MICRODOSIS DE BUPRENORFINA Y DE MORFINA RAQUÍDEA PARA ANALGESIA POSTOPERATORIA ESTUDIO COMPARATIVO. Summary

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1 Rev. Col. