nº 51 Ficha Metilnaltrexona (DCI) Relistor Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios 51/ Volumen II Eficacia

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1 51/ Volumen II Ficha Metilnaltrexona (DCI) nº 51 Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Eficacia La eficacia clínica de metilnaltrexona se ha estudiado en 3 ensayos clínicos realizados en pacientes incluidos en programas de cuidados paliativos con una esperanza de vida de entre 1 y 6 meses. En el momento de su inclusión los pacientes debían llevar en tratamiento con opioides al menos dos semanas y no haber respondido a un tratamiento laxante durante un mínimo de 4 días. La variable principal fue la respuesta laxante en las 4 horas inmediatas a la administración de la dosis del fármaco. Esta respuesta se observó en el 13,5% de los pacientes que recibieron placebo, en el 61,7% de los tratados Seguridad El 81% de los pacientes tratados con metilnaltrexona en los ensayos clínicos sufrió algún evento adverso frente al 67,5% de los tratados con placebo. Los eventos adversos que aparecieron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con metilnaltrexona frente a placebo fueron el dolor abdominal (28,5% Indicaciones Autorizadas La indicación autorizada en nuestro país de metilnaltrexona es el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes con enfermedad Aspectos farmacoeconómicos Aportaciones principales Metilnaltrexona representa una opción terapéutica como tratamiento de rescate en pacientes incluidos en programas de cuidados paliativos en con la dosis de 0,15 mg/kg (p=0,0001 versus placebo) y en el 58,2% de los que recibieron la dosis de 0,30 mg/kg (p=0,0001 versus placebo). La respuesta laxante a metilnaltrexona no fue dependiente de la dosis con un porcentaje de pacientes que respondieron del 10, 43, 60 y 33% con las dosis de 1, 5, 12,5 y 20 mg, respectivamente. No se ha estudiado la eficacia de metilnaltrexona en períodos de tratamiento superiores a 3 meses. Tampoco hubo cambios significativos en los valores obtenidos en las escalas de dolor respecto a los obtenidos antes del tratamiento o con placebo. vs 9,8%), flatulencia (13,3% versus 5,7%), diarrea (5,5% versus 2,4%), náuseas (11,5% versus 4,9%) y mareos (7,3% versus 2,4%). No existe información sobre la seguridad del fármaco en tratamientos con duración superior a 3 meses ni en administraciones de más de 1 dosis diaria del fármaco. avanzada en tratamiento paliativo cuando su respuesta a la terapia laxante habitual no sea suficiente. El coste de una dosis de metilnaltrexona es de 44,49 euros. Un estudio farmacoeconómico de modelización holandés concluyó que el tratamiento con metilnaltrexona + cuidado estándar es coste-efectivo con un coste incremental por año de vida ajustado por la calidad de euros. No se han publicado evaluaciones farmacoeconómicas en nuestro medio. tratamiento con opioides que no han respondido al tratamiento laxante habitual.

2 Edita: Generalitat. Conselleria de Sanitat de la presente edición: Generalitat, 2010 ISSN: Título abreviado: Eval. noved. ter. Comunitat Valencia. Diseño y Maquetación: Ografic Depósito Legal: Imprime: Consultas: Comentarios y sugerencias: terapeuticafarm-owner@runas.cap.gva.es Suscripciones: Elabora: Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Comité de redacción: Baixauli Fernández, Vicente Broseta Solaz, Rocío Caja Calvo, Marta Clérigues Belloch, José E. Cortijo Gimeno, Julio Díaz Mondejar, Rosa Fluixà Carrascosa, Carlos Grau Rubio, Mª Antonia Horga De la Parte, José F. Jiménez Arenas, Víctor Montagud Penadés, Emilia Morcillo Sánchez, Esteban Payá Peris, Miguel Sánchez Alcaraz, Agustín Trillo Mata, José Luis Zapater Hernández, Pedro Autor: Pedro Zapater Hernández. Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Publicación de información científica sin finalidad lucrativa. Los textos incluidos en esta publicación pueden ser reproducidos citando su procedencia.

