CARACTERISTICAS DEL RECHAZO DEL INJERTO RENAL DONANTE VIVO Y CADAVERICO

Transcripción

1 REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS POST-GRADO DE NEFROLOGIA SERVICIO AUTONOMO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO CARACTERISTICAS DEL RECHAZO DEL INJERTO RENAL DONANTE VIVO Y CADAVERICO Trabajo Especial de Grado presentado ante la División de Estudios Para Graduados de La Universidad del Zulia para optar por el Título de Especialista en Nefrología Tutor Académico: Autora: Dr. Octavio Salgado Ana Marcela Pineda Munguía Especialista en Nefrología Médico Residente de Nefrología C.I: C.I: Maracaibo, Marzo del 2011 Dirección: Calle 65 con Avenida 19, casa #18-98, Sector Paraíso. Maracaibo, Estado Zulia. Telf.: Correo Electrónico: amapimu@hotmail.com

2 CARACTERISTICAS DEL RECHAZO DEL INJERTO RENAL DONANTE VIVO Y CADAVERICO 2

3 CARACTERISTICAS DEL RECHAZO DEL INJERTO RENAL DONANTE VIVO Y CADAVERICO Autora: Ana Marcela Pineda Munguía Médico Residente de Nefrología C. I. E Tutor Académico: Dr. Octavio Salgado Profesor Titular DE L.U.Z C.I

4 ACEPTACION DEL TUTOR ACADEMICO Quien suscribe, Dr. Octavio Salgado, Cédula de Identidad No por medio de la presente y en mi condición de tutor apruebo el Trabajo Especial de Grado titulado: CARACTERISTICAS DEL RECHAZO DEL INJERTO RENAL DONANTE VIVO Y CADAVERICO, realizado por la Médico Cirujano: Ana Marcela Pineda Munguía, Cedula de Identidad: , el cual he revisado y considero que llena los requisitos exigidos para ser aprobado. Dr. Octavio Salgado C.I No

5 Quienes suscriben, Profesores de La Universidad del Zulia, integrantes del Jurado designado por el Consejo Técnico de la División de Estudios para Graduados de la Facultad de Medicina, para evaluar el Trabajo Especial de Grado titulado: CARACTERISTICAS DEL RECHAZO DEL INJERTO RENAL DONANTE VIVO Y CADAVERICO Presentado por la Médico Cirujano: ANA MARCELA PINEDA MUNGUIA, portadora de la Cédula de Identidad Extranjera No , quien finalizó sus estudios en la Residencia Universitaria de Postgrado en la Especialidad de Nefrología en la Unidad Docente Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo, después de leído y discutido con la autora el Trabajo correspondiente hacemos de conocimiento el siguiente: V E R E D I C T O Que el trabajo presentado por la Médico Cirujano: ANA MARCELA PINEDA MUNGUIA, CI E , Reúne las condiciones necesarias para cumplir con el requisito exigido para optar al Título Universitario de: ESPECIALISTA EN NEFROLOGIA Declarando por unanimidad APROBADO Maracaibo, 28 de marzo del Dr. Octavio Salgado Ordoñez Coordinador C.I.V: Dr. José Herrera Dr. Rafael García Miembro del Jurado Miembro del Jurado C.I.V: C.I.V:

6 DEDICATORIA Dedico este trabajo a todas las personas que con su buena voluntad me ayudaron a hacerlo posible. 6

7 AGRADECIMIENTO Gracias Señor por enseñarme siempre el camino. A mi familia y amigos por sus cuidados. Y a mis profesores, gracias por tanta dedicación. 7

8 Ana Marcela Pineda Munguía CARACTERISTICAS DEL RECHAZO DEL INJERTO RENAL DONANTE VIVO Y CADAVERICO. Trabajo Especial de Grado para optar al título de Especialista en Nefrología. Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. División de Estudios para Graduados. Maracaibo - Venezuela, p. RESUMEN En el presente trabajo se analizan los hallazgos histológicos de 33 pacientes (18 varones y 15 mujeres), con edades comprendidas entre los 15 y 55 años, todos ellos receptores de trasplante renal tanto donante vivo como cadavérico, que presentaron episodios de disfunción del injerto secundario a rechazo en el periodo comprendido de Enero de 1997 a Diciembre del 2009 que fueron manejados en el Servicio de Nefrología del Hospital Universitario de Maracaibo. Todos los pacientes contaban con una historia clínica completa donde se detallaba la evolución del trasplante y con una imagen digital de la biopsia acompañada de un reporte confirmando el diagnóstico de rechazo. Además de edad y sexo, se recolectaron los siguientes datos: tipo de donante, inmunosupresión usada, tiempo de trasplante, hallazgos histológicos de la biopsia, causa del rechazo, tratamiento empleado y evolución del injerto renal en respuesta a la terapia antirrechazo. 5 de los casos estudiados eran trasplantes de donante vivo y 28 de donante cadavérico. En 22 de los pacientes, el rechazo se presentó en los primeros 6 meses después del trasplante renal, siendo la elevación de la Creatinina sérica la principal manifestación clínica. Las características histológicas que predominaron fueron el infiltrado intersticial mononuclear y la tubulitis. Según la clasificación de Banff, el 30% de los rechazos agudos eran grado IA, 24% IB, 22% IIA, 18% IIB y ningún caso en el grado III, se encontraron 2 casos (6%) con nefropatía crónica del injerto, categoría 5 grado I. El abandono del tratamiento inmunosupresor fue la causa de rechazo en 8 pacientes. La mayoría recibió tratamiento anti-rechazo a base de Solumedrol, ATGAM u OKT3. En 7 pacientes la creatinina retornó a los valores pre-rechazo, 8 casos quedaron con deterioro variable de su funcionalismo previo al rechazo y 18 pacientes tuvieron pérdida del funcionalismo de su injerto y debieron ser reingresados a un programa de hemodiálisis. Palabras claves: Rechazo, disfunción, injerto renal donante vivo o cadavérico. CORREO ELECTRONICO: amapimu@hotmail.com 8

