MONOGRAFIA SOBRE EL SINDROME METABÓLICO

Transcripción

1 . MONOGRAFIA SOBRE EL SINDROME METABÓLICO Autor: Maria Angela de la Riestra. Monografía realizada en el curso del estudio de la carrera de Bioquímica, en la Universidad nacional de Rosario.

2 DEFINICIÓN EL síndrome Metabólico no se trata de una única enfermedad, sino de una asociación de problemas de salud, que pueden aparecer en forma simultanea o secuencial en un mismo individuo, causados por factores genéticos y ambientales asociados al estilo de vida, especialmente la mala alimentación o sobreingesta calórica (que trae como consecuencia un exceso de grasa corporal, y especialmente abdominal) y la ausencia de actividad física(sedentarismo). Se lo denomina también Síndrome X, en el cual la resistencia a la insulina es el mecanismo fisiopatológico fundamental, hay 6 componentes del síndrome metabólico que son: 1. Resistencia a la captación de glucosa mediada por la insulina. 2. Intolerancia a la glucosa. 3. Hiperinsulinemia. 4. Aumento de triglicéridos en la VLDL. 5. Disminución del colesterol de las HDL. 6. Hipertensión arterial. IMPORTANCIA DEL DIAGNOSTICO Y COMPLICACIONES DEL SM El interés por este síndrome esta dado por su asociación con la disminución de la supervivencia debido en particular al incremento en la mortalidad cardiovascular, aumento de forma significativa de desarrollar una diabetes tipo 2, ataques cardiacos y enfermedad cerebro vascular. El incremento insidioso en los elementos del síndrome metabólico, obesidad, insulinoresistencia y dislipidemia, son los responsables de la actúal epidemia mundial de diabetes tipo 2. Normoglicemia PRE DIABETES Diabetes tipo 2 Obesidad- Insulina Resistencia Disfunción de la célula Beta Disfunción endotelial Historia familiar de la Diabetes tipo 2 Diabetes gestacional previa Hipertensió Dislipidemias

3 CRITERIOS DIAGNOSTICOS DEL SINDROME METABÓLICO Para el diagnostico de síndrome metabólico se debe presentar: Una regulación alterada de la glucosa o diabetes y/o resistencia a la insulina (definida como una captación de glucosa disminuida, bajo condiciones de hiperinsulinemia y euglicemia).además dos o mas de los siguientes componentes: Tensión arterial elevada.( mayor a 130/85 mmhg) Normotensión con tratamiento. Triglicéridos plasmáticos elevados( mayor a 150 mg/dl) HDL bajo( menos de 35 mgr/dl en hombres y menos de 39 mg/dl en mujeres) Obesidad central( relación cintura cadera mayor a 0.90 para los hombres y mayor a 0.85 en mujeres, o indice de masa corporal IMC mayor a 30 Kg/m2) Hiperglicemia en ayunas mayor a 110 mg/dl Observando la historia clínica, se puede ver que el paciente presenta todas las condiciones, por lo que no queda duda de que padece síndrome metabolico. Otros componentes se los ha relacionado con la insulinorresistencia pero no se los considera esenciales para el diagnostico, como son: Hiperuricemia, disfunción endotelial, aumento de fibrinógeno, PAI- 1, aumento de LDL pequeñas y densas. ETIOPATOLOGIA DE LA INSULINORRESISTENCIA La patogenia de SM no es bien conocida, la insulinarresistencia se considera como la responsable de la mayor parte de las anomalías presentes en éste, fundamentalmente la hiperglucemia, la HTA, el aumento en la producción hepática de VLDL y TG y la estimulación de la proliferación endotelial por acción sobre receptores endoteliales causantes del inicio del proceso de aterosclerosis. La insulinorresistencia se define como la incapacidad de una cantidad conocida de insulina para incrementar la entrada y la utilización de la glucosa por los tejidos periféricos, especialmente hígado, músculo esquelético y tejido adiposo Cuando se produce alguna alteración en la celula β del páncreas y en la captación de glucosa en los tejidos blancos, aparece intolerancia a la glucosa o diabetes Mellitus. Para que se desarrolle diabetes tipo 2 es necesario que exista insulinoresistencia periférica y una disminución de las celulas β, que deben presentarse sucesivamente. Cuando la glicemia en ayunas sube de 80 a 140 mg/dl existe un progresivo aumento de la insulinemia en ayunas. Este progresivo aumento de la insulinemia basal se considera como un mecanismo adaptativo del páncreas al aumento de la glicemia; pero cuando la glicemia supera los 140mg/dl, las células beta no pueden mantener el nivel alto de secreción de insulina para compensar la hiperglicemia por lo que se produce un desequilibrio metabólico. En este momento se produce la salida de glucosa del hígado que empeora la hiperglicemia. Esta sucesión de hechos se produce al comienzo del deterioro metabólico y puede preceder en varios años antes que se inicie la diabetes en la etapa de intolerancia a la glucosa y en el período de prediabetes. La insulinarresistencia periférica produce por un mecanismo reflejo una hipersecreción insulínica con la correspondiente hiperinsulinemia para mantener la normoglucemia durante muchos años antes que claudique la célula β.