3 Denominación Común Internacional (DCI), nombre comercial, laboratorio, precio y clasificación ATC y caballo) se ha comprobado que metilnaltrexona antagoniza de forma efectiva la inhibición de la función gastrointestinal inducida por opioides mientras que el efecto analgésico de los mismos no se modificaba 3. Farmacocinética * Productos comercializados en la fecha de evaluación Fecha de la evaluación Septiembre Fecha de comercialización Julio Condiciones de prescripción y dispensación Con receta médica. Incluida en el sistema de financiación del SNS con aportación reducida. Condiciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30ºC. Debido a la fotosensibilidad del principio activo, la solución para inyección debe utilizarse dentro de las 24 horas siguientes a su reconstitución. Mecanismo de acción El bromuro de metilnaltrexona es un derivado cuaternario del antagonista opioide naltrexona. La adición de un grupo metilo a la molécula de naltrexona da lugar a un compuesto con mayor polaridad y menor liposolubilidad lo que se traduce en un menor paso a través de la barrera hematoencefálica y por tanto un acceso reducido al tejido cerebral 1,2. Metilnaltrexona actúa preferentemente sobre el receptor opioide mu, en menor medida sobre el receptor kappa y no muestra efecto alguno sobre el receptor delta. En trabajos experimentales en diversas especies animales (ratón, rata, perro La metilnaltrexona se absorbe rápidamente alcanzando concentraciones máximas (Cmax) en sangre en torno a 0,5 horas tras su administración subcutánea. Entre 0,15 y 0,5 mg/kg, los incrementos de dosis generan un aumento proporcional de la concentración máxima del fármaco que se alcanza en la sangre y de la cantidad de medicamento que se absorbe 4. La metilnaltrexona se une mínimamente a las proteínas del plasma humano (del 11% al 15,3%) 2. La vida media de eliminación del fármaco en voluntarios sanos es de 6 a 9 horas 4. La mayor parte de la metilnaltrexona se elimina sin metabolizar. Aproximadamente la mitad de la dosis se excreta en la orina y algo menos en las heces. Se ha visto que el aclaramiento renal de metilnaltrexona excede al aclaramiento de creatinina indicando un grado significativo de excreción tubular activa del fármaco 4. El metabolismo representa menos de un 10% del aclaramiento de la metilnaltrexona. La principal vía metabólica consiste en su conversión a los isómeros metil-6-naltrexol y a sulfato de metilnaltrexona. Los isómeros metil-6-naltrexol presentan una actividad antagonista algo menor que la del compuesto original mientras que el sulfato de metilnaltrexona es un metabolito inactivo. Los procesos de N-desmetilación de la metilnaltrexona para producir naltrexona son mínimos y apenas representan el 0,06% de la dosis administrada 2,4. Eficacia La eficacia de metilnaltrexona en el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides se ha estudiado en un programa clínico que ha comprendido un total de 3 ensayos clínicos realizados en pacientes incluidos en programas de cuidados paliativos con una esperanza de vida de entre 1 y 6 meses 1,5. En un ensayo clínico en Fase II (estudio MNTX 251) se aleatorizó a 33 pacientes de ambos sexos, con una edad media de 61 años, en cuidados paliativos y con estreñimiento por opioides a recibir una de 4 posibles dosis (1, 5, 12,5 y 20 mg) de metilnaltrexona durante 1 semana 1. En el momento de su inclusión en el estudio los pacientes debían llevar en tratamiento con opioides al menos dos semanas y haber recibido un 03 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

