Introducción. Introducción

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2 SINDROME SINDROME SINDROME SINDROME METABÓLICO METABÓLICO METABÓLICO METABÓLICO Introducción Introducción Introducción Introducción Introducción Introducción Introducción Introducción DIABETES DIABETES DIABETES DIABETES OBESIDAD OBESIDAD OBESIDAD OBESIDAD OBESIDAD OBESIDAD OBESIDAD OBESIDAD ENVEJECIMIENTO ENVEJECIMIENTO ENVEJECIMIENTO ENVEJECIMIENTO OBESIDAD OBESIDAD OBESIDAD OBESIDAD OBESIDAD OBESIDAD OBESIDAD OBESIDAD HIPOGONADISMO HIPOGONADISMO HIPOGONADISMO HIPOGONADISMO HIPOGONADISMO HIPOGONADISMO HIPOGONADISMO HIPOGONADISMO ENVEJECIMIENTO ENVEJECIMIENTO ENVEJECIMIENTO ENVEJECIMIENTO

3 Hipogonadismo masculino GnRH Deficiencia Androgénica E 2 Desempeño Sexual Libido, Erecciones Producción esperma Hueso Músculo, Grasa Humor, Cognición Cabello, Piel T T LH / FSH Infertilidad Esperma Fertilidad E 2 DHT Inhibina B

4 Signos y Síntomas Sugestivos de Deficiencia Androgénica Erecciones Libido y actividad sexual Ginecomastia Vello axilar y púbico Infertilidad, conteo espermático bajo Testículos pequeños Baja DMO y fracturas por trauma mínimo Masa y fuerza muscular (sarcopenia) Sofocos, sudoración Bhasin S. J Clin Endocrinol Metab. 2006

5 Signos y Síntomas Menos sugestivos de Deficiencia Androgénica Energía, motivación Depresión Menor concentración y memoria Trastornos del sueño Anemia leve Masa grasa corporal Rendimiento físico Bhasin S. J Clin Endocrinol Metab. 2006

6 Disfunción eréctil Disfunción eréctil severa Reducción de las erecciones matinales Severa reducción de las erecciones matinales Deseo sexual hipoactivo Severo deseo sexual hipoactivo Riesgo ajustado por la edad para hipogonadismo EMAS Study

7 Testosterona Circulante T unida a la Albumina (débil) 54% T Biodisponible T unida a la SHBG (fuerte) 44% T Libre 2% T Total

8 Alteraciones en SHBG SHBG Edad Hepatitis, cirrosis Hipertiroidismo Anticonvulsivantes Estrógenos HIV Bhasin S. J Clin Endocrinol Metab. 2006

9 Alteraciones en SHBG SHBG Obesidad Diabetes tipo 2 Hipoproteinemia (nefrótico) Hipotiroidismo Glucocorticoides/progestágenos Esteroides anabólicos Acromegalia Bhasin S. J Clin Endocrinol Metab. 2006

10 Hipogonadismo Primario GnRH E 2 LH / FSH T T Esperma E 2 DHT Inhibina B

11 Hipogonadismo Secundario GnRH E 2 Normal- LH / FSH T T Esperma E 2 DHT Inhibina B

12 50% con IMC> 30 kg/m 2 Dhindsa S. Diabetes Care Hipogonadismo en Diabéticos DM2 el 36,5% tienen ToT 80,2% sintomáticos (síntomas específicos e inespecíficos) Prevalencia con la edad (45,4% a los años) DM2 con ToL 44% con IMC normal Al Hayek AA. J Fam. Community Med En DM2 la prevalencia de ToT fue del 29% y del 50% en los que asociaban DM2+obesidad. Saboor Aftab S. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2013

13 Diabetes en hipogonádicos ToT, ToL y SHBG en el cuartil inferior de la normalidad se asocia a 7 veces mas riesgo de desarrollar SM y DM2. Laaksonen D. Diabetes Care, 2004 SHBG, pero no To, fue mayormente asociada con el riesgo de SM. Bhasin S. Diabetes Care, 2011 Pacientes con To normal tienen 42% menos riesgo de DM2. Ding EL. JAMA, 2006

14 Obesidad Diabetes tipo 2 Factores de riesgo CV Enfermedades crónicas Síndrome metabólico Perímetro cintura ( 102cm) Triglicéridos ( 150mg/dl) Glucemia ( 100mg/dl) HDL (<40mg/dl) EMAS Study Riesgo ajustado por la edad para hipogonadismo