4 La hiperinsulinemia no es un diagnóstico clínico sino una situación fisiopatológica. Los pacientes en esta etapa pueden presentar una intolerancia a la glucosa como diagnóstico clínico. Mecanismos moleculares causantes de la insulinarresistencia y Síndrome metabólico: Mal nutrición fetal. Incremento en la adiposidad visceral. Anomalías genéticas de una o más proteínas en la cascada de acción de la insulina: -La insulina-resistencia tendría como mecanismo una alteración en la actividad de la tirosínquinasa en músculo esquelético. -Una disminución de la velocidad de traslocación de los transportadores de glucosa, especialmente GLUT-4 a nivel muscular causada por defectos en la señalización PI-3 kinasa. -Disminución de la actividad de sustrato receptor de insulina (IRS-1). Alteraciones en la estructura, función y regulación de factores de transcripción genéticos parecen ser esenciales en la patogénesis del SM, en especial la superfamilia de receptores nucleares de hormonas (PPAR y SREBP S ) los cuales son dianas para hormonas como insulina y leptina, factores de crecimiento y señales de inflamación, que al parecer actúan como punto de convergencia de señales a un nivel de regulación genética. Lipotoxicidad. La explicación de la lipotoxicidad surge de la interrelación entre el metabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos en el interior de la célula β. El aumento del flujo de glucosa en la célula β, estimula el Ciclo de Krebs produciendo un aumento del acetil- CoA, provocando un aumento de acetil-coa de cadena larga que favorece la formación de diacilglicerol que activa a algunas proteínquinasas que intervienen en la exocitosis de los gránulos de insulina. El aumento de glucosa y de ácidos grasos no esterificados llevan a una inhibición de la secreción de insulina. El incremento de la β-oxidación aumenta acetil-coa que produce una inhibición de la fosfofructoquinasa y de la glicólisis subsecuente. En la DBT tipo 2 existe un defecto de secreción de insulina y una disminución de la acción de la insulina. Se considera que la alteración primaria es la insulina resistencia con un aumento compensatorio de la secreción de insulina. Posteriormente se produce la claudicación de la célula β con déficit de insulina. Los niveles de glucosa sanguíneos elevados son realmente tóxicos porque actúan como sustancias oxígeno-reactivas produciendo lo que se conoce como stress oxidativo. La célula β es la célula que menor capacidad tiene de formar sustancias antioxidantes por lo tanto la glucosa va a influir en forma tóxica sobre ella.

5 HIPERTENSION ARTERIAL No se conoce con exactitud la génesis de la hipertensión arterial con la insulinorresistencia. Entre los mecanismos implicados se señalan la activación del sistema nervioso simpático por hiperactividad del eje hipotálamo hipofisarioadrenal. El SNS actúa sobre la médula de la glándula suprarrenal (que es un ganglio simpático hipertrofiado) y produce liberación de adrenalina y noradrenalina. Estas catecolaminas circulan en plasma en forma libre y actúan sobre receptores α o β adrenérgicos. Alfa adrenérgicos: Produce vasoconstricción en los vasos sanguíneos de los órganos serviles como piel, vísceras, también glándulas salivales, gástricas, riñón, etc. Los tejidos como cerebro y corazón tienen menor número de receptores α por lo tanto la vasoconstricción en éstos órganos será menor. Sobre las arteriolas, al producirse la vasoconstricción se produce un aumento de la resistencia periférica que provoca un aumento de la presión arterial. Sobre las venas, al producirse la vasoconstricción, como las venas tienen el mayor reservorio de sangre, aumenta el retorno venoso, aumenta la presión venosa, aumenta el volumen de fín de lleno, aumenta el volumen sistólico, aumenta el gasto cardíaco y aumenta la presión arterial. Beta adrenérgicos: Produce vasodilación. En corazón se produce aumento en la frecuencia cardíaca, fuerza de contracción del miocardio y por lo tanto aumento de la presión arterial. En el hígado se activa la glucógenolisis, esto provoca un aumento de la glucosa en sangre. En tejido adiposo se activa la lipólisis ocasionando dislipidemias. El SNS sobre el riñón actúa produciendo vasoconstricción de la arteria renal, esto provoca una disminución de la presión en el capilar glomerular, disminuye la velocidad de filtración glomerular (por debajo de los niveles de autorregulación del riñón) aumenta el volumen plasmático y por lo tanto aumenta la presión arterial. Como hay una hiperactividad del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal se produce la liberación de glucocorticoides fundamentalmente aldosterona, ésta hormona actúa a nivel del túbulo distal produciendo reabsorción del 5% del Na que todavía queda (reabsorción facultativa) y secreción de K. Junto con el Na se reabsorbe agua, aumentando el volumen plasmático, ocasionando un aumento en la presión arterial.

