Células inmunes en islotes. Relación entre diabetes y microbiota

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1 Células inmunes en islotes. Relación entre diabetes y microbiota Dentro de los simposios dedicados a la biología del islote pancreático hoy hemos tenido un simposio centrado en las células inmunes presentes en los islotes. El simposio ha tratado de ilustrar como ha ido cambiando nuestro percepción de estas células en los islotes, considerándose en la actualidad que tienen una función positiva en la función y proliferación de la célula beta. El Dr. Bruce Verchere de la Universidad de British Columbia recordó que en islotes de pacientes diabéticos tipo 2 hay un aumento de macrófagos residentes, que en condiciones normales se encuentran en un número muy bajo. En sus modelos experimentales de diabetes en animales como dieta alta en contenido de grasas ha observado que los macrófagos producen tanto factores tróficos como citoquinas proinflamatorias. En modelos animales la eliminación de los macrófagos se puede conseguir mediante inyección de clodronato, un fármaco perteneciente al grupo de los bifosfonatos. Usando esta técnica ha observado que al eliminar los macrófagos se produce un aumento de la acumulación de amilina o polipéptido amiloide de la célula beta que puede en último término contribuir a la disfunción de la célula beta. La citoquina IL-1beta parecía ser la principal mediadora de estos efectos. El Dr. Marc Donath de la Universidad de Basilea confirmó el importante papel de la interleuquina IL-1beta en la función de la célula beta. En unos resultados espectaculares ha observado en animales que la ingesta estimula los macrófagos peritoneales y estos producen IL-1beta, un efecto también influenciado por la microbiota intestinal. El aumento de estos niveles circulantes de IL-1beta potencia la secreción de insulina. Esto lo ha confirmado utilizando ratones deficientes en macrófagos mediante tratamiento con clodronato así como ratones mutantes deficientes en IL-1beta. En estos ratones la secreción de insulina

2 postprandial está muy disminuida. Por el contrario, han observado que una exposición aguda a IL-1beta es suficiente para inducir la secreción de insulina. Un resultado muy interesante es que a su vez la insulina estimula la secreción de IL-1beta en los macrófagos residentes de los islotes mostrando como estos dos tipos celulares interactúan en el islote regulando la secreción de insulina. El Dr. Donath recordó que de hecho hay estudios clínicos que sugieren que el tratamiento contra IL-1beta puede resultar en la mejora de la hiperglucemia en diabetes. En los ensayos con bloqueadores de IL-1beta en enfermedades autoinmunes como psoriasis o enfermedad de Crohn en aquellos pacientes que también presentan diabetes se ha observado una disminución de los niveles de glucosa y de la hemoglobina glicosilada. El Dr. Donath apunta que estos indicios, aunque son circunstanciales, junto con los datos obtenidos en animales de experimentación, justifican en parte que se considere la inflamación como una diana terapeútica en diabetes. La Dra. Marcela Brissova de la Universidad de Vanderbilt y el Dr. Xiangwei Xiao aunque usando modelos experimentales distintos han llegado a la misma conclusión: los macrófagos residentes en islotes son esenciales en la proliferación y regeneración de la célula beta. Recordemos que los macrófagos llamados M1 responden a estímulos proinflamatorios mientras los llamados M2 producen citoquinas antiinflamatorias y tienen una función reparadora. El Dr. Xiao ha mostrado que son específicamente los macrófagos M2 los que inducen la proliferación de células beta. En ratones sin macrófagos por tratamiento con clodronato las células beta eran incapaces de proliferar en respuesta a daño. El efecto de los macrófagos sobre la proliferación de células beta está mediado por SMAD7, un inhibidor de la ruta de señalización TGF-beta. Estos estudios ponen de manifiesto como otras células presentes en el islote como macrófagos y células endoteliales tienen un papel importante en la función y proliferación de la célula beta.

3 A lo largo del congreso ha habido un buen número de charlas sobre la relación entre diabetes y microbiota en diversos órganos como la boca, intestino e incluso en la leche materna. Hoy en día se considera que la flora intestinal es un órgano activo que modula el metabolismo del organismo a través de múltiple funciones y que la alteración de esta flora puede tener un papel causal en obesidad y diabetes. El Dr. Remy Burcelin del INSERM de Francia mostró que en ratones diabéticos por dieta rica en grasa hay una disminución en linfocitos T CD4 en la lamina propria del intestino. Al trasplantar la microbiota del íleo de estos ratones diabéticos a otros ratones, estos últimos mostraron una reducción en linfocitos T CD4 en la lamina propria del intestino demostrando así una relación entre microbiota intestinal, barrera intestinal y diabetes. El Dr. Aleksandar Kostic del Broad Institute presentó unos resultados espectaculares sobre microbiota intestinal en diabetes tipo 1. Estudios previos han demostrado que el trasplante de microbiota de ratones diabéticos tipo 1 a ratones sanos inducía el desarrollo de diabetes sugiriendo una posible causalidad de la microbiota intestinal. El Dr. Kostic ha analizado la microbiota de niños con un alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 que participaban en el estudio DIABIMMUNE, un estudio prospectivo diseñado para testar la hipótesis de la higiene en el desarrollo de diabetes tipo 1. Estos investigadores han encontrado que antes de la aparición de diabetes se produce una disminución muy marcada en la diversidad microbiana en el intestino. También encontraron algunos tipos concretos de especies bacterianas que aumentaban en diabetes tipo 1, unas especies bacterianas además típicamente asociadas al desarrollo de inflamación.

4 Más útil quizás, mediante análisis metabolómicos encontraron que el aumento de estas especies bacterianas en los niños causaba una huella en los metabolitos presentes en suero y heces. Estos estudios por tanto, pueden tener importantes implicaciones tanto en el cribado y diagnóstico de diabetes tipo 1 como en aplicaciones terapeúticas. El Dr. Joseph Petrosino del Baylor College of Medicine está realizando una aproximación similar en niños con alto riesgo de diabetes tipo 1 en el estudio internacional TEDDY. Estos investigadores han observado que el patrón de microbiota intestinal en estos niños depende de su situación geográfica. Así, por ejemplo, han encontrado que en Finlandia tienen mayor abundancia de Bacterioides y Veillonella que en países cercanos. Hay que recordar que Finlandia es uno de los países con mayor incidencia de Diabetes tipo 1 por lo que el Dr. Petrosino se preguntaba si podía explicarse por estas diferencias en microbiota intestinal, una teoría especialmente provocativa. Hoy terminamos nuestros videos resúmenes de la ADA Queremos aprovechar para agradecer a 3ways su organización de estas acitividades y especialmente a la SED y a Astra

5 Zeneca por su apoyo al desarrollo de estas actividades y por hacer que el SEDPOINT se convierta en un centro de reunión y discusión para los españoles asistentes al congreso.