9 Ana Marcela Pineda Munguía CHARACTERISTICS OF REJECTION IN GRAFTS FROM BOTH LIVING AND CADAVERIC DONORS. Special research work done to obtain the degree of Specialist in Nephrology. University of Zulia School of Medicine, Division of Graduate Studies. Maracaibo - Venezuela, p. ABSTRACT We conducted a descriptive, retrospective study with the aim of investigating the clinical and histological features in 33 patients undergoing either living or cadaveric donor kidney transplantation who developed biopsy-proven rejection and were managed at the Department of Nephrology, Hospital Universitario de Maracaibo from January 1997 to December All patients had a clinical history detailing transplant follow-up that included a biopsy report with the diagnosis of rejection. We assessed the following variables: age, sex, type of transplant, immunosuppression used, time of transplantation, histological findings of the biopsy, cause of rejection, treatment used and renal graft outcome. Most patients (40 %) were between years. Fifty-five percent were male and 85 % had a graft from a cadaveric donor. Most rejection episodes (67%) occurred within the first 6 months after renal transplantation and a rise in serum creatinine values was the main clinical manifestation. Acute cellular rejection was found to be the commonest histological pattern and interstitial mononuclear infiltrate and tubulitis the most frequently associated histological features. According to the Banff classification the 30% of acute rejection were grade IA, IB 24%, 22% IIA, IIB 18% and no cases in grade III, we had 2 cases (6%) with chronic rejection, category 5 grade I. The abandonment of immunosuppressive therapy was the cause of rejection in 26% of patients. Most received treatment based on Solumedrol boluses, ATGAM and OKT3. Twenty-one % of the patients had normal renal function, 24% left had no terminal renal disease and the remaining 55% of patients lost their graft. KEY WORDS: Rejection, dysfunction, kidney graft living or cadaveric donor. E- MAIL: amapimu@hotmail.com 9

10 Índice de General Resumen... 8 Abstract... 9 Índice General Índice de Láminas y Tablas Introducción Materiales y Métodos Resultados Discusión Conclusiones Recomendaciones Bibliografía Anexo

11 Índice de Láminas y Tablas Lámina No1. Rechazo Agudo de tipo celular Banff Categoría Lámina No2. Rechazo celular Banff Categoría 4 II A.19 Lámina No3. Rechazo celular agudo Banff Categoría 4 I A..20 Lámina No4. Rechazo Agudo mediado por anticuerpos Banff Categoría TABLA No1. Distribución de la edad TABLA NO2. DISTRIBUCIÓN DEL SEXO TABLA No3. Tipo de trasplante TABLA No4. Tratamiento inmunosupresor usado TABLA No5. Tiempo de trasplante TABLA No6. Manifestación clínica del rechazo TABLA No7. Numero de glomérulos estudiados en cada biopsia TABLA No8. Características histológicas TABLA No9. Resultado de la Inmunoflourescensia TABLA No10. Clasificación de Banff TABLA No11. Causa del rechazo TABLA No12. Tratamiento empleado para el rechazo TABLA No13. Evolución del injerto renal después del tratamiento anti-rechazo

12 INTRODUCCION El trasplante renal constituye el tratamiento de elección de la insuficiencia renal crónica en aquellos pacientes que por sus características demográficas y clínicas son buenos candidatos para este tipo de procedimiento. Mucho se ha avanzado en relación a técnica quirúrgica del trasplante y, especialmente, de la terapia inmunosupresora. La disponibilidad de nuevas drogas, como las derivadas del ácido micofenólico, inhibidores del mtor, tacrolimus y los anticuerpos anti-cd25 se ha asociado a un aumento en la sobrevida del injerto y a una menor frecuencia de episodios de rechazo agudo en pacientes con trasplante de riñón. Sin embargo, pese a todos los notorios avances en la inmunosupresión con lo que se ha logrado disminuir significativamente el número de episodios, el rechazo del injerto renal continúa siendo una de las principales causas de la disfunción y pérdida del mismo. Clásicamente el diagnóstico de rechazo agudo se basa en las características clínicas de la disfunción del injerto y la comprobación histológica por biopsia de la existencia de una respuesta inmunológica. El rechazo ha sido dividido en varios subgrupos, teniendo en cuenta no solo la clínica sino también la cronología, el tipo de respuesta inmune (celular o humoral), y las características de las lesiones renales. Durante mucho tiempo, la clasificación del rechazo agudo se baso subjetivamente en criterios morfológicos, clínicos e inmunológicos. De esta época provienen los términos de: rechazo hiperagudo, agudo y crónico, en un intento de clasificar la aparición de rechazos con un criterio temporal. En 1991 un grupo de profesionales de varias áreas relacionadas con el trasplante renal elaboró una clasificación cuali-cuantitativa con el objeto de establecer criterios diagnósticos uniformes en base a los los hallazgos de las biopsias, que se conoce como clasificación de Banff, en homenaje a la ciudad que fue sede del encuentro. Esta clasificación define varias categorías diagnósticas, y relaciona los elementos histológicos con valor pronóstico. También aparece en esta clasificación el concepto de casos dudosos (borderline) para aquellos que son sospechosos de rechazo, pero que no satisfacen todos los criterios morfológicos. 12