6 DISLIPIDEMIAS EN EL SINDROME METABOLICO La dislipidemia del SM se caracteriza fundamentalmente por la triada aterogénica: aumento de los triglicéridos (TG), disminución del colesterol-hdl y preponderancia de las LDL pequeñas y densas (sd LDL), esto contribuye al incremento de riesgo de enfermedad cardiovascular en individuos con insulinorresistencia. La IR e hiperinsulinemia compensadora llevan a la sobreproducción de partículas VLDL. La deficiencia de la lipoproteína lipasa (LPL, enzima sensible a la insulina), es responsable de la disminución del aclaración de TG postprandiales y en ayunas (produciendo hipertriglicediremia); y de la disminución de la producción de partículas HDL, así como también del aumento de las LDL sd y la disminución de las partículas mayores. El predominio de las LDL sd caracteriza al denominado fenotipo lipoproteínico aterogénico, el cual desempeña una función importante en el proceso ateoesclerótico, siendo así un importante factor de riesgo en la enfermedad arterial coronaria. La consecuencia de la hiperlipemia en el prefil lipoproteico ligado a la falta de insulina o a la IR es la aparición de la triada aterogénica. Mecanismos fisiopatogénicos Triglicéridos mayores a 150 mg/dl y menores a 1000 mg/dl provocan un aumento en la síntesis y/o disminución del catabolismo de partículas ricas en TG (PRTG: remanentes de quilomicrones y VLDL) por lo que aumenta su concentración y vida media en plasma. Esto puede estar causado por factores genéticos como metabólicos donde el más frecuente es el síndrome de insulinorresistencia. Los quilomicrones intactos son el único tipo de LPP que no puede ser aterogénica, ya que por su gran tamaño no pueden infiltrar el espacio subendotelial. La deficiencia en colesterol HDL en la hipertrigliceridemia se debe a que el aumento de la masa circulante de PRTG así como el aumento de su vida media plasmática da un mayor tiempo de exposición de las HDL al intercambio intraplasmático de lípidos neutros (colesterol esterificado y TG) con las PRTG; lo que genera alteraciones cualicuantitativas en las HDL, o lo que lo mismo, una transferencia exagerada de TG desde las PRTG hacia las HDL, y de esteres de colesterol en sentido contrario. Lo cual convierte a las HDL más susceptibles a la acción enzimática de la lipasa hepática (LH). La LH produce la hidrólisis de los TG del núcleo de las HDL transformándolas en partículas de menor tamaño y generando Apo A1 libre que es rápidamente catabolizado por el riñón, disminuyendo el pool global intravascular de HDL. Las modificaciones del tamaño y densidad de las LDL se producen por un mecanismo similar. Las LDL son partículas maduras ricas en colesterol esterificado, que representa el producto final del catabolismo de las LDL e IDL. Su rol es aportar colesterol a todas las células del organismo que poseen receptores específicos a las LDL (receptor de Apo B/E) y tienen un tamaño y estructura que permiten una unión óptima a ese receptor, por

