HIPOGONADISMO. (Endocrinologia Diabetes) Introducción

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1 HIPOGONADISMO (Endocrinologia Diabetes) Introducción Hemos sido indiferentes al diagnóstico de hipogonadismo, en veces por ignorancia, pero muchas otras por confusión. Pensamos que el hipogonadismo era simplemente la disminución de los niveles de las hormonas gonadales, estrógenos y andrógenos. En la mujer alrededor de los 48 años, por la menopausia, el hipogonadismo es fisiológico, para ese tiempo la prevalencia de Diabetes Mellitus (DM) es todavía baja, por lo que la DM la mujer tiene muy poco impacto en el hipogonadismo; caso contrario del hombre, quien prácticamente al no sufrir de andropausia, los niveles de andrógenos pueden afectarse por la DM; esto justifica el tiempo que dedicaremos al hipogonadismo masculino en este capítulo. Ambientando el tema; un paciente de 56 años, con diabetes tipo 2 (DM2) de 3 años de evolución, obeso, adecuadamente controlado por niveles de hemoglobina Glicosilada (HBa1c), consulta por disfunción eréctil (DE); sus paraclínicos con niveles de testosterona total (TT) normal: concluimos que la causa de su DE es secundaria a neuropatía diabética o enfermedad arterioesclerótica. Hipogonadismo en el hombre es sinónimo de deficiencia de testosterona (DT), y para su diagnostico se requiere tanto criterios clínicos como bioquímicos, lo cual resulta un reto para los clínicos, debido a que los síntoma de hipogonadismo son inespecíficos y solo en el mejor de los casos pueden alertar al médico de la presencia de DT.

2 La diferentes guías recomiendan hacer un tamizaje para DT en hombres que tiene enfermedades que se relacionan: infertilidad, DM2, síndrome metabólico (SM) enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoidea, enfermedad cardiovascular uso crónico de corticoides y de opioides; en estos pacientes, sin evidencia de síntomas típicos de hipogonadismo, requerirán laboratorios para descartar DT (tabla 1). Tabla 1. Condiciones con alta prevalencia de deficiencia de testosterona Infertilidad Osteoporosis, fractura de bajo impacto Diabetes Tipo 2 Síndrome Metabólico Medicamentos que afectan producción de testosterona o su metabolismo, como glucocorticoides y opioides EPOC Moderado a severo Masas de silla turca, radiación de silla. Enfermedad renal terminal HIV Artritis inflamatoria La medición de TT se ha usado tradicionalmente para corroborar el diagnostico de hipogonadismo; sin embargo los valores normales de TT, pueden variar entre diferentes laboratorios, y aunque fueran consistentes, no hay una línea relevante entre los estados normales y los de deficiencia de testosterona, además esto último no se cumple ni en el paciente obeso ni en el diabético. Se estima que la DT en los hombres varía entre 2.8 y 39% en población general [1] esta gran variación puede deberse a que a su vez hay muchos hombres con DT pero sin síntomas de hipogonadismo.

3 Tradicionalmente se ha clasificado al hipogonadismo, según el sitio afectado, ya sea los testículos, (hipogonadismo primario), o a nivel de hipotálamo o hipófisis, (hipogonadismo secundario). El hipogonadismo en el hombre puede tener una presentación mixta involucrando fallas testiculares y defectos el Eje Hipotálamo-Hipofiso Gonadal; esta forma ha sido llamada de diferentes formas, pero la que más aceptación tienen en las diferentes sociedades, es la de Síndrome de Deficiencia de Testosterona (TDS por sus siglas en ingles). Entre las causas primarias están las de origen congénito, como el síndrome de Klinefelter y las adquiridas como las orquitis por paperas, criptorquidia, quimio o radioterapia y el trauma testicular. [2] Las causas secundarias incluye lesiones hipotalámicas o hipofisarias, trauma craneano, hiperprolactinemia, y Síndrome de Kallmann (genético). El envejecimiento, la diabetes, hacen parte de las causas mixtas que revisaremos a profundidad. Las guías clínicas de la Sociedad Endocrina Americana recomiendan la medición de LH y FSH en el hipogonadismo masculino para distinguir entre secundario y primario [3], pero no ayudan en el caso de TDS. Identificando los pacientes con hipogonadismo Los signos y síntomas se desarrollan de una manera lenta, de tal manera que muchas veces son confundidos con los presentados con el envejecimiento: reducción de la libido, pérdida de la fuerza, disminución de la masa muscular y masa ósea; aumento de trastornos del comportamiento, ganancia de grasa corporal; es por la falta de especificidad de estos hallazgos que se requiere de la confirmación bioquímica. [4]