13 Los criterios utilizados en la clasificación de Banff se basan en la evaluación del compromiso de los principales compartimientos renales (intersticio, túbulos, vasos sanguíneos, glomérulos), los cuales son identificados por sus respectivas letras iniciales seguidas de números (scores) que tienen por objeto indicar la intensidad de la agresión. Se deben cumplir una serie de pre-requisitos o criterios mínimos que incluyen la adecuación del espécimen y la muestra mínima de láminas y coloraciones para el análisis. En el Hospital Universitario de Maracaibo se han realizado más de 864 trasplantes renales desde 1967, año en que se llevó a cabo el primer trasplante renal en Maracaibo y en el país. Al inicio se utilizó doble terapia con esteroides y azatioprina, conocida como terapia convencional. A partir de julio de 1986 se incluyó Ciclosporina A, un inhibidor de la calcineurina, al esquema de tratamiento, con lo que se dio inicio a la terapia inmunusupresora triple en nuestro centro. En la década de los 90 se comienza a utilizar micofenolato mofetil, droga inmunosupresora más potente que la azathioprina y más recientemente rapamicina que además de inmunosupresor tiene efecto antiproliferativo potente y poco efecto nefrotoxico; y un nuevo inhibidor de la calcineurina (tacrolimus) pasaron a formar parte del arsenal terapéutico antirrechazo. En nuestro centro se dispone de los datos globales acerca la sobrevida del injerto renal y el porcentaje de rechazo, pero se tiene poca información sobre el tipo de rechazo que predomina, las características histológicas de los mismos y la respuesta al tratamiento empleado. El objetivo del presente estudio fue el de analizar las características histológicas y clínicas del rechazo en los pacientes trasplantados en nuestro centro, tanto donantes vivos como cadavéricos y la frecuencia del rechazo según su evolución en el tiempo, las principales causas del mismo y especialmente, la evolución clínica de los injertos posterior al episodio de rechazo. 13

14 MATERIAL Y METODOS El estudio se realizó en pacientes adultos de ambos sexos con IRC de diferentes etiologías que habían recibido un injerto renal de donador vivo o cadavérico en el Hospital Universitario de Maracaibo y habían presentado un episodio de disfunción de dicho injerto durante el período comprendido de Enero de 1997 a Diciembre del Para este fin se revisaron las historias médicas y de trasplante, además de los archivos con los reportes de biopsia renal. Ser colectó la siguiente información: Nombre y apellido, edad, # de historia, tiempo de trasplante, tipo de trasplante, inmunosupresión empleada, causa del rechazo, datos histológicos encontrados en la biopsia, clasificación de Banff, tratamiento usado y evolución del trasplante. Esta información se anotó en una hoja de registro individual para cada paciente. Las biopsias se efectuaron con anestesia local utilizando inicialmente agujas para biopsia de tipo Tru-Cut, calibre 18 x 25 y en los últimos años con una aguja de núcleo calibre 14G, también llamada aguja automática que es accionada por un mecanismo de resorte o alternativamente con agujas semiautomáticas calibre 1. Se utilizó ultrasonido para trazar las coordenadas y encontrar el punto de introducción de la aguja así como para medir la distancia de la epidermis a la cápsula renal. No se contó lamentablemente con un transductor o collar que permita acoplar la aguja y hacer una biopsia ecodirigida. Los especímenes de biopsia se clasificaron de la siguiente manera, de acuerdo al número de glomérulos encontrados: Insuficiente: menos de siete glomérulos y ausencia de ramas arteriales. Marginal: siete a nueve glomérulos y una rama arterial. Adecuado: diez o más glomérulos y por lo menos dos ramas arteriales. Se consideró que la muestra mínima debía tener al menos siete láminas conteniendo cortes histológicos con un espesor entre 3 y 4 micras, utilizándose coloraciones con hematoxilinaeosina (tres láminas), PAS o impregnación argéntica (tres láminas) y tricrómico (una lámina). En algunos especímenes más recientes, se utilizó inmunofluorescencia para detección de C4D. 14

