Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Transcripción

1 Volumen 2. Número 2. Año 2003 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día Revisiones Fuentes y centros de gestión del conocimiento Niveles de evidencia y grados de recomendación (I/II) Efectos de las prostaglandinas y de sus inhibidores sobre la Enfermedad Inflamatoria Intestinal Publicaciones españolas en revistas internacionales Desarrollo de anticuerpos antinucleares y su impacto clínico en pacientes con enfermedad de Crohn tratados con anticuerpos quiméricos monoclonales anti-tnf-α (infliximab) La flora digestiva en la salud y la enfermedad Estudio de utilización de fármacos en pacientes con enfermedad de Crohn en España Resumen de artículos relevantes Influencia de la inmunogenicidad sobre la eficacia de infliximab a largo plazo en la enfermedad de Crohn Terapéutica breve Monitorización de los posibles efectos secundarios de los fármacos en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal Noticiario Publicación de GETECCU para Formación Continuada

2 Director M. A. Gassull Secretario A. Obrador Comité Editorial R. Alós F. Casellas J. Clofent E. Domènech M. Esteve I. Fernández Blanco J. Gisbert F. Gómez Camacho F. Gomollón J. Hinojosa S. Lledó A. López San Román J. Martí Ragué J. F. Martínez-Salmerón J. Nerín P. Nos J. Panés V. Ruiz Ochoa C. Saro J. A. Solís-Herruzo Editor para artículos españoles en revistas internacionales F. Gomollón Editor para resumen de artículos relevantes J. Hinojosa Editor para terapéutica breve A. Obrador S.V: 367-R-CM Depósito Legal: M Avda. Filipinas, 1 bis- 7º Madrid de la edición: Adalia farma del contenido: GETECCU de la distribución: Laboratorios FERRING Reservados todos los derechos sobre esta publicación. Se prohibe la reproducción por cualquier medio o soporte del contenido total o parcial de esta publicación sin la autorización expresa del editor.

3 SUMARIO Editorial 31 Revisiones Fuentes y centros de gestión del conocimiento 32 Javier P. Gisbert Niveles de evidencia y grados de recomendación (I/II) 39 J. Primo Efectos de las prostaglandinas y de sus inhibidores sobre la Enfermedad Inflamatoria Intestinal 43 J. Panés, M. Peñalva, O. Merino, M. Álvarez, J. M. Piqué Publicaciones españolas en revistas internacionales F. Gomollón Development of antinuclear antibodies and its clinical impact in patients with Crohn s disease treated with chimeric monoclonal anti- TNF-α antibodies (infliximab) 49 (Desarrollo de anticuerpos antinucleares y su impacto clínico en pacientes con enfermedad de Crohn tratados con anticuerpos quiméricos monoclonales anti-tnf-α (infliximab)) Gut flora in health and disease 50 (La flora digestiva en la salud y la enfermedad) Drug utilization study in patients with Crohn`s disease in Spain 51 (Estudio de utilización de fármacos en pacientes con enfermedad de Crohn en España) Resumen de artículos relevantes J. Hinojosa Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn s disease 52 (Influencia de la inmunogenicidad sobre la eficacia de infliximab a largo plazo en la enfermedad de Crohn) Terapéutica breve A. Obrador Monitorización de los posibles efectos secundarios de los fármacos en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal 54 Noticiario 58

4

5 EDITORIAL Infliximab: reflexiones sobre los ensayos clínicos publicados Después de un cierto tiempo de utilización de infliximab y de haber comprobado su utilidad en situaciones clínicas difíciles y complejas, no está de más, a nuestro entender, mirar hacia atrás y ver cuál ha sido el proceso seguido por este fármaco, de acuerdo con los datos publicados que avalan su eficacia y que han permitido su aprobación por las autoridades pertinentes. Para ello vamos a hacernos eco de algunas opiniones del Dr. E. F. Stange. La aprobación de infliximab por parte de las autoridades americanas, Food and Drug Administration, y las europeas, European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, se basaba principalmente en un único estudio en el que se comparaba la utilidad de infliximab con placebo, de tal manera que no se disponía de información sobre la utilidad de infliximab comparado con otros tratamientos. El ensayo clínico había seleccionado pacientes con enfermedad de Crohn que estaban tratados con dosis bajas de esteroides (20 mg/día) y sólo una pequeña parte había seguido tratamiento con azatioprina, e incluso algunos tomaban sólo mesalazina. Por ello sorprende que estos pacientes fueran etiquetados de enfermedad de Crohn resistente al tratamiento. Menos de la mitad de los pacientes obtuvieron la remisión, incluso en el grupo con la dosis más efectiva. Conviene recordar que los ensayos clínicos clásicos, el europeo y el americano, que utilizaron corticoides a dosis de 0,75-1 mg por kg/día obtuvieron mejores resultados. El estudio Accent I también presenta algunas deficiencias metodológicas. Sólo el 16% de los pacientes incluidos habían tomado dosis de corticoides superiores a los 20 mg por día y sólo el 29% habían recibido tratamiento inmunosupresor como azatioprina o metotrexato. Otro posible sesgo es que se publicaron sólo los pacientes que habían presentado una respuesta rápida a infliximab y se desconoce el curso que han seguido los pacientes que no respondieron. Por otra parte, menos del 30% de los respondedores seguían en remisión después de las 54 semanas cuando habían seguido el tratamiento estándar de 5 mg/kg; incluso con la dosis de 10 mg/kg más del 60% habían recidivado al cabo de las 54 semanas del estudio. De esta manera, infliximab no se ha comparado, en ensayos clínicos controlados, con los tratamientos estándar para la enfermedad de Crohn como son los corticoides y/o azatioprina. Parece que en el momento de la aprobación, las instituciones reguladoras europeas y americanas no preguntaron si infliximab es superior o al menos equivalente al tratamiento estándar. La aprobación inicial para los pacientes refractarios al tratamiento con corticoides y/o inmunosupresores se basa, como hemos indicado, en un estudio en el cual los criterios de refractariedad, al parecer, eran muy laxos. De hecho, actualmente los pacientes, de acuerdo con la oficina reguladora europea deben haber seguido tratamiento con corticoides e inmunosupresores. Otro problema de infliximab, de todos conocido, es el de los potenciales efectos adversos graves, e incluso fallecimientos, en un porcentaje valorable de pacientes. Lógicamente, la seguridad a largo plazo de infliximab no la podemos conocer debido al corto espacio de tiempo desde su aprobación e introducción en la clínica habitual. Finalmente, el tema del costo que en este caso se pone todavía más de manifiesto cuando los estudios que han permitido su introducción tienen algunos aspectos metodológicos criticables. A pesar de lo indicado, pensamos que infliximab tiene un papel en el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Crohn, especialmente cuando los tratamientos habituales hasta este momento no son útiles, aunque su utilidad exacta, en términos de precisión científica, la desconozcamos. Por otro lado, conviene poner de manifiesto que infliximab ha introducido una visión nueva en los objetivos terapéuticos en la enfermedad inflamatoria intestinal y, especialmente en la enfermedad de Crohn, como son la desaparición macro y microscópica de las lesiones. De tal manera que en la evaluación de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, de consolidarse esta nueva visión, deberemos tener en cuenta no sólo los datos clínicos y biológicos sino que uno de los objetivos del tratamiento será conseguir la curación de las lesiones histológicas. 31 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

