El Hígado Graso No-alcohólico como Factor de Riesgo Cardiovascular

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Valentín Sandoval Villalba
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1 El Hígado Graso No-alcohólico como Factor de Riesgo Cardiovascular Prof Dra Laura Schreier Laboratorio de Lípidos y Aterosclerosis Depto. Bioquímica Clínica Fac de Farmacia y Bioquímica-Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires- lschreier@ffyb.uba.ar 1

2 Enfermedad Hepática Grasa No-alcohólica: Historia natural Hígado normal 1 a 2 % 25-30% Población general 15-30% Esteatosis simple Esteatohepatitis 20% Cirrosis/ Estadios terminales 2

3 Enfermedad Hepática Grasa No-alcohólica: Historia natural Hígado normal 1 a 2 % 25-30% En estados de Insulino-Resistencia 70-90% Esteatosis simple Esteatohepatitis 20% Cirrosis/ Estadios terminales 3

4 ESTEATOSIS HEPATICA NO-ALCOHOLICA La patología hepática más común 20 a 30 % de la población general Aumentó a la par con la obesidad y SM Asintomática o sin manifestación clínica Suele detectarse por una eventualidad: imágenes o aumento de transaminasas El aumento de transaminasas no supera 5 veces su valor máximo La relación AST / ALT aumenta a medida que avanza la fibrosis Entre 40 y 50 % de los pacientes con esteatosis presentan transaminasas normales Las transaminasas no correlacionan con la extensión del daño hepático, con marcadores de muerte celular o de estrés oxidativo 4

5 ESTEATOSIS HEPATICA NO-ALCOHOLICA La patología hepática más común 20 a 30 % de la población general Aumentó a la par con la obesidad y SM Asintomática o sin manifestación clínica Suele detectarse por una eventualidad: imágenes o aumento de transaminasas El aumento de transaminasas no supera 5 veces su valor máximo La relación AST / ALT aumenta a medida que avanza la fibrosis Entre 40 y 50 % de los pacientes con esteatosis presentan transaminasas normales Las transaminasas no correlacionan con la extensión del daño hepático, con marcadores de muerte celular o de estrés oxidativo 5

6 Coexistencia de Factores y Marcadores de Riesgo Cardiovascular en la Insulino-resistencia Glu Disfunción Endot. PAI-I Obesidad Abdom. Síndrome Metabólico Hígado Graso TG HDL sdldl HTA Inflamación 6

7 Coexistencia de Factores y Marcadores de Riesgo Cardiovascular en la Insulino-resistencia Glu Disfunción Endot. Obesidad Abdom. Hígado Graso TG HDL sdldl HTA PAI-I Síndrome Metabólico Inflamación 7

8 Pacientes con síndrome metabólico (n=100)subdivididos según grado de IR : Prevalencia de los componentes del SM y de esteatosis hepática. HOMA-IR mediana 3,9 < mediana > mediana n=46 n=54 p< Edad (años) 51.1± ±11 ns Esteatosis Hepat Severa % ALT > 1,5 x (%) ns Aumento cintura % ns Hipertrigliceridemia% ns Bajo col-hdl % ns Hiperglucemia % HTA % ns Angelico F et al, J Clin Endocrinol Metab 90: ,

9 El hígado graso no-alcohólico se considera una condición aterogénica Obesidad visceral Diabetes tipo 2 Esteatosis Hepática no-alcohólica Insulino-Resistencia Ác. grasos libres Estrés Oxidat Dislipemia Inflamación Disfunción/ Injuria Vascular 9

10 Engrosamiento intima-media de la carótida Prevalencia de Placas Análisis Multivariado y Regresión Logística Hígado graso no alcohólico es predictor del engrosamiento intimal mas allá de la IR. 10

11 Prevalencia de Enfermedad Cardiovascular en pacientes con esteatosis hepática no- alcohólica asociada a Diabetes tipo 2 n=2839 DM2+ Esteat hepat Ajustado por sexo y edad, p<0.001 Regresión logística: HGNA se asoció con la prevalencia de ECV, independientemente de factores de riesgo clásicos, control glucémico, tratamientos y características del SM Targer G et al. Diabetes Care 30 (5):1212-8,

12 Riesgo relativo de Enfermedad Cardiovascular en pacientes con hígado graso no- alcohólico y controles P<0.001 Lizardi-Cervera J et al. Dig Dis Sci 52:

13 Características de las lipoproteínas producidas Rol del tejido Adiposo visceral + grasa ectópica Lipotoxicidad VLDL 13

14 Esteatosis hepática no-alcohólica asociada a insulino-resistencia AG Hiperinsulinemia AGL TG Apo B MTP VLDL VLDL VLDL VLDL = Triglicéridos 14

15 Esteatosis hepática no-alcoholicaasociada a insulino-resistencia AG Hiperinsulinemia AGL TG Apo B MTP VLDL VLDL VLDL VLDL = Triglicéridos 15

16 Esteatosis hepática no-alcoholicaasociada a insulino-resistencia AG Hiperinsulinemia AGL TG Apo B MTP VLDL VLDL VLDL VLDL = Triglicéridos Salida de VLDL a circulación VLDL? Depósito hepático de triglicéridos 16

17 La insulino-resistencia induce la sobreproducción de triglicéridos, de apo B y de VLDL La tasa de secreción de VLDL hepática se encuentra incrementada Cuanto mayor es el flujo de ácidos grasos libres al hígado, mayor es el número de partículas de VLDL secretadas Simultáneamente, el exceso de triglicéridos se deposita en el hepatocito 17