15 Una vez hecho el diagnóstico histológico de rechazo, algunos pacientes fueron tratados con corticoesteroides por vía endovenosa. En nuestro servicio habitualmente se usa metilprednisonlona en dosis de 10 mg/kg/día por 3 días. En pacientes con episodios de rechazo severo (Banff II o más) o en los que presenten deterioro importante de la función renal se han utilizado anticuerpos mono (OKT3) o policlonales (ATGAM), así como inmunoglobulina anti-timocítica (THYMOGLOBLULIN) por un periodo de 10 a 14 días respectivamente. Durante la administración de estos anticuerpos se disminuyó la dosis de la inmunosupresión de base con el fin de reducir el riesgo de desarrollar anticuerpos neutralizantes contra las proteínas animales que se encuentran en estas preparaciones, lo cual podría alterar la eficacia terapéutica. El criterio de inclusión en el estudio fue: pacientes con disfunción del injerto y sospecha clínica de rechazo que se confirmó por biopsia. Precondición para su inclusión fue que tuviese los datos demográficos y clínicos completos y disponibles. Los criterios de exclusión fueron: pacientes con diagnóstico de rechazo basado únicamente en criterios clínicos y la falta de datos clínicos básicos o de criterios histológicos concluyentes. Los criterios de clasificación de los hallazgos de rechazo se basaron en los criterios de la Clasificación de Banff 2. El análisis de los datos se realizó con el paquete estadístico Graph Pad. Los resultados se expresaron como promedio y rango. 15

16 RESULTADOS De enero 1997 a Diciembre 2009 se realizaron un total de 369 trasplantes renales, de estos 220 eran trasplante de donante cadavérico y 149 pacientes de donante vivo. Un total de 73 pacientes presentaron episodios de disfunción. De estos episodios de disfunción, 60 casos (16.2%) correspondieron a rechazo. De todos los pacientes con sospecha clínica de rechazo, un total de 33 tenían confirmación histológica. Estos últimos pacientes constituyen el grupo de sujetos de nuestro estudio. Las edades de los pacientes con episodios de rechazo confirmado histológicamente iban de menos de 15 años hasta los 55 años, siendo el grupo etario que predomino el de 36 a 45 años con un 40%. (Tabla No 1) El 55% de los caso eran hombres y el 45% mujeres. (Tabla No2) El tipo de trasplante que predomino en la población estudiada fue el cadavérico, representando el 85% de los casos. (Tabla No3) En relación a la inmunosupresión de base, se logró observar que la totalidad de los pacientes tenían una triple terapia, siendo los fármacos más usados en orden de frecuencia: Esteroides en el 100% de los pacientes, Cell-cept en el 67%, Prograf 45%, Ciclosporina 32%, Azathioprina 23%, Rapamune 16% y Myfortic 10% (tabla No4). La mayor parte de los rechazos se presentaron en los primeros 6 meses de haberse realizado el trasplante (67%), y solamente el 9% de la muestra presento rechazo después de los 5 años del trasplante (tabla No 5). En el 100% de los casos fue el incremento de la creatinina sérica lo que generó la sospecha del rechazo y motivo la realización de la biopsia del injerto renal y en el 12% de los casos se acompaño de reducción del volumen urinario. (Tabla No6) Con respecto a las características histológicas de la biopsia, se consideró de vital importancia conocer el número de glomérulos en los especímenes estudiados, encontrándose que en 33.5% de las biopsias tenían menos de 5 glomérulos, en un 33.5% habían de 5 a 10 glomérulos, en 12% habían más de 10 glomérulos y en el 21% no se especifico la cantidad de glomérulos evaluados. (Tabla No7) Dentro de las características histológicas se encontró tubulistis en el 55% de los casos, infiltrado intersticial mononuclear en un79%, Glomerulitis en un 15%, Endoteliolitis en el 16

17 24%, vasculitis en el 3%, necrosis tubular aguda en el 27% y fibrosis intersticial y atrofia tubular en el 6% de los pacientes. (Tabla No8) La Inmunoflourescensia se realizo únicamente en 10 de los 33 pacientes, encontrándose IgM e IgG positiva en uno de los casos, también el resultado del C3 fue positivo en dos biopsias. El resto de las tinciones fueron negativas. (Tabla No9) La clasificación de Banff fue aplicada en cada biopsia estudiada encontrándose que la mayoría de los pacientes con rechazo agudo (30%) eran clase IA, seguido por la IB en un 24%, y en menor frecuencia se observaron los grados IIA (22%) y IIB (18%), sin ningún caso reportado para el grado III, en relación con la nefropatía crónica del injerto se encontraron 2 casos (6%) para la categoría 5 grado I. (Tabla No10) El abandono o cumplimiento irregular del tratamiento fue la causa del rechazo en el 24% de los pacientes, en el resto de los casos no se identifico una causa exacta del mismo. (Tabla No 11) Como tratamiento para el episodio del rechazo se empleo Solumedrol en 97% de los pacientes, ATGAM en el 18% y OKT3 en el 15%. (Tabla No 12) Una vez cumplido el tratamiento anti-rechazo solamente el 21% de los pacientes que tuvieron rechazo confirmado por biopsia mantuvieron una función normal del injerto, el 24% quedo con cierto grado de insuficiencia renal sin requerimiento de diálisis y la pérdida del riñón trasplantado se dio en un 55% de los pacientes. (Tabla No 13) 17