6 REVISIONES Fuentes y centros de gestión del conocimiento Javier P. Gisbert Hospital Universitario de la Princesa, Madrid. Este trabajo se presentó en el Symposium Gestión del conocimiento y su aplicación en la Enfermedad Inflamatoria Crónica Intestinal celebrado el 24 de enero de 2003 en Valencia Introducción Se han propuesto numerosas definiciones para la denominada «gestión del conocimiento», destacando, entre otras, la siguiente: el conjunto de procesos que permiten utilizar el conocimiento como factor clave para añadir y generar valor. Es de destacar que la gestión del conocimiento, entendida en su verdadera dimensión, va mucho más allá del mero almacenamiento y manipulación de datos. Para completar la definición previa, cabría señalar que el motivo principal de la «gestión del conocimiento» sería la expectativa de mejorar la toma de decisiones. Por su parte, los centros de «gestión del conocimiento» son espacios digitales especializados que pueden dirigirse tanto a los profesionales como a la población general. Por qué es necesaria la gestión del conocimiento? Diversos motivos hacen que sea necesario, hoy más que nunca, gestionar correctamente el conocimiento (Figura 1). En primer lugar, sufrimos actualmente un exceso de información, habiendo pasado en tan sólo unos pocos años de no disponer de fuentes de información a nadar en una sobreabundancia que nos satura y que puede ser ciertamente contraproducente. A modo de ejemplo, si introducimos el término «Crohn» en cualquiera de los buscadores de Internet actualmente disponibles, encontraremos más de direcciones con información relacionada (Figura 2), lo que evidentemente supone una cifra desorbitada. En segundo lugar, disponemos actualmente de un número inagotable de fuentes; así, se publican anualmente más de revistas y más de 10 millones de referencias en MedLine; a modo de ejemplo, si introducimos de nuevo el término «Crohn s disease» en la casilla de PubMed (el motor de búsqueda más conocido de MedLine), identificaremos casi referencias bibliográficas relacionadas con esa enfermedad (Figura 3), lo que de nuevo supone una cifra realmente difícil de digerir. En tercer lugar, la calidad de las diversas fuentes de información es desigual, por lo que el problema al que nos enfrentamos no es sólo el exceso de información, sino el que la calidad de la mayoría de las fuentes es deficiente. Por último, los contenidos de las fuentes de información se quedan obsoletos rápidamente, lo que supone una limitación adicional de los sistemas actuales. Por tanto, necesitamos disponer de herramientas que nos permitan acceder a la información adecuada en términos de cantidad, calidad y actualidad. Figura 1. Figura Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

7 Revisiones Figura 3. Por qué el médico necesita utilizar las fuentes y centros de gestión del conocimiento? Diversos argumentos hacen que actualmente sea imprescindible conocer las fuentes y centros de «gestión del conocimiento» (Figura 4). En primer lugar, es evidente que los médicos necesitan información para tomar las decisiones en la práctica clínica. En segundo lugar, los libros de texto están anticuados. En tercer lugar, las revistas científicas están desorganizadas. Finalmente, el tiempo disponible para la búsqueda de información y el estudio es cada vez más limitado. Figura 5. Relación entre «Medicina Basada en la Evidencia (MBE)» y «gestión del conocimiento» La definición más aceptada de MBE es la de la utilización consciente, explícita y juiciosa de la mejor evidencia científica clínica disponible para tomar decisiones sobre el cuidado de pacientes individuales. Nótese cómo el núcleo de esta definición esta constituido por «la mejor evidencia científica»; de ahí que sea fundamental conocer cómo y dónde podemos identificarla. A continuación se sugieren una serie de direcciones y recursos de Internet donde podremos encontrar información apropiada en términos de cantidad, calidad y actualidad, clasificada en distintos apartados. Página web oficial de la asociación o sociedad de la especialidad de aparato digestivo Para empezar, es importante conocer y visitar con frecuencia la página web oficial de la asociación o sociedad correspondiente, en este caso la de la Asociación Española de Gastroenterología (AEG) ( y la de la Sociedad Española de Patología Digestiva ( (Figura 6). Es ésta una buena forma de mantenerse actualizado sobre las noticias Figura 4. Como consecuencia de lo anterior, los conocimientos del médico se deterioran rápidamente tras finalizar la carrera de Medicina (o el programa de formación que posteriormente se haya llevado a cabo). Este hecho está magníficamente expresado en una figura ya clásica, donde el eje de ordenadas representa los conocimientos actualizados sobre el mejor tratamiento y el eje de abscisas los años desde la graduación, observándose cómo existe lo que se ha denominado una peligrosa pendiente resbaladiza (Figura 5). Figura Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

8 Figura 7. Figura 10. más relevantes de nuestra especialidad. También es interesante conocer la dirección en Internet de determinadas áreas específicas que nos interesen particularmente, como puede ser la enfermedad inflamatoria intestinal, magníficamente representada por la página web de Geteccu ( (Figura 7). Figura 8. Libros electrónicos Los libros online, algunos de ellos con acceso gratuito al texto completo, tienen la ventaja de su rápida actualización, a diferencia de los libros en formato clásico en papel (donde el intervalo de tiempo desde que se escriben hasta que se distribuyen puede ser de varios años). Como ejemplos de los primeros cabría citar el libro de la AEG (Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas; Figura 8), el de la Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH; Tratamiento de las enfermedades hepáticas y biliares; Figura 9), Emedicine ( un libro electrónico que incluye diversas especialidades además de la de aparato digestivo; Figura 10). Por último, el programa UpToDate ( (Figura 11) es el mejor ejemplo de las numerosas ventajas que nos ofrece un libro electrónico, al permitirnos disponer de modo prácticamente inmediato (ya sea mediante suscripción a su formato online en Internet o mediante CD) a una enorme cantidad de información magníficamente estructurada y con un contenido completo y a la vez conciso y permanentemente actualizado. Una ventaja adicional de este programa Figura 9. Figura Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