4 tratamiento laxante durante al menos 4 días sin lograr una respuesta adecuada. La variable principal fue la respuesta laxante en las 4 horas inmediatas a la administración de la primera dosis del fármaco en el día 1 de tratamiento. Igualmente se evaluó el efecto laxante a las 4 y 24 horas de la administración de la dosis del fármaco en los días 1, 3 y 5 de tratamiento. Durante esta primera semana del estudio tanto el paciente como el evaluador fueron ciegos para la dosis recibida. Posteriormente, 18 pacientes entraron en una fase abierta del estudio (no evaluación ciega) que duró 3 semanas durante las que recibieron dosis de metilnaltrexona de 5 y 20 mg. Se observó una respuesta laxante a las 4 horas de administrada la primera dosis de 1 mg en apenas el 10% de los pacientes tratados aumentando este porcentaje a un 43, 60 y 33% con las dosis de 5, 12,5 y 20 mg. Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. El estudio MNTX 301 fue un ensayo clínico en fase 3, multicéntrico que incluyó una fase de 1 día de estudio doble ciego y controlado con placebo en el que 154 pacientes con estreñimiento por opioides que no habían respondido a laxantes convencionales fueron aleatoriamente asignados a recibir una dosis de metilnaltrexona de 0,15mg/kg (N=47), 0,30mg/kg (N=55), o placebo (N=52), seguida de una fase de 4 semanas de estudio abierto 1,6. Un total de 132 pacientes participaron en este período de estudio abierto durante el que recibieron dosis de metilnaltrexona de 0,05, 0,15, o 0,30mg/kg. Finalmente, 21 pacientes continuaron tratamiento con metilnaltrexona tras finalizar el estudio en una extensión del mismo de 3 meses de duración. La variable principal de evaluación fue la respuesta laxante en las 4 horas posteriores a la administración del fármaco que se observó en el 13,5% de los pacientes que recibieron placebo, en el 61,7% de los tratados con la dosis de 0,15 mg/kg (p=0,0001 versus placebo) y en el 58,2% de los que recibieron la dosis de 0,30 mg/kg (p=0,0001 versus placebo). No hubo diferencias significativas entre las dosis de 0,15 y 0,30 mg/kg. Secundariamente, se demostró en este mismo estudio una estadísticamente significativa mayor tasa de respuesta laxante dentro de las 24 horas de la administración del fármaco (68,1% y 63,6% de respuestas con las dosis de 0,15 y 0,30 mg/kg, respectivamente) que la lograda con placebo (32,7%). El tiempo transcurrido hasta la defecación fue significativamente más corto en los grupos de pacientes que recibieron tratamiento activo que en los tratados con placebo (1,1 horas y 0,8 horas frente a >24 horas en los grupos tratados con 0,15mg/kg, 0,30mg/kg y placebo, respectivamente). Durante las fases de estudio abierto se observaron en los tres grupos de tratamiento tasas de efecto laxante comparables a las observadas con las dos dosis de metilnaltrexona evaluadas en el estudio doble ciego. El estudio MNTX 302 fue otro ensayo clínico en fase 3, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en el que se trató a los pacientes con 0,15 mg/kg de metilnaltrexona subcutánea (N=63) o con placebo (N=71) diariamente durante 2 semanas 1,7. Durante la segunda semana se permitió incrementar la dosis a 0,30 mg/kg. Este estudio tuvo una fase de extensión abierta de 3 meses en la que se incluyeron un total de 82 pacientes con estreñimiento por opioides que no habían respondido a laxantes convencionales a los que se ajustó la dosis a 0,075 o 0,30 mg/kg en función de la respuesta clínica con un máximo de 1 dosis diaria. En este estudio se usaron dos covariables primarias: la proporción de pacientes con efecto laxante en las 4 horas posteriores a la primera dosis del fármaco y la proporción de pacientes con más de dos deposiciones en las 4 horas posteriores a cualquiera de las dosis del fármaco administradas durante la primera semana de tratamiento doble ciego. Los pacientes tratados con metilnaltrexona tuvieron una tasa superior de efecto laxante en el plazo de las 4 horas desde la primera dosis (48%) que los pacientes tratados con placebo (16%; p < 0,0001). Los pacientes tratados con metilnaltrexona también tuvieron unas tasas significativamente superiores de efecto laxante en el plazo de 4 horas tras al menos 2 de las 4 primeras dosis (52%) que los pacientes tratados con placebo (9%; p < 0,0001). La tasa de respuesta de efecto laxante fue