comparado con 1 a 2 % del placebo y expansión del

5 volumen plasmático. El incremento del peso corporal y edema ha sido asociado a un incremento de insuficiencia cardiaca en pacientes tratados con tiazolidindionas e insulina. La Food and Drug Administration (FDA) ha incluido en precauciones estos hechos tanto para (Avandia) como para pioglitazona (Actos). La European Agency for the Evaluation of Medicinal Products considera una contraindicación en pacientes con insulina la terapia con tiazolidindionas. Según esta Agencia se aumenta en 2.5 veces la insuficiencia cardiaca congestiva cuando se asocia insulina con tiazolidindionas en comparación con insulina sola, no esta clara la razón. También se ha descripto un leve descenso en los niveles de hemoglobina y hematocrito aparentemente sin consecuencias clínicas. 5 Hepatotoxicidad La toxicidad idiosincrásica hepática observada con troglitazona parece no ser un efecto de grupo. En 13 estudios doble ciego, 1.91 % de 2510 pacientes, 0.26 % de 1526 pacientes y 0.17 % de 3503 pacientes que recibían troglitazona, pioglitazona, y rosiglitazona presentaron valores de alanina aminotransferasa tres veces más elevados que el rango superior de referencia. Niveles 10 veces más elevados de Alanina aminotransferasa por arriba del límite normal se observo en 0.68 % de los pacientes tratados con troglitazona comparados con ninguno de los que tomaban rosiglitazona o pioglitazona. Sensibilización a insulina más allá de las Tiazolidindionas El efecto cardioprotector mediado por PPAR está aún poco claro y hay varias drogas en fase III de experimentación. Su significado clínico mas allá de la insulino sensibilización está aún más lejano. Conclusiones La epidemia de diabetes tipo 2 ha originado una gran necesidad de nuevas drogas hipoglucemiantes, pero muy pocas han sido introducidas en los últimos 20 años. Las tiazolidindionas representan un grupo potencialmente importante con un mecanismo de acción que difiere de los de las drogas existentes. Las tiazolidindionas, a diferencias de metformina o sulfonilureas, descienden el contenido de grasa hepática e incrementan la sensibilización muscular a insulina. Estas características podrían verse como especialmente deseables en pacientes con insulino resistencia en diabetes tipo 2, pero no hay datos actualmente que nos ayuden a identificar qué pacientes se beneficiarán con esas drogas. Aunque las tiazolidindionas descienden la concentración de glucosa e incrementan la sensibilidad a insulina, sus efectos sobre el peso corporal, los lípidos y la presión arterial han originado su desaprobación e implican que con esta clase de drogas continuará la necesidad de tratar la dislipemia y la hipertensión con terapias adjuntas. Dado que el riesgo cardiovascular es uno de los mayores en los pacientes con diabetes tipo 2, son urgentes y necesarios datos sobre los efectos cardiovasculares que estas drogas pueden producir en un sentido u otro. Hasta que esos datos estén disponibles se puede concluir que los estudios sobre las PPAR a expandido nuestro conocimiento sobre la fisiología del tejido adiposo y que las actuales tiazolidindionas no son más que moderadamente efectivas y más caras que las drogas hipoglucemiantes actualmente disponibles. Fuentes de información From the Division of Diabetes, Department of Medicine, University of Helsinki, Helsinki. Address reprint requests to Dr. Yki-Järvinen at the Division of Diabetes, Department of Medicine, P.O. Box 340, HUS Helsinki, Finland