9 Revisiones es que nos ofrece un link al resumen (abstract) de las diversas referencias bibliográficas de cada uno de los temas. Existen otros libros en Internet que no tratan sobre temas gastroenterológicos concretos sino sobre aspectos metodológicos generales, aplicables a cualquier especialidad; entre ellos cabría destacar el libro titulado Randomised Controlled Trials. A user s guide ( escrito por Alejandro Jadad y disponible a texto completo de forma gratuita. Conferencias de consenso En las página web de la AEG podemos encontrar, dentro del capítulo dedicado a MBE, una sección de conferencias de consenso en la que podemos encontrar las siguientes publicaciones en español: Recomendaciones para el uso de infliximab (Remicade ) en la enfermedad de Crohn. Tratamiento erradicador de Helicobacter pylori: recomendaciones de la Conferencia Española de Consenso. Estrategia clínica para el paciente que precisa antiinflamatorios no esteroideos: posición de los inhibidores de la COX-2. Y la Guía de consenso sobre tuberculosis y tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal con infliximab. Por su parte, en la página web de la AEEH podremos encontrar múltiples conferencias de consenso que incluyen el tratamiento de las hepatitis virales, las complicaciones de la hipertensión portal o el hepatocarcinoma, entre otras. Páginas web con enlaces médicos interesantes Algunas direcciones de Internet son interesantes no sólo por sus contenidos propios sino también porque se han tomado el trabajo de buscar y seleccionar múltiples enlaces. El ejemplo más representativo es la página web de información médica de Rafa Bravo ( (Figura 12), que incluye una magnífica selección de enlaces de MBE, motores de búsqueda bibliográfica, revistas médicas, guías de práctica clínica, etc. Otro ejemplo de un recurso con múltiples enlaces y que incluye Figura 13. numerosas herramientas especialmente útiles en Atención Primaria (pero también en diversas especialidades) es la página web de Fisterra ( (Figura 13). Atención continuada en aparato digestivo Uno de los recursos más efectivos para mantenerse al día en nuestra especialidad es el «Programa de Formación de Gastroenterología y Hepatología Continuada» de la AEG y la AEEH ( (Figura 14), que permite el acceso a texto completo a la revista que da nombre a este recurso, así como a interesantes herramientas como una galería multimedia, un archivo de revisiones en gastroenterología, documentos de organizaciones internacionales o un apartado de índices de gravedad y pronósticos muy útiles para su cálculo en la práctica clínica. Figura 14. Figura 12. La colaboración Cochrane La Colaboración Cochrane ( y el Centro Cochrane Iberoamericano ( en particular, son recursos de visita obligada en Internet (Figura 15). Su sección más conocida, la 35 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

10 Medicina basada en la evidencia De entre las múltiples páginas web dedicadas a la MBE destacan las siguientes: Centre for Evidence- Based Medicine de Oxford ( Bandolier ( Centre for Reviews and Dissemination de la Universidad de York ( y los enlaces de MBE de la página web de Rafa Bravo ( (Figura 17). Figura 15. Librería Cochrane, incluye revisiones sistemáticas y meta-análisis fundamentalmente dedicados al tratamiento de las enfermedades (Figura 15). Estas revisiones, centradas habitualmente en ensayos clínicos aleatorizados, presentan sus resultados en un formato estándar, generalmente en forma de odds ratios o riesgos relativos, que se interpretan de modo muy intuitivo (Figura 16). Publicaciones secundarias Las publicaciones secundarias seleccionan estudios originales con la exigencia de que sean metodológicamente correctos y además clínicamente relevantes; presentan un resumen estructurado de dichos estudios, junto con un breve comentario de un experto que aporta una perspectiva clínica a los resultados. Entre estas publicaciones se encuentran el ACP Journal Club ( el EBM online ( y una revista dedicada expresamente a la especialidad de aparato digestivo denominada Evidence-Based Gastroenterology ( (Figura 18). Figura 16. Figura 18. Figura 17. Guías de práctica clínica De entre ellas cabría destacar las Guías Clínicas en Gastroenterología desarrolladas conjuntamente por la AEG, la Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria y el Centro Cochrane Español ( (Figura 19). Estas guías han sido elaboradas con el soporte metodológico de este último centro, lo que garantiza su calidad metodológica. Otro recurso interesante es la denominada Agree Collaboration ( que es una colaboración internacional cuyo objetivo es mejorar la calidad y efectividad de las guías de práctica clínica. Por último, la National Guideline Clearinghouse ( es una de las direcciones ideales donde comenzar a realizar 36 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

11 Revisiones Figura 19. Figura 21. una búsqueda sobre guías de cualquier tema, ya que incluye guías de práctica clínica basadas en la evidencia, con enlaces a texto completo en muchos de los casos (Figura 20). Lectura crítica de la literatura La Red CASPe (Critical Appraisal Skills Programme o lectura crítica de la literatura) ( proporciona una serie de herramientas para evaluar críticamente cualquier artículo, actividad que actualmente representa un peldaño esencial en la estrategia de la MBE, que va desde la formulación de una pregunta concreta, pasando por la identificación de los artículos relevantes, hasta llegar a la integración y aplicación de sus conclusiones en la práctica clínica (Figura 21). Centros de gestión del conocimiento La Fundación Biblioteca Josep Laporte ( es un centro de gestión del conocimiento en ciencias de la salud y de la vida que se define como un centro con servicios presenciales y a distancia de documentación, diseminación y gestión del conocimiento, y que aprovecha las ventajas de las tecnologías de la información y la comunicación (Figura 22). Uno Figura 20. Figura 22. de sus elementos esenciales es la Biblioteca Jaime Rotés Querol ( una biblioteca digital dirigida a los reumatólogos españoles que incluye accesos a diversas bases de datos, revistas a texto completo, revisiones sistemáticas de la Colaboración Cochrane, guías de práctica clínica, etc. Imágenes de aparato digestivo en Internet En ocasiones puede ser útil conocer algunos recursos que nos permitan completar la parte iconográfica de un artículo o conferencia. Existen innumerables direcciones de Internet donde encontrar imágenes de nuestra especialidad, pero a modo de ejemplo citaremos el Atlas of Gastrointestinal Endoscopy ( y el Feldman s GastroAtlas online ( ambos de acceso gratuito. Herramientas para investigar y publicar Por último, no sólo es importante saber dónde se encuentra la información, sino también cómo organizarla, cómo integrarla con nuestra propia experiencia y cómo difundir el conocimiento elaborado por nosotros mismos entre los demás profesionales. No debemos olvidar que los tres pilares básicos de la profesión 37 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

12 Figura 23 Figura 24. médica, la asistencia, la investigación y la docencia, están íntimamente relacionados. En este sentido, el programa Review Manager constituye un interesante recurso, distribuido gratuitamente por la Colaboración Cochrane, que nos permite realizar y difundir nuestras propias revisiones sistemáticas y meta-análisis (Figura 23). Y si finalmente deseamos publicar nuestra experiencia, sería especialmente útil disponer de algún programa de gestión de referencias bibliográficas (p. ej. EndNote o Reference Manager, entre otros). Estos programas nos permiten, en primer lugar, crear nuestra propia base de datos con referencias bibliográficas sobre algún aspecto concreto, consultar el resumen (abstract) de forma rápida (sin precisar siquiera conexión con Internet) y, lo más importante, insertar las citas en el texto y crear la lista final de referencias sin tener que teclear un sólo nombre (Figura 24). En el momento actual, donde «el tiempo es oro», estas herramientas poseen un valor especialmente relevante. Esta revisión ha sido realizada en parte gracias a una beca concedida por el Instituto de Salud Carlos III (C03/02). 38 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