4 En el hombre, la principal causa de DE es la enfermedad arterioesclerótica; la DT explicaría solamente del 6 al 42% de los casos; de hecho la erección se puede presentar con hipogonadismo severo, por estimulaciones o por fantasías visuales. Las guías sugieren la medición de testosterona en hombres que manifiesten síntomas asociados (ver tabla 2), incluyendo trastornos del sueño, cambios de la fortaleza, masa muscular, obesidad visceral y trastornos de la movilidad. Tabla 2. Manifestaciones clínicas de la Deficiencia de Testosterona Sexual Psicológicas Fisiológicas libido reducida DE Disminución de la erección espontánea Reducción de la intensidad del orgasmo oligo o azoospermia testículos pequeños Los sofocos, sudores Ginecomastia Pérdida del vello púbico y axilar Depresión Disminución de energía, vitalidad, o bienestar Falta de concentración y la memoria Alteraciones del sueño Fatiga Obesidad Reducción de masa muscular y fuerza Osteoporosis o baja densidad mineral ósea La fragilidad Anemia El Examen físico debería incluir palpación testicular y medición de la circunferencia abdominal, al igual que tacto prostático; una próstata pequeña o no palpable puede sugerir baja testosterona al igual que unos testículos de menos de 15 cc. Se sugiere exámenes complementarios como una Densitometria ósea cuando se sospecha osteoporosis, o una Resonancia Nuclear Magnética cuando se sospecha adenoma hipofisario, sobre todos en aquellos pacientes con niveles bajos de testosterona y con prolactina elevada (hipogonadismo secundarios).

5 La medición de TT tradicionalmente ha sido usada para corroborar el hipogonadismo. En el hombre sano, la TT tiene un ciclo circadiano, aumentando en la mañana, por lo que se recomienda su medición a esa hora. Las sociedades que estudian los trastornos hormonales han propuesto valores de normalidad de TT (Tabla 3). En general, pacientes con TT mayores de 350 ng/dl no requieren tratamiento y se podría concluir que si ellos presentaran síntomas no dependerían de la falta de testosterona. De la misma manera se recomienda tratar a aquellos con niveles definitivamente bajos acompañado de síntomas de hipogonadismo. [11] Tabla 3. Definición Bioquímica de Hipogonadismo Guías Sociedades Total Testosterona ng/ml ng/dl nmol/l EAA, ISA, ISSAM <3.40 <340 <12 EAU, ASA, <2.31 <231 <8 ES <3.00 <300 <10.4 AACE <2.00 <200 <7 EAA = European Academy of Andrology; ISA = International Society of Andrology; ISSAM = International Society for the Study of the Aging Male; EAU = European Association of Urology; ASA = American Society of Andrology; ISSM = International Society for Sexual Medicine; ES = Endocrine Society; AACE = American Association of Clinical Endocrinologists. Aspectos fisiopatológicos en relación a la DM2 En un el estudio de cohorte transversal, Hypogonadism In Males (HIM) study reportó que la DT ocurre 2 veces más frecuentemente en el hombre con DM2 que en la población general, [5] En un análisis mas reciente con medición de la testosterona libre (TL) en más de 1800 hombres se encontró que la concentración era significativamente menor en obesos diabéticos que en pacientes obesos no