7 lo que en 24 a 48 horas son retiradas de circulación, fundamentalmente por receptores hepáticos. En presencia de hipertrigliceridemia las LDL se ven expuestas a un excesivo intercambio colesterol esterificado TG con las PRTG. El enriquecimientos en TG hace a las LDL susceptibles al ataque de la lipasa hepática, transformándose en partículas más densas y pequeñas, estas anomalías estructurales las hace menos reconocibles por el receptor de Apo B/E y más susceptibles a la oxidación in vivo y por lo tanto mas aterogénicas. OBESIDAD VISCERAL El sobrepeso y la obesidad son reconocidos como responsables del riesgo vascular y del exceso de mortalidad por enfermedades cardiovasculares, esto es verdadero en presencia de un incremento en la distribución visceral de la grasa. Esta se forma debido a la mayor cantidad de receptores para glucocorticoides que presentan las células adiposas viscerales. Los glucocorticoides provienen de la hiperactividad del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, estimulado por la hiperleptinemia y la hiperinsulinemia, que al interaccionar con los receptores de éstas células adiposas estimulan la lipogénesis contribuyendo al aumento del tamaño de la grasa visceral. El tejido adiposo representa un 15 a 20% del peso corporal en humanos pudiendo aumentar o disminuir debido a factores genéticos y ambientales, especialmente la dieta y actividad fisica. Los adipositos no son sólo capaces de almacenar energía en el tejido adiposo, sino que también participan en la integración endocrina, metabólica e inflamatoria, a través de la secreción de proteínas que ingresan al torrente sanguíneo, llamadas adipocitoquinas. Dentro de la flia de las adipocitoquinas se encuentran: TNFα y RESISTINA: inducen la resistencia tisular a la insulina, presentan acción autócrina y parácrina. LEPTINA e IL-6: inducen la resistencia tisular a la insulina, presentan acción endócrina ADIPONECTINA: sensibiliza los tejidos muscular y hepático a la acción insulínica. Los adipocitos también por acción endócrina secretan angiotensina, PAI-1, principalmente ácidos grasos libres. Las acciones de los AG libres y el TNFα en el hígado y en los músculos producen una profunda resistencia a las acciones de la insulina y, a su vez, la consecuente hiperinsulinemia compensatoria Adiponectina La adiponectina se encuentra abundantemente en el plasma. Provoca β oxidación de los ácidos grasos en el músculo y disipación de energía. Mejora la respuesta muscular y hepática a la insulina. La sobreingesta calórica y el sedentarismo inducen a la disminución de la secreción de adiponectina y al aumento de la secreción de TNFα, Resistina y Leptina.

8 Mecanismo de acción La adiponectina actúa en el músculo esquelético aumentando la fosforilación de la tirosina en el receptor de insulina favoreciendo la insulina sensibilidad, como así mismo el aumento de la oxidación de los ácidos grasos dando como resultado la disminución de la esteatosis intramiocelular. También actúa en el hígado disminuyendo el influjo de los ácidos grasos libres y el aumento de su oxidación contribuyendo a reducir la glucosa hepática y la síntesis de TG. Por último, en el endotelio vascular disminuye la adhesión de los monocitos y macrófagos al endotelio y la inhibición en el músculo vascular de la proliferación y migración celular disminuyendo así el proceso inflamatorio. La hipoadiponectinemia contribuye a la insulina-resistencia y acelera la aterogénesis asociada con la obesidad. El hiperinsulinismo no parece ser el responsable de la hipoadiponectinemia, ésta última varía tras las comidas y permanece baja en un estadío tardío de la diabetes cuando la insulinemia tiende a caer en los diabéticos tipo 2 no obesos, pero en los insulino resistentes se encontró niveles disminuídos de adiponectina plasmática relacionando los diversos aspectos del síndrome de resistencia a la insulina (SRI), esto explicaría la asociación de la enfermedad cardiovascular y el SRI. Las relaciones de la adiponectina con la enfermedad coronaria en el diabético tipo 2 han hecho considerar su implicancia en el desarrollo de la aterosclerósis. La adhesión de monocitos al endotelio arterial es una etapa esencial en el desarrollo de enfermedad vascular. Ella está favorecida por el TNFα cuya producción y acción estaría inhibida por la adiponectina que reduce por otra parte el acumulo de lípidos junto a macrófagos en cultivo. En pacientes con aterosclerosis coronaria se observó que a mayor concentración de proteína C reactiva menor concentración de adiponectina ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS DE LABORATORIO. Insulinemia: No es un diagnostico clínico, sino una situación fisiopatológica. La medición de la concentración de insulina en ayunas y/o 2hs después de una carga oral de glucosa se considera la forma más elemental de medir resistencia a la insulina. Determinación de Proteína C Reactiva (PCR): Es un excelente factor de predicción de eventos cardiovasculares coronarios en pacientes con o sin diabetes, y ha adquirido importancia como un marcador temprano de inflamación endotelial. Sus altas concentraciones también predicen el desencadenamiento de la DBT 2. Determinación de fibrinógeno: Los pacientes obesos resistentes a la insulina presentan elevadas concentraciones de fibrinógeno y muy altas del inhibidor del activador del plasminógeno 1(PAI-1). Estos datos indican la fuerte correlación del síndrome metabólico y la grasa visceral con las alteraciones protrombóticas características de los pacientes diabéticos obesos.