13 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día Niveles de evidencia y grados de recomendación (I/II) J. Primo Hospital de Sagunto, Valencia. Este trabajo se presentó en el Symposium Gestión del conocimiento y su aplicación en la Enfermedad Inflamatoria Crónica Intestinal celebrado el 24 de enero de 2003 en Valencia El concepto de Medicina Basada en la Evidencia (MBE) fue desarrollado por un grupo de internistas y epidemiólogos clínicos liderados por Gordon Guyatt, de la Escuela de Medicina de la Universidad McMaster de Canadá (1). En palabras de David Sackett, la MBE es la utilización consciente, explícita y juiciosa de la mejor evidencia clínica disponible para tomar decisiones sobre el cuidado de los pacientes individuales (2). En esencia, la MBE pretende aportar más ciencia al arte de la medicina, siendo su objetivo disponer de la mejor información científica disponible la evidencia para aplicarla a la práctica clínica (3). En función del rigor científico del diseño de los estudios, pueden construirse escalas de clasificación jerárquica de la evidencia, a partir de las cuales se establecen recomendaciones respecto a la adopción de un determinado procedimiento médico o intervención sanitaria (4,5). Aunque hay diferentes escalas de gradación de la calidad de la evidencia científica, todas ellas son muy similares entre sí. La primera de ellas fue formulada en 1979 por la Canadian Task Force on the Periodic Health Examination ( para la evaluación de medidas preventivas (6) y adaptada en 1984 por la U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF). En su tercera edición, publicada recientemente (7) y que puede consultarse en la web de la Agency for Healthcare Research and Quality ( se evalúa la calidad de la evidencia de una forma más elaborada que no sólo tiene en cuenta el tipo de diseño de los estudios (Tabla I). Los grados de recomendación se establecen a partir de la calidad de la evidencia y del beneficio neto (beneficios menos perjuicios) de la medida evaluada (Tablas II y III). Además, en ella se realizan análisis de coste-efectividad (8). Otra escala, la utilizada por la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), también ha sido revisada recientemente (9) (Tablas IV y V). Para el simposio Gestión del conocimiento y su aplicación en la enfermedad inflamatoria crónica intestinal, celebrado en Valencia el 24 de enero de 2003, se recomendó utilizar la propuesta por el Centre for Evidence-Based Medicine (CEBM) de Oxford, en la que se tienen en cuenta no sólo las intervenciones terapéuticas y preventivas (Tablas VI, VII y VIII), sino también las ligadas al diagnóstico, el pronóstico, los factores de riesgo y la evaluación económica. Está disponible en y se mantiene permanentemente actualizada (última revisión: mayo 2001). En nuestro país hay que destacar el esquema de gradación propuesto por la Agència d Avaluació de Tecnologia Mèdica (AATM) de la Generalitat de Catalunya (4). Esta clasificación tiene en cuenta, además del diseño de los estudios, una valoración específica de su calidad (Tabla IX). BIBLIOGRAFÍA 1. Evidence-Based Medicine Working Group. Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA 1992; 268: Sackett DL, Rosenberg WMC, Gary JAM, Haynes RB, Richardson WS. Evidence based medicine: what is it and what it isn t. BMJ 1996; 312: Guerra Romero L. La medicina basada en la evidencia: un intento de acercar la ciencia al arte de la práctica clínica. Med Clin (Barc) 1996;107: Jovell AJ, Navarro-Rubio MD. Evaluación de la evidencia científica. Med Clin (Barc) 1995;105: Guyatt GH, Sackett DL, Sinclair JC, Hayward R, Cook DJ, Cook RJ. Users' Guides to the Medical Literature: IX. A method for grading health care recommendations. JAMA 1995;274: Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. The periodic health examination. Can Med Assoc J 1979;121: Harris RP, Helfand M, Woolf SH, Lohr KN, Mulrow CD, Teutsch SM, Atkins D, for the Methods Work Group, Third U.S. Preventive Services Task Force. Current methods of the U.S. Preventive Services Task Force: a review of the process. Am J Prev Med 2001;20(3S): Saha S, Hoerger TJ, Pignone MP, Teutsch SM, Helfand M, Mandelblatt JS, for the Cost Work Group of the Third U.S. Preventive Services Task Force. The art and science of incorporating cost effectiveness into evidence-based recommendations for clinical preventive services. Am J Prev Med 2001;20(3S): Harbour R, Miller J, for the Scottish Intercollegiate Guidelines Network Grading Review Group. A new system for grading recommendations in evidence based guidelines. BMJ 2001; 323: Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

14 Tabla I. Jerarquía de los estudios por el tipo de diseño (USPSTF) (7) Nivel de evidencia I II-1 II-2 II-3 III Tipo de estudio Al menos un ensayo clínico controlado y aleatorizado diseñado de forma apropiada. Ensayos clínicos controlados bien diseñados, pero no aleatorizados. Estudios de cohortes o de casos y controles bien diseñados, preferentemente multicéntricos. Múltiples series comparadas en el tiempo, con o sin intervención, y resultados sorprendentes en experiencias no controladas. Opiniones basadas en experiencias clínicas, estudios descriptivos, observaciones clínicas o informes de comités de expertos. Tabla II. Establecimiento de las recomendaciones (USPSTF) (7) Calidad de la Beneficio neto Beneficio neto Beneficio neto Beneficio neto evidencia sustancial moderado pequeño nulo o negativo Buena A B C D Moderada B B C D Mala E E E E Tabla III. Significado de los grados de recomendación (USPSTF) (7) Grado de recomendación A B C D I Significado Extremadamente recomendable (buena evidencia de que la medida es eficaz y los beneficios superan ampliamente a los perjuicios). Recomendable (al menos moderada evidencia de que la medida es eficaz y los beneficios superan a los perjuicios). Ni recomendable ni desaconsejable (al menos moderada evidencia de que la medida es eficaz, pero los beneficios son muy similares a los perjuicios y no puede justificarse una recomendación general). Desaconsejable (al menos moderada evidencia de que la medida es ineficaz o de que los perjuicios superan a los beneficios). Evidencia insuficiente, de mala calidad o contradictoria, y el balance entre beneficios y perjuicios no puede ser determinado. Tabla IV. Niveles de evidencia (SIGN) (9) Nivel de evidencia Tipo de estudio 1++ Meta-análisis de gran calidad, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados o ensayos clínicos aleatorizados con muy bajo riesgo de sesgos. 1+ Meta-análisis bien realizados, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados o ensayos clínicos aleatorizados con bajo riesgo de sesgos. 1- Meta-análisis, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados o ensayos clínicos aleatorizados con alto riesgo de sesgos. 2++ Revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de cohortes o de casos y controles, o Estudios de cohortes o de casos y controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusión, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relación sea causal. 2+ Estudios de cohortes o de casos y controles bien realizados, con bajo riesgo de confusión, sesgos o azar y una moderada probabilidad de que la relación sea causal. 2- Estudios de cohortes o de casos y controles con alto riesgo de confusión, sesgos o azar y una significante probabilidad de que la relación no sea causal. 3 Estudios no analíticos (observaciones clínicas y series de casos). 4 Opiniones de expertos. 40 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

15 Revisiones Tabla V. Grados de recomendación (SIGN) (9) Grado de recomendación A B C D Nivel de evidencia Al menos un meta-análisis, revisión sistemática o ensayo clínico aleatorizado calificado como 1++ y directamente aplicable a la población objeto, o Una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados o un cuerpo de evidencia consistente principalmente en estudios calificados como 1+ directamente aplicables a la población objeto y que demuestren globalmente consistencia de los resultados. Un cuerpo de evidencia que incluya estudios calificados como 2++ directamente aplicables a la población objeto y que demuestren globalmente consistencia de los resultados, o Extrapolación de estudios calificados como 1++ o 1+. Un cuerpo de evidencia que incluya estudios calificados como 2+ directamente aplicables a la población objeto y que demuestren globalmente consistencia de los resultados, o Extrapolación de estudios calificados como 2++. Niveles de evidencia 3 o 4, o Extrapolación de estudios calificados como 2+. Tabla VI. Niveles de evidencia (CEBM) Nivel de evidencia Tipo de estudio 1a Revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados, con homogeneidad. 1b Ensayo clínico aleatorizado con intervalo de confianza estrecho. 1c Práctica clínica ( todos o ninguno ) (*) 2a Revisión sistemática de estudios de cohortes, con homogeneidad. 2b Estudio de cohortes o ensayo clínico aleatorizado de baja calidad (**) 2c Outcomes research (***), estudios ecológicos. 3a Revisión sistemática de estudios de casos y controles, con homogeneidad. 3b Estudio de casos y controles. 4 Serie de casos o estudios de cohortes y de casos y controles de baja calidad (****) 5 Opinión de expertos sin valoración crítica explícita, o basados en la fisiología, bench research o first principles (*****) Se debe añadir un signo menos (-) para indicar que el nivel de evidencia no es concluyente si: Ensayo clínico aleatorizado con intervalo de confianza amplio y no estadísticamente significativo. Revisión sistemática con heterogeneidad estadísticamente significativa. (*) Cuando todos los pacientes mueren antes de que un determinado tratamiento esté disponible, y con él algunos pacientes sobreviven, o bien cuando algunos pacientes morían antes de su disponibilidad, y con él no muere ninguno. (**) Por ejemplo, con seguimiento inferior al 80%. (***) El término outcomes research hace referencia a estudios de cohortes de pacientes con el mismo diagnóstico en los que se relacionan los eventos que suceden con las medidas terapéuticas que reciben. (****) Estudio de cohortes: sin clara definición de los grupos comparados y/o sin medición objetiva de las exposiciones y eventos (preferentemente ciega) y/o sin identificar o controlar adecuadamente variables de confusión conocidas y/o sin seguimiento completo y suficientemente prolongado. Estudio de casos y controles: sin clara definición de los grupos comparados y/o sin medición objetiva de las exposiciones y eventos (preferentemente ciega) y/o sin identificar o controlar adecuadamente variables de confusión conocidas. (*****) El término first principles hace referencia a la adopción de determinada práctica clínica basada en principios fisiopatológicos. Tabla VII. Grados de recomendación (CEBM) Grado de recomendación Nivel de evidencia A Estudios de nivel 1. B Estudios de nivel 2-3, o extrapolación de estudios de nivel 1. C Estudios de nivel 4, o extrapolación de estudios de nivel 2-3. D Estudios de nivel 5, o estudios no concluyentes de cualquier nivel. La extrapolación se aplica cuando nuestro escenario clínico tiene diferencias importantes respecto a la situación original del estudio. 41 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

16 Tabla VIII. Significado de los grados de recomendación Grado de recomendación A B C D Significado Extremadamente recomendable. Recomendación favorable. Recomendación favorable pero no concluyente. Ni se recomienda ni se desaprueba. Tabla IX. Niveles de calidad de la evidencia científica (AATM) (4) Nivel Fuerza de la evidencia Tipo de diseño Condiciones de rigurosidad científica I Adecuada Meta-análisis de ECA Análisis de datos individuales de los pacientes Sin heterogeneidad Diferentes técnicas de análisis Meta-regresión Mega-análisis Calidad de los estudios II Adecuada ECA de muestra grande Evaluación del poder estadístico Multicéntrico Calidad del estudio III Buena a regular ECA de muestra pequeña Evaluación del poder estadístico Calidad del estudio IV Buena a regular Ensayo prospectivo Controles coincidentes en el tiempo controlado no aleatorizado Multicéntrico Calidad del estudio V Regular Ensayo retrospectivo Controles históricos controlado no aleatorizado Calidad del estudio VI Regular Estudios de cohorte Multicéntrico Apareamiento Calidad del estudio VII Regular Estudios de casos y controles Multicéntrico Calidad del estudio VIII Pobre Series clínicas no controladas Multicéntrico Estudios descriptivos: Vigilancia epidemiológica Encuestas Registros Bases de datos Comités de expertos Conferencias de consenso IX Pobre Anécdotas o casos únicos (ECA: ensayo controlado aleatorizado) 42 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