6 diabéticos. En una década la TL disminuye en 7.8 pg/ml en hombres sin diabetes y 8.4 pg/ml con diabetes. Los investigadores del HIM proponen que la obesidad y la DM2 adicionalmente a la edad ejercen de una manera independiente un efecto en la prevalencia de la DT, pudiendo ser la obesidad la comorbilidad de mayor asociación. [6] La obesidad, con la HTA, dislipidemia y el compromiso de la regulación de la glicemia, son componentes del Síndrome Metabólico (SM), causado por la resistencia a la insulina. En el estudio del Rancho Bernardo con 794 hombres entre 50 y 91 años seguidos durante 20 años, los bajos niveles de testosterona fueron asociados a obesidad central, hiperinsulinismo, resistencia a la insulina, hiperglucemia, dislipidemia, HTA y otros factores de riesgo cardiovascular (RCV) como baja adiponectina y elevación de la proteína C Reactiva (PCR). Sorprendentemente DT mantuvo una asociación independiente, con incremento de la mortalidad durante el seguimiento: hombres con niveles más bajos de TT (<241 ng/dl) tuvieron 40% más probabilidad de morir que hombres con mayores niveles, independiente de la de la edad, de la adiposidad y otros componentes del SM y de RCV. El exceso de mortalidad se debió principalmente a enfermedades respiratorias y cardiovasculares; los autores concluyen que la obesidad puede ser una vía a través de la cual la DT influencia y promueve estos problemas [7] En el paciente que envejece, desde el punto de vista fisiológico, se sabe que la TT representa la suma de la Testosterona libre (TL), la Testosterona unida a la Globulina ligadora de hormonas (SHBG por sus siglas en ingles) y la albumina. La fracción unida a la globulina, se comporta como una fracción libre, ya que la testosterona puede desligarse muy fácilmente de ella, mientras que la unida a la SHBG no está disponible; quiere decir que la Testosterona Biodisponible (Bio T) es la suma de la testosterona libre y la unida a la albumina. Si bien la medición de TL es de valor diagnostico en casos de que la TT no corresponda al cuadro clínico; en la práctica clínica su utilidad está limitada por la disponibilidad de este ensayo y la técnica usada por el laboratorio, por lo menos en Colombia es deficiente, por lo que recomendamos calcular la testosterona libre.

7 La BioT está sujeta de manera importante a los cambios en SHBG lo cuales ocurren relacionados con la edad (fig. 1) [12], como puede observarse a mayor edad mayor SHBG y por lo tanto menor BioT. Figura 1 La TL puede calcularse a partir de los datos de la TT y la SHBG, en la página de la Sociedad Internacional del estudio del hombre que envejece (ISSAM por sus sigla en Ingles) [13] colocando los valores y las unidades de la SHBG y de la TT, idealmente con los valores de la albumina; se puede calcular la TL, cuyo valor normal está entre el 2 y 3%, además que nos arroja el valor de la BioT que es de alrededor del 40 al 45%. También puede calcularse la TL con base a la figura 2; se considera normal si el valor de la TL se encuentra en el área sombreada.

8 Fig. 2 Paradójicamente los niveles de SHBG mantiene una relación inversa con los niveles de resistencia a la insulina, inclusive pueden predecir el riesgo de DM, [14] La fisiopatología en el hombre diabético y con SM se relaciona a la Obesidad. El tejido adiposo es rico en aromatasas, enzimas encargadas de la conversión de la Testosterona en estradiol (E2); al aumentar los niveles de esta última, en la hipófisis se inhibe la producción de la hormonas gonadotroficas, la folículo estimulante (FSH) y de la Hormona Luteinizante (LH), con la consecuente disminución de la producción testicular de testosterona; el resultado final es una disminución relativa de la TT frente a los estrógenos, en ausencia de elevación de las gonadotrofinas; esto explicaría la presencia de tejido mamario en algunos hombres obesos.