18 Lámina No 1: Rechazo Agudo de tipo celular Banff Categoría 4. Ejemplo de tubilitis en un paciente con rechazo agudo de tipo celular (Banff Categoría 4). Nótese el desprendimiento del epitelio tubular de la membrana basal tubular (flecha verde) por la acumulación de linfocitos en el subepitelio (flechas blancas). Célula epitelial apoptósica (flecha azul) 18

19 Lámina No 2: Rechazo celular Banff Categoría 4 II A con componente celular incipiente. Arteriola de paciente con rechazo mediado por células T (Banff Categoría 4 IIA) con componente vascular incipiente. Nótese los linfocitos adhosados al endotelio vascular (endoteliolitis). 19

20 Lámina No 3: Rechazo celular agudo Banff Categoría 4 I A. Paciente con rechazo agudo celular (Banff Categoría 4 IA). Nótese el infiltrado celular intenso en el intersticio. En el centro sección de una vénula renal 20

21 Lámina No 4: Rechazo Agudo mediado por anticuerpos Banff Categoría 2. Inmunofluorescencia para C4d positiva en capilares peritubulares en paciente con rechazo agudo mediado por anticuerpos (Banff Categoría 2) 21

22 TABLA No 1: DISTRIBUCION DE LA EDAD EDAD NUMERO % MENOR DE 15 años años años años años años 0 0 MAYOR DE 65 años 0 0 TOTAL FUENTE: HISTORIA CLINICA 22

23 TABLA No 2: DISTRIBUCION DEL SEXO SEXO NUMERO % MASCULINO FEMENINO TOTAL FUENTE: HISTORIA CLINICA 23

24 TABLA No 3: TIPO DE TRASPLANTE TIPO DE TRASPLANTE NUMERO % VIVO 5 15 CADAVER TOTAL FUENTE: HISTORIA CLINICA 24

25 TABLA No 4: TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR USADO INMUNOSUPRESOR NUMERO % CELL CEPT MYFORTIC 3 10 CICLOSPORINA PROGRAF RAPAMUNE 5 16 AZATHIOPRINA 7 23 ESTEROIDE FUENTE: HISTORIA CLINICA 25

26 TABLA No 5: TIEMPO DE TRASPLANTE TIEMPO DE TRASPLANTE NUMERO % Menor de 1 mes mes a 6 meses meses a 1 año meses a 2 años meses a 3 años meses a 4 años meses a 5 años 0 0 Mayor de 5 años 3 9 TOTAL FUENTE: HISTORIA CLINICA 26

27 TABLA No 6: MANIFESTACION CLINICA DEL RECHAZO MANIFESTACION CLINICA NUMERO % REDUCCION DEL VOLUMEN URINARIO 4 12 INCREMENTO DE CREATININA SERICA FUENTE: HISTORIA CLINICA 27

28 TABLA No7: NUMERO DE GLOMERULOS ESTUDIADOS EN CADA BIOPSIA NUMERO DE GLOMERULOS NUMERO % Menos de 5 glomérulos a 10 glomérulos Más de 10 glomérulos 4 12 No reportado 7 21 TOTAL FUENTE: HISTORIA CLINICA Y REPORTE DE BIOPSIA 28

29 TABLA No8: HALLAZGO HISTOLOGICO HALLAZGO HISTOLOGICO NUMERO % TUBULITIS INFILTRADO INTERSTICIAL GLOMERULITIS 5 15 ENDOTELIOLITIS 8 24 VASCULITIS 1 3 NECROSIS TUBULAR AGUDA 9 27 IFTA 2 6 FUENTE: HISTORIA CLINICA Y REPORTE DE BIOPSIA 29

30 TABLA No9: RESULTADO DE INMUNOFLOURESCENCIA IF POSITVA NEGATIVA IgM 1 5 IgG 1 8 IgA 0 6 C3 2 8 C4d 0 2 *La IF no estuvo disponible en 23 de las 33 biopsias realizadas FUENTE: HISTORIA CLINICA Y REPORTE DE BIOPSIA 30

31 TABLA No10: CLASIFICACION DE BANFF CLASIFICACION DE BANFF NUMERO % Rechazo agudo grado IA IB 8 24 IIA 7 21 IIB 6 18 III 0 0 Categoria 5 Grado I 2 6 TOTAL FUENTE: HISTORIA CLINICA Y REPORTE DE BIOPSIA 31

32 TABLA No 11: CAUSA DEL RECHAZO CAUSA DEL RECHAZO NUMERO % ABANDONO DE TRATAMIENTO 8 24 DESCONOCIDA TOTAL FUENTE: HISTORIA CLINICA 32