constante a lo largo del periodo doble ciego de 2 semanas. En estos ensayos clínicos, no hubo una relación significativa entre la dosis de opioides en el momento inicial del estudio y la respuesta de efecto laxante en los pacientes tratados con metilnaltrexona. Tampoco hubo cambios estadísticamente significativos en los valores medios obtenidos en las escalas de dolor respecto a los obtenidos antes del tratamiento ni en los pacientes tratados con metilnaltrexona ni en los tratados con placebo 1. Seguridad La seguridad de la metilnaltrexona se ha investigado en seis estudios de fase 1, uno fase 2 y dos en Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 04

5 fase 3 con períodos de estudio abierto expandido con un total de 566 pacientes tratados con el fármaco. No existe información sobre la seguridad del fármaco en tratamientos con duración superior a 3 meses ni en administraciones de más de 1 dosis diaria del fármaco. El 81% de los pacientes tratados con metilnaltrexona en los ensayos clínicos sufrió algún evento adverso frente al 67,5% de los tratados con placebo 1. Los eventos adversos que aparecieron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con metilnaltrexona frente a placebo fueron el dolor abdominal que ocurrió en el 28,5% de tratados con metilnaltrexona frente a un 9,8% de tratados con placebo. Lo mismo ocurrió con la flatulencia (13,3% versus 5,7%), diarrea (5,5% versus 2,4%) y náuseas (11,5% versus 4,9%). También se observó una incidencia de mareos del 7,3% con metilnaltrexona frente a sólo un 2,4% en el grupo de placebo 1. El resto de eventos adversos se dieron con igual frecuencia con el fármaco y con placebo. La incidencia de eventos adversos fue similar en los pacientes que recibieron la dosis de 0,15 y la de 0,30 mg/kg de metilnaltrexona excepto el dolor abdominal que se dio en el 38,2% de los pacientes tratados con la dosis mas alta frente al 23,6% de los que recibieron la dosis de 0,15 mg/kg 1. Recientemente se ha publicado una serie de 7 casos de perforación gastrointestinal en pacientes con múltiples patologías subyacentes y numerosas medicaciones concomitantes en lo que se apreció una relación temporal entre la administración de metilnaltrexona y la perforación. En 4 de estos pacientes la perforación se produjo tras la administración de una sola dosis del fármaco. En la mayoría de casos se presentó dolor abdominal tras la administración de metilnaltrexona y antes de la perforación. No se conoce el mecanismo por el que este efecto tiene lugar pero los autores sugieren la posibilidad de que pacientes con una integridad comprometida del tracto gastrointestinal pudieran tener un riesgo aumentado de perforación 8. Indicaciones autorizadas y pauta terapéutica La indicación autorizada en nuestro país de metilnaltrexona es el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes con enfermedad avanzada en tratamiento paliativo cuando su respuesta a la terapia laxante habitual no sea suficiente 2. La dosis recomendada es de 8 mg para los pacientes que pesen entre 38 y 61 kg o 12 mg para los pacientes entre 62 y 114 kg 2. La pauta de dosificación habitual es la administración de una sola dosis en días alternos, aunque también se podría administrar a intervalos mayores, según se precise clínicamente. Únicamente en caso de que no se haya producido respuesta (no haya habido deposición) a la dosis del día anterior, se pueden administrar dos dosis consecutivas, separadas por un intervalo de 24 horas 2. Los pacientes cuyo peso no esté recogido en los intervalos de peso indicados anteriormente, deben recibir una dosis de 0,15 mg/kg. El volumen de inyección para estos pacientes se calculará de la siguiente forma: Dosis (ml) = peso del paciente (kg) x 0, Metilnaltrexona se administra mediante inyección subcutánea. Se recomienda cambiar los puntos de inyección. No debe inyectarse en zonas en las que la piel esté sensible, presente hematomas, esté enrojecida o dura. Deben