9 De lo anterior podemos concluir que la obesidad, y por lo tanto el SM alimentan el hipogonadismo masculino (ver figura 3). Fig. 3 Adaptado de Kappor D [19] Sin embargo la deficiencia de testosterona también puede alimentar la obesidad y el síndrome metabólico, y por lo tanto la DM: al disminuir los niveles de testosterona se activa la lipoproteína lipasa de los adipocitos viscerales, mas no de los adipocitos sub-cutáneo; esta activación aumenta el flujo de Acidos Grasos Libres (AGL) desde la las lipoproteínas de muy baja densidad hacia el adipocito [15]. También sabemos que la testosterona favorece la transformación de células progenitoras, en musculo esquelético, más que en adipocitos. Para el caso de nuestro pacientes, la evolución corta de la DM, nos hace dudar que la enfermedad arterioesclerótica sea la causa de la DE, y un valor normal TT

10 no descarta hipogonadismo; en estos pacientes es mandatorio la medición de la SHBG para calcular la TL y la BioT Reemplazo hormonal con testosterona Puede el reemplazo hormonal favorecer el RCV generado alrededor de la DM2? En un estudio aleatorizado de 32 hombres con SM y DM2 de recién diagnostico, los hombres que recibieron reemplazo con testosterona adicional a los cambios del estilo de vida experimentaron una mayor mejoría en los componentes del SM, 80% de ellos revirtieron los criterios y lograron control glucémico. [8,9] En otros estudio de 50 hombres con SM la terapia con testosterona, significativamente redujo de la resistencia a la Insulina y la PCR; también retardó la progresión de la enfermedad arterioesclerótica medida por el grosor de la intima media en arteria carótida [10] Otro estudio [16] de 24 pacientes diabético con hipogonadismo, la mitad de ellos recibió suplencia con 200 mg de testosterona I.M. por 3 meses; al final el grupo Testosterona redujo el índice resistencia a la Insulina HOMA ( 1.73 ± 0.67, P = 0.02, n = 14), redujo la Hba1c ( 0.37 ± 0.17%, P = 0.03), así como la glucemia en ayunas ( 28.4 ± 0.68 mg/dl, P = 0.03). El grupo Testosterona resultó también en una reducción en la adiposidad visceral valorada con el perímetro de cintura ( 1.63 ± 0.71 cm, P = 0.03) y la relación cintura/cadera ( 0.03 ± 0.01, P = 0.01). El colesterol total disminuyo ( 15.2 ± 6.4 mg/dl, P = 0.03), no se observo mejoría en la presión arterial (fig. 4) Fig. 4

11 El estudio TIMES 2 [17] evaluó el efecto de reemplazo de testosterona por vía transdermica en pacientes con DM y/o SM, por un periodo de 12 meses en 220 hombres con hipogonadismo, de una manera aleatorizada y controlada con placebo. El objetivo primario fue el cambio en el HOMA y puntos secundarios la composición corporal, el control glucémico, lípidos y función sexual. Al final Testosterona redujo el HOMA en un 15.2% a 6 meses (P =0.018) y 16.4% a 12 meses (P = 0.006). En los pacientes con DM2 el control glucémico fue significativamente mayor (HbA1c: 20.44% menor; P = 0.035). La mejoría en LDL colesterol, lipoproteína (a), composición corporal, libido y función sexual mejoro con la testosterona. Hoy en día todavía es controversial el reemplazo de la terapia androgenica en el hombre, no solo por la incertidumbre en el beneficio cardiovascular, sino también por sus efectos secundarios: aun cuando se ha establecido su NO relación con la génesis de cáncer de próstata, el reemplazo con testosterona puede acelerar y/o desenmascarar el Ca. de próstata, por lo que decisión de su uso debe sopesar los posibles riesgos. El principal beneficio es sin lugar a dudas la mejoría sintomática y recuperación de la calidad de vida, en un paciente que además ha perdida su sexualidad; el segundo y más controvertido beneficio esta en relación a la disminución del riesgo cardiovascular; el artículo de Dr. Shin [18, nos aclara este panorama: el reemplazo