15 Mecanismos implicados en el hipogonadismo Eje Adipo Hipotalamohipofisogonadal Eje Gastroentero Hipotalamohipofisogonadal Eje Osteo gonadal Osteocalcina Vitamina D Insulin-like factor 3 (INSL-3)

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17 Adipoquinas en obesidad

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19 insulina SHBG To libre IL-6, IL-11 y TNF-α aromatización Estradiol Gonadotrofinas Testosterona

20 Hormonas gastroentéricas en obesidad

21 Grelina Obesos: Bajas concentraciones Disminución de la caída postprandial (no cese de ingesta)

22 Grelina y eje gonadal Acción: Central: disminuye secreción LH y To inhibición de GnRH supresión de expresión de Kiss1 (en menor medida). Down-regulation hipotalámico durante la pubertad, como señal permisiva de la función metabólica y de la suficiente nutrición. Periférico: detectada en cel de Leydig y Sertoli

23 Eje osteo-pancreato pancreato-gonadal Osteocalcina y Vitamina D RI INSULINA CEL β PANCREAS Osteoclasto Osteoblasto ADIPOCITO HUESO OSTEOCALCINA uc ADIPONECTINA TESTOSTERONA HIPOFISIS LH CYP2R1 (25 Hidroxilasa) 25 OH VITAMINA D CEL DE LEYDIG

24 Karsenty G. Mol Cell Endocrinol. 2014

25 Karsenty G. Journal of Endocrinology. 2012

26 Karsenty G. Mol Cell Endocrinol. 2014

27 Efectos metabólicos de la To Aumento de adiposidad visceral Descenso de masa magra DM2 Afecta control glucémico en los pacientes diabéticos Hipertensión Dislipemia ( LDL y TG) Síndrome metabólico Eventos cardiovasculares Mortalidad Osteoporosis y fractura

28 Enf. aterosclerótica en DM2 hipogonádicos * p<0.02 ** p<0.001 *** p<0.003 *** DM2 + To tienen 6 veces más riesgo de IMT carotideo y de disfunción endotelial, independientemente de edad, IMC, duración de DM, niveles de lípidos y tto de HTA. Farias J., Umpierrez G. J Clin Endocrinol Metab, 2014

29 Circulo vicioso metabólico-gonadal LEPTINA, ADIPONECTINA, INSULINA, GRELINA, RESISTINA, TNF TNF-α, IL IL-6 SINDROME METABÓLICO OBESIDAD ABDOMINAL DISLIPEMIA HIPERTENSIÓN DIABETES MELLITUS DISFUNCIÓN GONADAL HIPOGONADISMO INFERTILIDAD E2, TO, SHBG, CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS

30 T T Total y Mortalidad T Total Media (ng/dl) ZONA GRIS 230 HIPOGONADISMO 150 HIPOGONADISMO SEVERO Hazards ratio Laughlin GA. J Clin Endocrinol Metab. 2008

31 Tratamiento 1. Cambios del estilo de vida Descenso de peso: T Total y T Libre Cesación tabáquica: Total y T Libre Control glucémico Otros FR 2. Sin deseo de fertilidad: Terapia de Reemplazo con Testosterona (TRT) 3. Con deseo de fertilidad: Gonadotrofina coriónica humana Clomifeno tamoxifeno - anastrozol/testolactona 4. Cirugía bariátrica

32 Farmacocinética de T gel ( (Androlone Androlone ), enantato (Testovirón Testovirón ) ) y undecanoato ( (Nebido Nebido ) Testosterona sérica [nmol/l] Semanas 50 mg TG 100 mg TG 250 mg TE 1000 mg TU Rango normal nmol/l

33 Obesidad H de C Lípidos TA Ateroscler osis Calidad vida Función sexual Aversa J Sex Med n 50 TU IM x 12 meses PC gr visc ~IMC HOMA HbA1c ND ND TIM PCR ND ND Gopal End Pract 2010 n 22 TP IM x 3meses ND ~HOMA ~HbA1c ~CT, LDL ~HDL ~TG ~ ND ND ND Jones Diabetes Care 2011 n 220 TG x 1 año <6 mes >6 mes ~IMC ~PC ~gr visc ~IMC ~PC ~gr visc HOMA ~HbA1c ~HOMA ~HbA1c CT, LDL HDL ~TG ~CT, LDL HDL ~TG ~ ~ LPa ~ LPa ~ libido ~erección ~sat gral libido ~ereccion ~sat gral Kalinchenko Clin Endocr 2010 n 184. TU IM x 30 sem IMC PC Leptina HOMA ND HbA1 ~CT, LDL ~HDL ~TG ND IL1, TNFa, PCR ~IL6, IL10 ND ND Kapoor n 24 Eur J End 2006 TP IM x 3 meses ~gr visc ~PC, IMC ~C/C HOMA HbA1c CT ~LDL ~TG,HDL ~ ND ND ND Hackett J Sex Med 2013 J Sex Med 2014 n 211 TU IM x 30 sem IMC PC ~HOMA HbA1c CT ~LDL ~TG,HDL ND ND ~ erección libido ~sat gral Gianatti J Clin End 2014 Diab Care 2014 n 88 TU IM x 40 sem gr subc ~gr viscer m musc ~HOMA ~HbA1c CT, LDL HDL ~TG ~ ~PCR ~ ~libido ~erección ~sat gral