33 TABLA No12: TRATAMIENTO EMPLEADO TRATAMIENTO NUMERO % ATGAM 6 18 SOLUMEDROL OKT FUENTE: HISTORIA CLINICA 33

34 TABLA No13: EVOLUCION FINAL DEL INJERTO RENAL DESPUES DEL TRATAMIENTO ANTI-RECHAZO EVOLUCION FINAL NUMERO % FUNCION NORMAL 7 22 INSUFICIENCIA RENAL NO TERMINAL 8 22 PERDIDA DEL INJERTO TOTAL FUENTE: HISTORIA CLINICA 34

35 DISCUSION La existencia de un programa de trasplante renal desde hace más de cuatro décadas en el Hospital Universitario de Maracaibo, ha permitido ofrecerle esta alternativa terapéutica a un grupo significativo de pacientes. Sin embargo, el rechazo constituye, al igual que en todos los centros de trasplante renal del mundo, una constante amenaza para la sobrevida de los injertos. Así, en el periodo de Enero de 1997 a Diciembre del 2009 se llevaron a cabo 369 trasplantes renales donante vivo y cadavérico, con una incidencia global de rechazo agudo de 60 casos (16.2%), 33 de estos (9%) confirmados por biopsia. En un estudio de sobrevida actuarial y causas de muerte de trasplante renal, experiencia del Hospital Universitario de Maracaibo realizado entre Enero de 1994 y Diciembre 2006, se logró concluir que el rechazo inmunológico comprobado ascendía a un 17.7 % 1. Un porcentaje considerable si tomamos en cuenta la introducción del nuevo arsenal inmunosupresor para esa fecha. La literatura internacional reporta que la incidencia de rechazo agudo varía entre un % en la mayoría de las series 2, valor similar al porcentaje encontrado en el grupo de pacientes evaluados en este estudio. A pesar de la introducción de los nuevos inmunosupresores, la Ciclosporina en la década de los 80 y el Tacrolimus o el Micofenolato en la décadas de los 90, los injertos de donante cadavérico presentaron una mayor incidencia de rechazo en comparación con los injertos de donante vivo, lo cual está condicionado por dos factores a favor del donante vivo: el mayor grado de identidad entre HLA del donante y receptor, y la menor incidencia de necrosis tubular aguada por el tiempo de isquemia fría más corto. De esta manera, en nuestros resultados observamos que la incidencia de rechazo en los injertos renales de donante cadavérico fue de 28 casos de un total de 220 trasplantes lo que representa un 12.7% comparado con la incidencia de rechazo de donante vivo que fue de 5 casos de un total de 149 trasplantes lo que representa un 3.3%. Hay que aclarar que en nuestro centro, desde hace 4 años (septiembre del 2007 fue la fecha en que se realizo el último HLA en nuestro centro), no se realiza de forma rutinaria los antígenos HLA para los 35

36 efectos de selección de donantes en un trasplante de vivo, en gran parte, porque se considera que aparte del reconocimiento de donantes con identidad HLA (hermanos), esta determinación no aporta en la práctica ninguna ventaja cuando se trata de donantes que no son HLA idénticos. Con relación a los episodios de rechazo que fueron corroborados histológicamente, hay que señalar que la mayoría de los especímenes no eran adecuados, ya que solo un pequeño porcentaje de las biopsias tenían más de 10 glomérulos (tabla No7). Esto representa una limitación al momento de estandarizar los resultados obtenidos en este estudio. El 67% de episodios de rechazo agudo aconteció durante los primeros seis meses postrasplante (22 casos del total de 33 pacientes). En la actualidad rara vez un episodio de Rechazo Agudo ocasiona fallo del injerto trasplantado, ya que los tratamientos inmunosupresores disponibles permiten revertir la mayoría de estos episodios. En este sentido se denomina rechazo agudo tardío cuando aparece después del tercer mes postrasplante. Sin embargo el rechazo agudo de aparición tardía es de peor pronóstico, posiblemente porque obedece a mecanismos inmunológicos distintos, pero también porque su diagnóstico y tratamiento se suelen retrasar. El rechazo agudo tardío es relativamente infrecuente, algunas series describen un porcentaje tan bajo hasta de un 2.4% 2, sin embargo en nuestro estudio encontramos que 11 pacientes presentaron rechazo después del sexto mes de trasplante lo que representa el 33% del total de los casos. Este número elevado de rechazo agudo tardío podría explicar la alta tasa de pérdida del funcionalismo renal encontrado en nuestro estudio. Llama la atención el porcentaje de casos de rechazo agudo debido a abandono de tratamiento. En este sentido esta descrito también que el rechazo agudo tardío aparece bien en pacientes con inmunosupresión adecuada o característicamente después de varios meses postrasplante si el paciente abandona el tratamiento (non-compliance), como podría ser el caso de nuestros pacientes. Esto explicaría a su vez la mayor frecuencia de rechazo tardío en nuestro medio al compararlo con la literatura internacional. 36