9 CONSIDERACIONES TERAPEUTICAS: El síndrome metabólico necesita ser diagnosticado y tratado con drogas específicas que actúen mejorando la sensibilidad a la insulina. La atención del síndrome metabólico comprende dos objetivos fundamentales: 1) Reducción de causas subyacentes: obesidad e inactividad física. 2) Tratamiento de los factores de riesgo lipídicos y no lipídicos asociados. La reducción de peso y el incremento de la actividad física reducen efectivamente los factores de riesgo cardiovasculares ya que mejora la sensibilidad a la insulina y reduce el riesgo de enfermedad coronaria. Es claro que la reducción de peso tiene un marcado efecto en disminuir las concentraciones de proteína C reactiva y activador del plasminógeno 1. Las tiazolidinedionas tienen un efecto positivo en los marcadores de inflamación y de trombosis. Otros beneficios de la actividad física se traducen en el aumento de HDL, disminución de VLDL y en algunos casos, de LDL-C, así como la disminución de la tensión arterial y de la insulina-resistencia lo que influye favorablemente en la función cardiovascular. La reducción de peso conduce a una disminución de LDL-C mejorando todos los factores de riesgo y disminuyendo el riesgo vascular global del paciente Tratamiento de la dislipidemia. Deben iniciarse cambios terapéuticos en el estilo de vida (modificaciones en la dieta y actividad física, consumo de alcohol, proscripción del hábito de fumar) seguidos por tratamientos farmacológicos, si después de 3 meses no se logran las metas deseables. Las estatinas y fibratos tienen propiedades antiateroscleróticas y antitrombóticas, con su uso se mejora el perfil aterogénico, la reactividad vascular dependiente de endotelio y la sensibilidad hepática a la insulina disminuyendo el exceso de acúmulos de lípidos en hígado y músculo. Control de la glucemia. El tratamiento incluye dieta, ejercicios, monoterapia con agentes antidiabéticos, combinaciones del tratamiento oral y finalmente el tratamiento con insulina. La metformina es un agente antidiabético que mejora la sensibilidad a la insulina favoreciendo también el perfil lipídico al reducir los niveles de colesterol y TG. Control de la hipertensión arterial. El tratamiento incluye reducción de peso y del consumo de alcohol, abandono del tabaquismo, restricción de sal y automonitoreo frecuente de la tensión arterial. Los inhibidores de enzimas convertidoras de angiotensinas (como lisinopril ) y los bloqueadores de tipo I de la angiotensina II se recomiendan como antihipertensivos ya que al estar inhibida la angiotensina II no actúa en la corteza de la glándula suprarrenal, no se libera aldosterona, no se reabsorbe sodio con la consiguiente reabsorción de agua que aumentaría el volumen plasmático y con esto la presión arterial. Así mismo la angiotensina II estimula la expresión las concentraciones de la endotelina para causar vasoconstricción, por lo tanto al no estar presente se produce vasodilatación y disminución de los niveles de noradrenalina circulantes, lo que origina un incremento

10 en la sensibilidad a la insulina y disminución en los niveles de insulina circulantes, además se demuestra que disminuyen los niveles de colesterol total y de TG en plasma. Tratamiento con aspirina. La prescripción de aspirina a bajas dosis sirve como estrategia en la prevención secundaria de complicaciones vasculares en pacientes con síndrome metabólico y enfermedad coronaria. Bibliografía Dra. Ana Liz Rodríguez Porto, Dra. Mayra Sanchez León y Dr. Leonardo L. Martinez Valdes: Síndrome Metabólico. Rev cubana Endocrinol 2002; 13(3): Facultad Calixto García. RA Bastarrachea Sosa, Castro Martinez, Laviada Molina y AG Comuzzie: Aspectos endócrinos, metabólicos y genéticos de la disfunción endotelial y su relación con la obesidad visceral. Med Int Mex 2005:21: Dr. Fabio Lombardo: etiología y patogenia de la diabetes tipo 2 y su relación con la obesidad. El rol de la adiponectina. Farreras-Rozman: Medicina Interna, 13ª edición.