evitarse las zonas con cicatrices o estrías. Las tres zonas del cuerpo recomendadas para administrar la inyección son la cara externa de los muslos, el abdomen y hombros. El fármaco puede inyectarse con independencia de las comidas 2. Contraindicaciones y precauciones especiales La metilnaltrexona está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes y en pacientes con obstrucción intestinal mecánica o abdomen agudo quirúrgico conocido o en los que se sospeche que puedan presentarlo 2. Debe tenerse especial precaución en su uso en 2 : 1. Insuficiencia renal: en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal tratados con 0,30 mg/kg de metilnaltrexona, la eliminación renal de la metilnaltrexona disminuyó según aumentaba el grado de insuficiencia renal. La insuficiencia renal grave redujo el aclaramiento renal de la metilnaltrexona entre 8 a 9 veces lo que conllevó un aumento de 2 veces en la exposición total a la metilnaltrexona. La Cmax no cambió significativamente. En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/ min), la dosis debe reducirse de 12 a 8 mg para pacientes que pesen entre 62 y 114 kg, o reducirse de 0,15 mg/kg a 0,075 mg/kg en caso de pacientes con un peso que no se encuentre incluido en el rango de 62 a 114 kg. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal ter- 05 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

6 minal que precisaran diálisis por lo que no se recomienda la utilización de metilnaltrexona en estos pacientes. 2. Insuficiencia hepática: se ha comparado la farmacocinética de metilnaltrexona en 8 pacientes con insuficiencia hepática de grado leve a moderado (Child-Pugh A y B) con sujetos sanos. Los resultados no mostraron cambios significativos en el AUC ni en la Cmax de la metilnaltrexona por lo que no se precisa realizar ajuste de dosis en estos pacientes. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de la metilnaltrexona por lo que no se recomienda usar la metilnaltrexona en estos pacientes. 3. Pacientes pediátricos: no se han realizado estudios en la población pediátrica por lo que no se recomienda la utilización de metilnaltrexona a pacientes pediátricos. 4. Pacientes de edad avanzada: en un estudio se administraron dosis únicas y repetidas de 24 mg de metilnaltrexona intravenosa a voluntarios sanos jóvenes (18 a 45 años, n = 10) y a otros de edad avanzada (65 o más años, n = 10), observándose que los valores medios de Cmax y AUC en estado de equilibrio en los sujetos de edad avanzada fueron aproximadamente un 8,1% y 20% superiores a los obtenidos en sujetos jóvenes por lo que no se recomienda realizar ajustes de la dosis en función de la edad. Interacciones farmacológicas clínicamente relevantes 2 Farmacoeconomía El coste de una dosis de metilnaltrexona es de 44,49 euros (PVP+IVA de un 1 vial 12 mg/0,6 ml solución inyectable). Recientemente se han publicado los resultados de una evaluación farmacoeconómica de modelización a partir de los resultados de los ensayos clínicos en la que se comparaban los costes y la efectividad de usar metilnaltrexona + tratamiento estándar con el uso del tratamiento estándar y se valoraba la relación coste-efectividad con cada una de las estrategias en Holanda. El estudio concluía que el tratamiento con metilnaltrexona + cuidado estándar es coste-efectivo con un coste incremental por año de vida ajustado por la calidad de euros 9. No se han publicado evaluaciones farmacoeconómicas en nuestro medio. Consumo En la gráfica 1 se puede observar la evolución en el número de viales dispensados de metilnaltrexona con cargo a la Conselleria de Sanitat entre los meses de septiembre de 2009 y septiembre de Gráfico 1.