37 Finalmente, en lo relativo al tratamiento anti-rechazo, algunos autores 4 plantean la existencia de una tasa de reversión de un % para primeros episodios de rechazo agudo tratados con metilprednisonlona y un 60-70% para aquellos tratados con anticuerpos mono o policlonales. Sin embargo en nuestros pacientes (Tabla No.13) encontramos tasas menores de respuesta, perdida del injerto en más de la mitad de los casos con diagnostico histológico de rechazo (Enfermedad Renal no terminal en 8 de los 33 pacientes para un 22% y Enfermedad Renal con criterios de diálisis en 18 de los 33 pacientes para un 56%). Estos resultados pudieron estar influenciados por el retraso en el diagnóstico y tratamiento por causas tanto relacionadas con el paciente mismo como por limitaciones institucionales. 37

38 CONCLUSIONES De los resultados obtenidos en este estudio se concluye que en nuestro centro el rechazo renal fue más frecuente en el trasplante donante cadavérico, sobre todo en los primero seis meses después del trasplante. Dentro de los hallazgos histológicos se encontró que la mayoría de biopsias estudiadas tenían un número de glomérulos por debajo del estipulado como ideal. El patrón que predominó fue el infiltrado intersticial y la tubulitis. En relación a la clasificación de Banff, el grado IA fue el más frecuente. La principal causa de rechazo identificada fue el abandono del tratamiento inmunosupresor o el cumplimiento irregular del mismo. El tratamiento anti-rechazo que se empleo con mayor frecuencia fue el Solumedrol, seguido por el ATGAM y el OKT3. Obteniéndose pobre respuesta a la misma ya que la pérdida del injerto renal se dio en más de la mitad de los casos. 38

39 RECOMENDACIONES Para mejorar el pronóstico del paciente y el injerto renal, se recomienda una vigilancia estrecha de los pacientes con trasplante renal de donante cadavérico en los primeros 6 meses. Ante cualquier episodio de disfunción del injerto en este período sospechar rechazo, ya que es el periodo más susceptible para este tipo de complicación. En lo posible, realizar salvo una contraindicación importante, una biopsia del riñón trasplantado, con el fin de confirmar el diagnóstico. Tratar de obtener varias muestras, utilizando agujas automáticas o semiautomáticas, idealmente de calibre 14G y totalmente eco-dirigidas para colocar la aguja en el sitio óptimo y obtener la mayor cantidad de glomérulos posible, ya que se observó que en un número importante de las biopsias estudiadas la cantidad de glomérulos estaban por debajo del ideal. El hacer las biopsias eco-guiadas reduce el riesgo de punción de estructuras vasculares. En vista de que el abandono del tratamiento inmunosupresor por parte del paciente representó la causa identificada más frecuente de rechazo, es importante recalcar la importancia del apego a la terapia inmunosupresora. Ya que más de la mitad de los rechazos terminaron en la pérdida del injerto. 39

40 BIBLIOGRAFÍA 1) Rivera-Gorrin M. Biopsia renal ecodirigida. Nefrologia 2010;30(5): /Nefrologia.pre2010.Jul ) REV ESP PATOL 2002; Vol. 35, n. º 3: Patología del trasplante renal, Importancia de la biopsia en la correlación clinico-patológica Eduardo Vázquez Martul, J. Veiga Barreiro 3) Sequeira José, Herrera José, Henríquez Carlos. Sobrevida actuarial y causas de muerte de trasplante renal; experiencia del Hospital Universitario de Maracaibo Enero de 1994 y Diciembre El estudio no fue publicado. 4) Sayegh MH, Vella IP. Acute renal allograft rejection. Diagnosis Up to Date, Vers ) Shinn C, Malhotra D, Chan L. Time course of response to pulse methylprednisolone therapy in renal transplants recipients with acute allograft rejection. Am I Kidney 1999; 34: 304 6) Valdés F. Nuevos inmunosupresores en trasplante renal. Nefrología 1997; 17: ) Montagnino G, Tarantino A, Maccario M, Elli A, Cesana B, Ponticelli C. Longterm results with cyclosporine monotherapy in renal transplant patients: a multivariate analysis of risk factors. Am J Kidney Dis 2000; 35: ) Gjertson DW, Terasaki PI, Takemoto S, Mickey MR. National allocation of cadaveric kidneys by HLA matching. Projected effect on outcome and costs. N Engl J Med 1991; 324: ) Colvin RB. The renal allograft biopsy. Kidney Int 1996; 50: ) Racusen LC, Solez K, Colvin RB, Bonsib SM, Castro MC, Cavallo T, Croker BP, Demetris AJ, Drachenberg CB, Fogo AB, Furness P, Gaber LW, Gibson IW, Glotz D, Goldberg JC, Grande J, Halloran PF, Hansen HE, Hartley B, Hayry PJ, Hill CM, Hoffman EO, Hunsicker LG, Lindblad AS, Yamaguchi Y, et al. The Banff 97 working classification of renal allograft pathology. Kidney Int 1999; 55: ) Solez K, Benediktsson H, Cavallo T, Croker B, Demetris AJ, Drachenberg C, Emancipator S, Furness PN, Gaber LW, Gibson IW, Gough J, Gupta R, Halloran P, 40