34 Resultados: Mejoría leve de IR (HOMA) > en SM que DM2 (disposición grasa corporal?) No mejora el control glucémico por HbA1c. ColT, LDL, LPa (proaterogénicos) y HDL (cardioprotector). Sin cambios en TG. No cambios en la TA. Síntomas constitucionales y sexuales de aleatoria respuesta (mayor relación a depresión y complicaciones microvasculares). Hipótesis: grasa subcutánea pero NO la grasa visceral. Debilidad de los estudios: Los valores basales de To fueron levemente reducidos. El de mayor duración fue de 12 meses (estudios no RCT describen mejoría progresiva glucémica luego de 6 años de TRT).

35 TRT, Eventos CV y Mortalidad Basaria S. N Engl J Med «TOM Trial» N 209, 74 años, limitación de la movilidad, HTA, DLP, DM2 y obesos. Detenido a causa de un exceso de ECV en el grupo TRT (23 vs 5 casos). N 8000, añosos, To y angiografía coronaria. ECV, ACV o mortalidad HR 1.29 (p 0.02) Vigen R. JAMA TRT con grandes dosis de To y el riesgo de un ECV fue mayor en aquellos que han logrado las mayores niveles sanguíneos de To. Ajustado a las variables: eventos totales 10% TRT vs 20% no TRT. TRT por prescripción, no hay niveles de To lograda y el efecto largo plazo. N IAM no fatal dentro de los 90 días Incidencia pre vs post TRT: 1,36 (1,03-1,81) y >65 años 2,19 (1,27-3,77). Finkle WD. Plos One No datos de niveles de To lograda y fármaco utilizado, y si tenían To y síntomas compatibles. TRT prescripta

36 La evidencia actual no apoya la creencia de que la TRT este La evidencia actual no apoya la creencia de que la TRT este asociada con un mayor riesgo CV o mortalidad CV. Por el contrario, una gran cantidad de evidencia acumulada durante varias décadas sugiere que los bajos niveles de To están asociados con un mayor riesgo y que los mayores niveles de To endógeno, así como la propia TRT, parecen ser beneficiosos en el riesgo y mortalidad CV.

37 Cirugía Bariátrica Corona G. European Journal of Endocrinology. 2013

38 Facchiano E. Obes Surg. 2013

39 T1: 6 meses T2: 12 meses Samavat J. European Journal of Endocrinology. 2014

40 " Sugerimos: Que todos los varones obesos remitidos para cirugía bariátrica deban realizarse una evaluación endocrina exhaustiva, que incluya la evaluación del estado de hormonas sexuales. En segundo lugar, investigar los posibles síntomas relacionados con hipogonadismo. Por ultimo, considerar al hipogonadismo como una variable para la selección de pacientes a operar, sobre todo en los más jóvenes. " Luchese M. Obes Surg (2013) 23:

41 Conclusiones La creciente prevalencia de obesidad, DM, SM y el envejecimiento a aumentado la incidencia de pacientes hipogonádicos. El déficit de To impacta negativamente NO SOLO en la función sexual, sino que también metabólicamente (IR, obesidad, dislipemia, aterosclerosis y enfermedad cardiovascular) y aumenta la mortalidad. Existe una interrelación bidireccional metabólicagonadal. El tratamiento debe ser ajustado y personalizado a cada paciente y debe SIEMPRE constar del cambio de estilo de vida y control de las comorbilidades.

42 Conclusiones No existen estudios mayores de 1 año de evolución, randomizados, controlado con placebo en hombres hipogonádicos añosos, que avalen el uso sistemático de la testosterona. Los tres estudios que alarmaron sobre el aumento de ECV y mortalidad tienen bajo poder de evidencia científica. Varios estudios y 70 años de experiencia indican que la TRT es una conducta favorable y segura en los pacientes indicados. La cirugía bariátrica podría considerarse una aceptable terapéutica en los pacientes obesos mórbidos hipogonádicos con y sin deseo de fertilidad.

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