12 hormonal en pacientes con DE e hipogonadismo, iniciado tempranamente puede tener un gran impacto sobre el RCV, algo similar a lo que sucede con la terapia de reemplazo hormonal en las mujeres, en quienes su uso temprano puede tener utilidad, en un endotelio que todavía responde favorablemente a las propiedades benéficas de las hormonas sexuales (fig. 5) Fig. 5 Conclusiones E hipogonadismo masculino, es una patología frecuente en el paciente con RCV, como lo es el paciente diabético y con síndrome metabólico. El hipogonadismo alimenta la obesidad y por lo tanto tiene una influencia negativa sobre estas patologías, pero a su vez la obesidad es causa de hipogonadismo, afectando la calidad de vida del paciente, y produciendo síntomas que usualmente son asociados con el envejecimiento. La terapia de reemplazo con testosterona, tiene un gran potencial en los descenlaces cardiovasculares, al disminuir la resistencia a la insulina, y mejorar los diferentes componentes del SM.

13 Bibliografía 1. Araujo AB, O'Donnell AB, Brambilla DJ, et al. Prevalence and incidence of androgen deficiency in middle-aged and older men: estimates from the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: Dandona P, Rosenberg MT. A practical guide to male hypogonadism in the primary care setting. Int J Clin Pract. 2010;64: Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, et al; Task Force, Endocrine Society. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95: Wang C, Nieschlag E, Swerdloff RS, et al. ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations: investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. Aging Male. 2009;12: Traish AM, Miner MM, Morgentaler A, Zitzmann M. Testosterone deficiency. Am J Med. 2011;124: Dhindsa S, Miller MG, McWhirter CL, et al. Testosterone concentrations in diabetic and nondiabetic obese men. Diabetes Care. 2010;33: Laughlin GA, Barrett-Connor E, Bergstrom J. Low serum testosterone and mortality in older men. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93: Heufelder AE, Saad F, Bunck MC, Gooren L. Fifty-two-week treatment with diet and exercise plus transdermal testosterone reverses the metabolic syndrome and improves glycemic control in men with newly diagnosed type 2 diabetes and subnormal plasma testosterone. J Androl. 2009;30: Jones TH, Arver S, Behre HM, et al; TIMES2 Investigators. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 study). Diabetes Care. 2011;34:

14 10. Aversa A, Bruzziches R, Francomano D, et al. Effects of testosterone undecanoate on cardiovascular risk factors and atherosclerosis in middleaged men with late-onset hypogonadism and metabolic syndrome: results from a 24-month, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Sex Med. 2010;7: Lackner JE, Rücklinger E, Schatzl G, Lunglmayr G, Kratzik CW. Are there symptom-specific testosterone thresholds in aging men? [published online ahead of print January 13, 2011]. BJU Int. [Epub ahead of print]. 12. Kaufman, J. M. et al. Endocr Rev 2005;26: Sex Hormone Binding Globulin and Risk of Type 2 Diabetes in Women and Men Eric L Ding N Engl J Med 2009; 361: P Marin, Assimilation and mobilization of triglycerides in subcutaneous abdominal and femoral adipose tissue in vivo in men: effects of androgens The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol 80, , D Kapoor, Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes. European Journal of Endocrinology Vol 154, Issue 6, , Jan T Hugh Jones.Testosterone replacement in hypogonadal men with Type two diabetes and /or Metabolic Syndrome. Diabetes Care 34: , Shin, Erectile Dysfinction A disease Marker of cardiovascular disease. Cardiology in Review 2011;19: Kapoor D. Androgens, insulin resistance and vascular disease in men. Clinical endocrinology Sep;63(3):239-50