41 Hayry P, Kashgarian M, Marcussen N, Massy ZA, Mihatsch MJ, Morozumi K, Noronha I, Olsen S, Papadimitriou J, Paul LC, Picken M, Racusen LC, et al. Report of the Third Banff Conference on Allograft Pathology (July 20-24, 1995) on classification and lesion scoring in renal allograft pathology. Transplant Proc 1996; 28: ) Mueller A, Schnuelle P, Waldherr R, van der Woude FJ. Impact of the Banff 97 classification for histological diagnosis of rejection on clinical outcome and renal function parameters after kidney transplantation. Transplantation 2000; 69: ) Gaber LW, Moore LW, Alloway RR, Flax SD, Shokouh-Amiri MH, Schroder T, Gaber AO. Correlation between Banff classification, acute renal rejection scores and reversal of rejection. Kidney Int 1996; 49: ) Dimeny E, Wahlberg J, Larsson E, Fellstrom B. Can histopathological findings in early renal allograft biopsies identify patients at risk for chronic vascular rejection? Clin Transplant 1995; 9: ) Minervini MI, Torbenson M, Scantlebury V, Vivas C, Jordan M, Shapiro R, Randhawa PS. Acute renal allograft rejection with severe tubulitis (Banff 1997 grade IB). Am J Surg Pathol 2000; 24: ) Solez K, Hansen HE, Kornerup HJ, Madsen S, Sorensen AW, Pedersen EB, Marcussen N, Benediktsson H, Racusen LC, Olsen S. Clinical validation and reproducibility of the Banff schemafor renal allograft pathology. Transplant Proc 1995; 27: ) Predisposing factors, histology, immunohistochemistry, and relation to outcome. Transplantation 1996; 61: ) Koning OH, Ploeg RJ, van Bockel JH, Groenewegen M, van der Woude FJ, Persijn GG, Hermans J. Risk factors for delayed graft function in cadaveric kidney transplantation: a prospective study of renal function and graft survival after preservation with University of Wisconsin solution in multi-organ donors. European Multicenter Study Group. Transplantation 1997; 63: ) Tullius SG, Volk HD, Neuhaus P. Transplantation of organs from marginal donors1. Transplantation 2001; 72: ) Karpinski J, Lajoie G, Cattran D, Fenton S, Zaltzman J, Cardella C, Cole E. Outcome of kidney transplantation from high-risk donors is determined by both structure and function. Transplantation 1999; 67:

42 21) Pita S, Valdes F, Alonso A, Rivera CF, Cao M, Fontan MP, Carmona AR, Mongalian J, Adeva A, Lorenzo D, Oliver J. The role of cold ischemia on graft survival in recipients of renal transplants. Transplant Proc 1997; 29: ) Alexander JW, Bennett LE, Breen TJ. Effect of donor age on outcome of kidney transplantation. A two-year analysis of transplants reported to the United Network for Organ Sharing Registry. Transplantation 1994; 57: ) Asderakis A, Dyer P, Augustine T, Worthington J, Campbell B, Johnson RW. Effect of cold ischemic time and HLA matching in kidneys coming from «young» and «old» donors: do not leave for tomorrow what you can do tonight. Transplantation 2001; 72: ) Halloran PF, Aprile MA, Farewell V, Ludwin D, Smith EK, Tsai SY, Bear RA, Cole EH, Fenton SS, Cattran DC. Early function as the principal correlate of graft survival. A multivariate analysis of 200 cadaveric renal transplants treated with a protocol incorporating antilymphocyte globulin and cyclosporine. Transplantation 1988; 46: ) Rush DN, Jeffery JR, Gough J. Protocol biopsies in stable renal transplant patients under triple immunosuppression: results at 6 months. Transplant Proc 1994; 26: ) Perez Fontan M, Rodríguez-Carmona A, Bouza P, Garcia Falcon T, Adeva M, Valdes F, Oliver J. Delayed graft function after renal transplantation in patients undergoing peritoneal dialysis and hemodialysis. Adv Perit Dial 1996; 12:

43 ANEXOS 43

44 CARACTERISTICAS DEL RECHAZO DEL INJERTO RENAL DONANTE VIVO Y CADAVERICO INSTRUMENTO Caso# Nombre del Paciente: Edad: Número de Historia: Sexo: Tiempo de Trasplante: Tipo de trasplante: 1. Datos Clínicos Inmunosupresión de base: Cell-cept Myfortic Rapamune Ciclosporina Prograf Azathioprina Esteroide Manifestación Clínica: Aumento de Creatinina sérica Reducción del volumen urinario 2. Datos Histológico Numero de glomérulo en la biopsia Características histológicas Tubulitis infiltrado intersticial Glomerulitis Endoteliolitis Vasculitis Necrosis tubular aguda Patrón histológico Rechazo hiperagudo Rechazo Celular agudo Rechazo vascular agudo Rechazo crónico. Resultado de la IF Clasificación de Banff GRADO IA GRADO III GRADO IB GRADO IIA GRADO IIB 44

45 3. Causas del rechazo: Abandono del tratamiento Desconocida 4. Tratamiento empleado OKT3 ATGAM Timoglobulina Solumedrol 5. Evolución del trasplante Función renal normal Insuficiencia renal Perdida del injerto Nombre de la persona que recolecto la Información: Fuente: 45