18 La insulino-resistencia induce la sobreproducción de Triglicéridos, de apo B y de VLDL La tasa de secreción de VLDL hepática se encuentra incrementada Cuanto mayor es el flujo de ácidos grasos libres al hígado, mayor es el número de partículas de VLDL secretadas Simultáneamente, el exceso de triglicéridos se deposita en el hepatocito La esteatosis hepática asociada a los estados de IR: agrava las características de la VLDL producida, aumentando su aterogenicidad? 18

19 COMPOSICIÓN QUÍMICA PORCENTUAL DE VLDL AISLADA SM con Esteatosis 11,5±4,9% 16,7±4,8% 55,6±6,9% * SM sin Esteatosis 11,2±5,1% 49,4±9,3% 22,2±8,7% 15,9±4,2% 17,3±4,6% Controles Sanos 11,6±6,9% 18,8±5,7% 16,7±4,2% 51,9±7,5% Triglicéridos Colesterol Fosfolípidos Proteínas *p<0,04 respecto a SM sin EHGNA y controles sanos. Lucero D y col. Clin Chim Acta. 2011, 412:

20 CARACTERIZACIÓN DE VLDL POR HPLC DE EXCLUSIÓN MOLECULAR SM con EH 90±3nm SM sin EH Perfiles de VLDL 60 ±4nm 37 ±1nm nm Proporción VLDL grande (%) Proporción de VLDL grande (80-45nm) * (15,2-72,9) 44,7 (1,3 57,4 ) 17,5 (0,5 22,0) 7,8 SM con EH SM sin EH Control Sano Control Sano *p=0,028 respecto a SM sin EH; p<0,001 respecto a Controles Lucero D, et al Clin Biochem 45:293,

21 Medida de la función endotelial en presencia de VLDLs 100% contracción Noradrenalina (10-8 M) Por rcentaje de Relajación (%) Blanco SM con EHGNA SM sin EHGNA Control Sano ,5-8 -7,5-7 -6,5-6 -5,5-5 -4,5 Log. Dosis Acumulada de Acetilcolina (M) SM con HGNA SM sin HGNA Controles Sanos %Inhibiciónderelajación 28,9 ±9,1 (a) 18,3 ±9,6 (a) 0,6 ±0,3 (b) ConcentraciónEfectiva50 7,1 ±0,4 7,2 ±0,9 6,8 ±0,3 Diferentes letras indican diferencias significativas p<0,01. (ANOVA, Test de Tuckeytest a posteriori). 21

22 En la esteatosis hepática no- alcohólica asociada a insulino-resistencia: Se incrementa el nº de VLDL secretadas Las VLDL son mas grandes y sobre-enriquecidas en TG Estas lipoproteínas pueden provocar disfunción endotelial 22

23 Tejido adiposo expandido y disfuncional y grasa ectópica Adiponect. IL-6 FFA TNF-α MCP-1 23

24 NIVELES DE PCR-us PC CR-us (mg/l) 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 ** * (0,3-9,8) * (0,9-3,7) (0,1-2,7) PRC-us 1 mg/l PCR-us 1-3 mg/l PCR-us 3 mg/l SM con HGNA 5% 45% 50% SM sin HGNA 32% 56% 12% Controles Sanos 68% 32% 0% 0 SM con EHGNA SM sin EHGNA Controles Sanos Test Chi 2 * p=0,0013 vs grupo con SM con EHGNA y PCR-us < 3 mg/l. *p<0,0001 Ajustado por edad, circunferencia de cintura y HOMA-IR: ** F=11,10; p=0,001 versus SM sin EHGNA y C sanos (ANCOVA). Riesgo relativo (RR)=7,0 [IC 2,0-24,5] Lucero D y col. Clin Chim Acta :

25 NIVELES DE ADIPONECTINA 25 Adipon nectina (µg/ml) ** * * 0 SM con EHGNA SM sin EHGNA Controles Sanos * p<0,001 entre grupos. Ajustado por edad, IMC, circunferencia de cintura y HOMA-IR: ** F=7,52; p=0,001 versus SM sin EHGNA y controles sanos (ANCOVA). Lucero D y col. Clin Chim Acta :

26 Relación entre disminución de Adiponectina y Producción/Catabolismo de VLDL Correlaciónes univariadas con componentes de VLDL r p< VLDL-apo B VLDL-TG VLDL grande LPL Regresión Multivariada, Ajustando por edad, HOMA, cintura y BMI ß coefficient p<

27 Relación entre disminución de Adiponectina y Producción/Catabolismo de VLDL Correlaciónes univariadas con componentes de VLDL r p< VLDL-apo B VLDL-TG VLDL grande LPL Regresión Multivariada, Ajustando por edad, HOMA, cintura y BMI ß coefficient p< El descenso de Adiponectina no es sólo un signo del estado pro-inflamatorio, también sería un predictor de la Sobreproducción de VLDL alteradas 27

28 Esteatosis hepática no alcohólica: intersección Aterogénica Cuadro pro-inflamatorio Alteraciones Lipoproteicas Adiponectina VLDL 28

29 El HigadoGraso No-alcohólico como Factor de Riesgo Cardiovascular Prof Dra Laura Schreier Laboratorio de Lípidos y Aterosclerosis Depto. Bioquímica Clínica Fac de Farmacia y Bioquímica-Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires- lschreier@ffyb.uba.ar 29

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