17 Revisiones Efectos de las prostaglandinas y de sus inhibidores sobre la Enfermedad Inflamatoria Intestinal J. Panés, M. Peñalva, O. Merino, M. Álvarez, J. M. Piqué Hospital Clínic i Provincial, Barcelona. Las causas responsables de las exacerbaciones de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son en su mayor parte desconocidas. Algunas infecciones intestinales se han asociado a exacerbaciones de la EII o a falta de respuesta al tratamiento. El papel que los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden desempeñar en la activación de los mecanismos inflamatorios intestinales es todavía controvertido, a pesar de lo cual muchos médicos recomiendan a sus pacientes con EII evitar el uso de estos fármacos. En esta revisión se repasan la importancia de los prostanoides en el mantenimiento de la homeostasis y la aparición de inflamación en el intestino, y las evidencias derivadas de estudios experimentales y clínicos sobre el efecto de la inhibición de la actividad ciclooxigenasa (COX) sobre la inflamación intestinal. Síntesis de prostaglandinas en la EII Las prostaglandinas son mediadores clave de la respuesta inflamatoria aguda (1) y de los procesos inflamatorios crónicos, como la artritis y la enfermedad inflamatoria intestinal (2,3). Está bien establecido que la síntesis de prostaglandinas está aumentada en la EII. Se han hallado niveles elevados de prostaglandinas en las heces, la sangre venosa y el dializado de mucosa rectal en los pacientes con EII (4,5). En muestras de tejido se ha documentado también un aumento de la producción de PGE2, PGI2 y tromboxano (6), siendo la PGE2 el principal prostanoide sintetizado en la mucosa colónica humana en situación de inflamación (7). Los niveles de prostaglandinas se correlacionan con la actividad de la enfermedad (4) y disminuyen en respuesta al tratamiento médico eficaz (8,9). Los niveles basales elevados de PGE2 y tromboxano se han asociado a la mala respuesta al tratamiento convencional de la colitis ulcerosa (9). Por lo que se refiere a los niveles de expresión de COX, se ha documentado una correlación positiva entre la actividad endoscópica y la presencia relativa de ARNm de COX-2, de forma que la proporción de pacientes en que se detecta la presencia de ARNm de COX-2 aumenta significativamente en relación con la gravedad de la inflamación intestinal (10). Por el contrario, el ARNm de COX-1 se detecta con la misma frecuencia en los pacientes con EII activa e inactiva y en los controles, indicando que sólo la expresión de COX-2 aumenta en la EII activa (10). Este concepto se ve apoyado por los hallazgos de otro estudio en el que, además, se caracterizó el origen celular de la COX-2 (11). Utilizando técnicas de inmunohistoquímica, se detectó COX-2 en el epitelio de superficie de las áreas inflamadas en pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; se halló también la proteína COX-2 en las células mononucleares de los pacientes con enfermedad activa. En este estudio se observó que la COX-1 se expresa en las células epiteliales de la mitad inferior de las criptas en el colon histológicamente normal, al igual que en presencia de EII activa. Este patrón de expresión de la COX-1 se corresponde con la zona de proliferación. La ausencia de expresión de COX-1 en las células epiteliales de la mitad superior de las criptas del colon y en las vellosidades ileales sugiere que las células epiteliales interrumpen la expresión de COX-1 a medida que adquieren mayor diferenciación. La distribución de la expresión de COX-1 en el colon y el íleon humanos coincide con la observada en el intestino delgado de ratón, donde la COX-1 se expresa en las células epiteliales de la cripta, pero no en las células epiteliales de las vellosidades (12). La localización de la expresión de COX-1 en la zona de proliferación coincide con la observada en el estómago del ratón, en el que la expresión epitelial de COX-1 se halla confinada a las células mucosas del cuello glandular (13). La similitud de la distribución de COX-1 en la EII y en la mucosa sana es concordante con los estudios que muestran que la expresión de COX-1 no está inducida por citocinas proinflamatorias, mientras que la COX-2 se induce por mediadores inflamatorios en diversas zonas del epitelio y en las células inflamatorias que infiltran el órgano inflamado. La presencia de una marcada expresión de COX-2 en las células epiteliales e inflamatorias de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn activas sugiere que la inducción de la expresión de COX-2 contribuye al aumento de los niveles de PGE2 en la mucosa y en el dializado rectal de los pacientes con EII activa. Efectos de las prostaglandinas sobre la respuesta inflamatoria La forma en que el aumento de la síntesis de prostaglandinas modula la respuesta inflamatoria no se conoce con detalle. La PGE2 induce la secreción epitelial de cloro por una vía dependiente de la adenilciclasa (14). Por tanto, es posible que las prostaglandinas producidas en el intestino inflamado contribuyan a la diarrea que aparece en la EII activa. La infección por Salmonella induce la expresión de COX-2 en las células 43 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

18 epiteliales y un aumento de la producción de PGE2, que pueden contribuir a la diarrea secretora que aparece en esta infección (15). Además, el bien conocido efecto vasodilatador de las prostaglandinas puede contribuir a la hiperemia mucosa que se halla habitualmente presente en los pacientes con EII activa (16). Las prostaglandinas también inhiben la expresión de algunas citocinas proinflamatorias (17), y es posible que las prostaglandinas sintetizadas en el intestino inflamado puedan tener un efecto regulador sobre la síntesis de citocinas por parte de los linfocitos y macrófagos. Además de su acción moduladora sobre la síntesis de citocinas, las prostaglandinas pueden tener importantes efectos sobre las funciones de las células dendríticas y la diferenciación de las células T. La producción de IL12, una citocina crucial para la diferenciación de las células T CD4+ hacia un fenotipo Th1, resulta inhibida por la PGE2 exógena (18). Además, las células dendríticas cultivadas en presencia de PGE2 exógena condicionan a las células T hacia un fenotipo Th2, mientras que las células dendríticas de control condicionan a las células hacia un fenotipo Th0 (19). Las prostaglandinas son potentes estimuladores del crecimiento de las células epiteliales intestinales (20), y se ha demostrado que las prostaglandinas derivadas de la COX-1 son esenciales para el mantenimiento de la barrera epitelial intestinal. En un estudio realizado sobre un modelo de inflamación intestinal inducida por radioterapia se demuestra que la indometacina agrava el daño inducido por la radiación, y que el tratamiento con PGE2 exógena revierte este efecto, mientras que los inhibidores selectivos de la COX-2 no tienen ningún efecto (21). Además, en animales con deficiencia genética de COX-1, la irradiación produce una mayor apoptosis de las células epiteliales de las criptas y una menor supervivencia de las células pluripotenciales clonogénicas, en comparación con la observada en los animales salvajes (sin esta deficiencia genética) o en los animales con déficit de COX-2 (22), lo que confirma el importante papel de las prostaglandinas derivadas de la COX-1 en el mantenimiento de la integridad epitelial en respuesta a estímulos agresores. Se ha sugerido que las alteraciones de la barrera epitelial intestinal pueden estar implicadas en la patogenia de la EII en los modelos animales (23). En este sentido, es interesante notar que la administración de AINE a familiares de primer grado de pacientes con enfermedad de Crohn produce un incremento de la permeabilidad intestinal considerablemente superior al observado en individuos controles, sugiriendo que puede existir una relación entre las alteraciones de la permeabilidad intestinal determinadas genéticamente y la aparición de la enfermedad de Crohn o de exacerbaciones de la EII (24,25). La inhibición de la síntesis de prostaglandinas mediante AINE podría aumentar la permeabilidad intestinal por un efecto directo sobre las células epiteliales, o indirectamente por inhibición de los mecanismos de reparación del daño epitelial, permitiendo así que antígenos bacterianos y productos derivados de las bacterias lleguen hasta la lámina propia, induciendo una respuesta inflamatoria. Lecciones de los modelos animales En modelos animales de EII se ha hallado también un marcado incremento de la expresión de COX-2 en presencia de inflamación intestinal (26,27). La capacidad de los AINE para exacerbar la colitis experimental fue demostrada primeramente en un modelo de colitis inducida químicamente mediante la administración intracolónica de ácido trinitromenceno sulfónico (TNBS) (27,28). La administración de indometacina (28), o de un inhibidor selectivo de la COX-2 (L-745,337) a dosis que no inhiban la COX-1 (27), producen un aumento dosis-dependiente de la gravedad de la colitis y de la mortalidad, sugiriendo que las prostaglandinas derivadas tanto de la COX-1 como de la COX-2 contribuyen a favorecer la curación del daño intestinal inflamatorio. Con el objetivo de caracterizar el papel relativo de la COX-1 y la COX-2 en la inflamación intestinal, se han estudiado ratones genéticamente deficientes en cada una de las isoformas de este enzima. En condiciones basales (sin estímulos proinflamatorios), los ratones COX-1-/- no tienen lesiones inflamatorias gastrointestinales, a pesar de una reducción > 95% de los niveles intestinales de PGE2 (29,30), mientras que en los ratones COX-2-/- se ha documentado la presencia de pequeñas ulceraciones ileales en un estudio (29), aunque éstas no han sido halladas en otro (30). Tanto los ratones COX-1-/- como los COX-2-/- tienen una mayor susceptibilidad a la colitis inducida por una dosis baja de sulfato sódico de dextrano (DSS), que provoca sólo un daño leve en los ratones salvajes, lo que apoya la hipótesis de que las prostaglandinas derivadas tanto de la COX-1 como de la COX-2 tienen una acción protectora. Otro estudio en el que se utilizan ratones colíticos deficientes en IL10 también apoya este concepto (31). Los animales IL10-/- desarrollan inflamación intestinal a lo largo de varios meses cuando son estabulados en condiciones normales (no libres de gérmenes). En este estudio se utilizaron ratones IL10-/- de cuatro semanas que no presentan todavía signos de colitis que fueron tratados con inhibidores selectivos de la COX-1 o la COX-2. El tratamiento con los AINE no selectivos piroxicam o sulindac indujo la aparición de una inflamación grave, similar a la que se observa de forma espontánea en estos ratones a los 3 meses de vida. Es interesante notar que la administración simultánea de agonistas de los receptores de PGE2 redujo considerablemente la gravedad de la inflamación intestinal. El tratamiento de los ratones IL10-/- con inhibidores selectivos de la COX-1 o la COX-2 no resultó suficiente para inducir colitis. Sólo los inhibidores no selectivos o la asociación de inhibidores selectivos de COX-1 y COX-2 indujeron colitis en los ratones 44 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