- Viales de metilnaltrexona (12 mg/0,6 ml) dispensados a través de receta médica con cargo a la Conselleria de Sanitat en la Comunitat Valenciana durante el período comprendido entre septiembre de 2009 y septiembre de Los estudios de metabolismo in vitro sugieren que la metilnaltrexona no inhibe la actividad de CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4, aunque presenta un efecto inhibidor débil de CYP2D6. En un ensayo clínico de interacción realizado en varones adultos sanos, una dosis subcutánea de 0,3 mg/kg de metilnaltrexona no afectó de forma significativa al metabolismo de dextrometorfano (sustrato de CYP2D6). En un estudio realizado en 18 sujetos sanos se comparó la farmacocinética de una dosis de metilnaltrexona antes y después de la administración repetida de dosis de 400 mg de cimetidina disminuyendo el aclaramiento renal de la metilnaltrexona (de 31 l/h a 18 l/h), lo que, sin embargo, se tradujo en una pequeña disminución de su aclaramiento total (de 107 l/h a 95 l/h). En consecuencia, no se observaron cambios notables en el AUC ni en la Cmax de la metilnaltrexona ni antes ni después de la administración de dosis repetidas de cimetidina. El importe correspondiente a las dispensaciones de metilnaltrexona recogidas en el gráfico ha sido de ,09. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 06

7 Lugar del producto en la terapéutica El estreñimiento es el efecto adverso más frecuente del tratamiento con opioides y con frecuencia limita el uso de estos fármacos y el adecuado control del dolor. En la actualidad, se prefiere adelantarse a su aparición combinando laxantes estimulantes como los senósidos, con osmóticos como la lactulosa. Si a pesar de estas medidas aparece estreñimiento se recurre a laxantes emolientes como parafina o a otros laxantes de rescate (supositorio de glicerina, bisacodilo, enemas) o a la extracción manual. Metilnaltrexona se ha estudiado y ha resultado eficaz en pacientes en cuidados paliativos en tratamiento con opioides al menos durante dos semanas y que no habían respondido a un tratamiento laxante durante al menos 4 días. Por lo tanto, metilnaltrexona se plantea como un tratamiento de rescate en pacientes en cuidados paliativos en tratamiento con opioides que no han respondido a tratamiento laxante habitual. Debe tenerse en cuenta que no disponemos de información en tratamientos con duración superior a 3 meses. 8. Mackey AC, Green L, Greene P, Avigan M. Methylnaltrexone and gastrointestinal perforation. J Pain Symptom Manage. 2010; 40: e Earnshaw SR, Klok RM, Iyer S, Mcdade C. Methylnaltrexone bromide for the treatment of opioid-induced constipation in patients with advanced illness a cost-effectiveness analysis. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31: Clasificación del avance terapéutico Aporta beneficio en situaciones concretas. Sería un fármaco de utilidad en un grupo determinado de pacientes. Bibliografía 1. Assessment report for Relistor. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). EMEA/ CHMP/10906/2008. Información disponible en emea.europa.eu/. 2. Ficha técnica Relistor. Disponible en Acceso: 07 de julio de Garnock-Jones KP, McKeage K. Methylnaltrexone. Drugs. 2010; 70: Orleans RJ. Methylnaltrexone Bromide Injection. Clinical Review. FDA (Food and Drug Administration). Center for Drug Evaluation and Research. Application number: NDA Portenoy RK, Thomas J, Moehl Boatwright ML, Tran D, Galasso FL, Stambler N, Von Gunten CF, Israel RJ. Subcutaneous methylnaltrexone for the treatment of opioid-induced constipation in patients with advanced illness: a double-blind, randomized, parallel group, dose-ranging study. J Pain Symptom Manage. 2008; 35: Slatkin N, Thomas J, Lipman AG, Wilson G, Boatwright ML, Wellman C, Zhukovsky DS, Stephenson R, Portenoy R, Stambler N, Israel R. Methylnaltrexone for treatment of opioid-induced constipation in advanced illness patients. J Support Oncol. 2009; 7: Thomas J, Karver S, Cooney GA, Chamberlain BH, Watt CK, Slatkin NE, Stambler N, Kremer AB, Israel RJ. Methylnaltrexone for opioid-induced constipation in advanced illness. N Engl J Med. 2008; 358: Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

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