19 Revisiones IL10-/-. Estas observaciones sugieren que en algunas circunstancias las prostaglandinas derivadas de una isoforma de la COX pueden compensar la ausencia de prostaglandinas derivadas de otra isoforma. Existen numerosas evidencias que indican que el tratamiento con prostaglandinas exógenas disminuye la inflamación intestinal en los modelos de colitis experimental. En la colitis inducida por TNBS en la rata, el tratamiento con PGE2 antes de la inducción de la colitis da lugar a una disminución de los índices macroscópico y microscópico de colitis, a una reducción de la actividad de la mieloperoxidasa y de la producción de leucotrieno B4 (32). La administración de PGE2 a las 24 horas de la administración de TNBS también es eficaz para reducir la respuesta inflamatoria. En este modelo experimental, el tratamiento con PGE2 previene también el desarrollo de cambios estructurales de fibrosis y reparación tardíos (32). Se ha demostrado que el misoprostol tiene un efecto protector dosis-dependiente sobre los cambios inflamatorios en la colitis inducida por ácido acético (33), que es básicamente un modelo de colitis aguda. Estas observaciones han sido reproducidas también en un modelo más crónico, como es el de la colitis inducida por DSS (34). En este modelo, la indometacina exacerba el daño inflamatorio inducido por una concentración baja (3%) de DSS, y este aumento de la gravedad del daño resulta completamente revertido por la administración de PGE2 exógena. Entre los receptores de prostanoides, el receptor EP4 de la PGE2 parece tener un papel preponderante en la modulación de la respuesta inmune (34). Este concepto se deriva de un estudio en el que se utilizaron ratones con deficiencia genética de diversos receptores de prostanoides, incluidos ratones con déficit de receptor de PGD (DP), receptor de PGF (FP), receptor de PGI (IP), receptor de tromboxano (TP) y los cuatro subtipos de receptor de PGE (EP1, EP2, EP3 y EP4). Sólo los ratones deficientes en EP4 desarrollaron colitis al ser expuestos a dosis bajas (3%) de DSS, que induce sólo cambios inflamatorios mínimos en los ratones salvajes. Este fenotipo se reprodujo en ratones salvajes al tratarlos con un antagonista selectivo de la EP4. Además, la administración a ratones salvajes de un agonista selectivo de la EP4 atenuó la gravedad de la colitis inducida por una concentración alta (7%) de DSS, mientras que la administración de un antagonista EP4 impidió la resolución de las lesiones inflamatorias e indujo proliferación de células T CD4+. Varios estudios de tolerancia oral indican que las prostaglandinas derivadas de la COX-2 juegan un importante papel en la regulación de la respuesta inmune intestinal. En un estudio muy interesante, Newberry et al demostraron que las células estromales de la lámina propia del intestino delgado producen de forma espontánea y continua altos niveles de PGE2, superiores a los que se han observado en otros órganos del sistema inmune, y que los productos derivados de la COX-2 tienen un efecto modulador sobre la respuesta inmunoalérgica (35). El aumento de la expresión de COX-2 en presencia de inflamación intestinal de diversas etiologías, el efecto inhibitorio de los AINE sobre la curación de las lesiones inflamatorias y el efecto terapéutico de las prostaglandinas exógenas sobre las lesiones gastrointestinales inflamatorias sugieren que el aumento de expresión de COX-2 y el aumento de la síntesis de prostaglandinas en las células epiteliales, en el contexto de la EII, constituye una respuesta protectora que forma parte del proceso reparador de las lesiones. Estos estudios también sugieren la posibilidad de que la exacerbación de la actividad de la EII en respuesta al tratamiento con AINE pueda ser consecuencia de la inhibición de la actividad COX en las células epiteliales e inflamatorias. Si la COX-2 epitelial es importante en el proceso de reparación, entonces los inhibidores selectivos de la COX-2 tendrían las mismas probabilidades de inducir exacerbaciones de la EII que los AINE inespecíficos, a menos que el mantenimiento de la síntesis de prostaglandinas a través de cualquier vía COX (COX-1 ó COX-2) sea suficiente para mantener la producción de prostaglandinas a niveles que posean actividad antiinflamatoria y reparadora. AINE y EII humana La experiencia con el uso de AINE en la EII humana ha sido inconsistente. Inicialmente se comunicaron diversos casos clínicos de pacientes con EII inactiva que experimentaron exacerbaciones de la enfermedad coincidiendo con el consumo de diversos AINE, entre los que se incluían indometacina, ibuprofeno, diclofenaco, y naproxeno (36-38). El primer estudio epidemiológico que sugirió una posible relación entre el consumo de AINE y las recurrencias de la EII apareció en 1983 (39) ; los eventos de las cuatro semanas que precedían a una consulta clínica de 62 pacientes en remisión se compararon con los eventos del mismo periodo de otro grupo de 21 pacientes que acudieron a la consulta con actividad de la EII. El único evento que apareció con una frecuencia significativamente mayor en los pacientes con enfermedad activa fue el consumo de paracetamol y de AINE: un 76% (16/21) entre los pacientes con enfermedad activa en comparación con un 39% (24/62) entre los pacientes con enfermedad en remisión. En 1977, Evans et al publicaron un estudio prospectivo de casos y controles sobre 200 pacientes que habían sido ingresados de urgencia por actividad de su EII (40). Usando una base de datos computarizada que relacionaba ingresos hospitalarios con prescripción de fármacos, hallaron que el odds ratio global para la exposición actual (45 días anteriores al día índice) y reciente ( días anteriores al día índice) a AINE era de 1,77 (IC 95%; 1,01-3,10) y 1,93 (IC 95%; 1,20-3,09), respectivamente. Estos datos indican que el uso de AINE puede 45 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº

20 estar asociado a un riesgo aumentado de ingreso hospitalario por actividad de la EII. Una importante limitación de este estudio es que puede haber infraestimado el consumo de AINE, ya que una proporción considerable del consumo de estos fármacos se hace sin prescripción específica por parte del médico. Más recientemente, Felder et al (41) encuestaron a 60 pacientes consecutivos, ingresados en un hospital por EII activa, con el fin de determinar si habían consumido AINE; escogieron 62 pacientes con colon irritable como controles. Quince de los 60 pacientes con EII (25%) habían consumido AINE durante el mes previo a la exacerbación de su EII, mientras que sólo 1 de los 62 controles (2%) había consumido estos fármacos. En este estudio en concreto, el consumo de ácido acetilsalicílico también estuvo relacionado con la actividad de la enfermedad. Otro estudio reciente retrospectivo, que incluye a un número más reducido de pacientes, también halló un consumo de AINE significativamente mayor entre los pacientes con EII activa (9/22, 41%) en comparación con los pacientes con enfermedad inactiva (10/38, 26%). El odds ratio entre consumo de AINE y recurrencia de la EII era de 6,31 (IC 95%; 1,16-34,38) (42). En un interesante estudio prospectivo, aleatorizado, un grupo de pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn inactiva fueron tratados durante 4 semanas con paracetamol (3 g/día), naproxeno (1 g/día) o nabumetona (2 g/día). Cada grupo de tratamiento incluía 15 pacientes. Mientras que no se observó ninguna recurrencia de la enfermedad en el grupo tratado con paracetamol, cuatro pacientes del grupo tratado con naproxeno y cuatro del grupo con nabumetona presentaron una recurrencia. En 7 de estos ocho pacientes la recurrencia apareció dentro de la primera semana de tratamiento (43). En contraposición a estos datos, otros estudios no han hallado asociación entre el uso de AINE y las exacerbaciones de la EII. En un estudio de pacientes con EII, seguidos por un período medio de 3,1 años por un proveedor de salud con base de datos computarizada, se registraron 334 recurrencias de la enfermedad en 258 pacientes. El riesgo relativo para todos los AINE fue de 0,93 (IC 95%; 0,68-1,27) y para el ácido acetilsalicílico de 0,83 (IC 95%; 0,46-1,48). Es de destacar que el 58% de los pacientes habían consumido AINE y el 20% ácido acetilsalicílico en algún momento a lo largo del estudio (44). En otro estudio retrospectivo, Bonner et al hallaron que 4/40 (7,5%) de los pacientes con enfermedad de Crohn activa y 8/58 (13,7%) de los pacientes con colitis ulcerosa activa estaban recibiendo AINE en el momento de ser visitados, en comparación con 14/72 (19,4%) de los pacientes con enfermedad de Crohn inactiva y 5/21 (23,8%) de los pacientes con colitis ulcerosa inactiva (45). El mismo autor ha presentado recientemente un estudio más amplio que incluye 368 pacientes con EII, sin encontrar diferencias significativas en cuanto a actividad de la enfermedad entre aquellos pacientes que no habían consumido AINE, los que los habían consumido a dosis bajas ( 325 mg/día de ácido acetilsalicílico o 200 mg/día de ibuprofeno) y los que habían consumido dosis mayores de AINE antes de la visita. En un estudio ex vivo en el que se tomaron biopsias de pacientes con EII activa y se incubaron con medio de cultivo solo o con un medio al que se había añadido un inhibidor de la COX-2 (L ) o un AINE no selectivo (indometacina), se demuestra que el aumento de la producción de PGE2 y PGI2 por parte del tejido inflamado resulta inhibido en magnitud similar por el inhibidor COX-2 selectivo y por el AINE no selectivo (6). Existen pocos datos sobre el efecto del consumo de inhibidores selectivos de la COX-2 en pacientes con EII. Se han comunicado dos casos de pacientes que presentaron exacerbaciones de los síntomas de una EII mínimamente activa (45). Ambos pacientes presentaron un empeoramiento de sus síntomas a los pocos días de haber iniciado tratamiento con celecoxib (2 y 3 días) y una rápida mejoría tras la retirada del fármaco, sin efectuarse ningún otro cambio en la medicación que recibían para su EII, lo que sugiere que el celecoxib era el responsable de la exacerbación. En un estudio retrospectivo de 27 pacientes con EII en los que se identificó que habían consumido celecoxib o rofecoxib a partir de registros de prescripción computarizados, se observó un agravamiento de la EII en dos casos (7,4%, IC 95%, 2-23%); ambos pacientes tenían una enfermedad con actividad leve cuando se inició el tratamiento con el inhibidor de la COX-2, y en ambos casos se resolvieron los síntomas al retirar el inhibidor de la COX-2. Ninguno de estos dos pacientes tenía historia de consumo de AINE. Una observación interesante de este estudio es que no aparecieron exacerbaciones de la enfermedad entre los 15 pacientes que habían consumido previamente AINE sin presentar recurrencias de la EII (47). Finalmente, en un estudio prospectivo en el que se administró rofecoxib a 15 pacientes con artropatía periférica asociada a EII (48), 2 pacientes (13%) presentaron síntomas de su EII previamente inactiva tras 1 y 3 días de tratamiento, y en ambos casos los síntomas desaparecieron al interrumpirse el fármaco. Muchos estudios sugieren que la COX-2 interviene en la fisiopatología del cáncer colorrectal esporádico y que los inhibidores de la COX-2 pueden ser útiles en la quimioprevención del cáncer de colon. Agoff et al estudiaron la expresión de COX-2, en términos de proteína y ARN, en especimenes de colectomía de 4 pacientes con colitis ulcerosa que habían desarrollado displasia o cáncer (49). Se halló un incremento de la expresión de COX-2 a lo largo de todo el espectro de lesiones neoplásicas asociadas a la colitis ulcerosa, incluso en las muestras de tejido diploide que eran negativas para displasia. Este aumento de la expresión 46 Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 2 - Nº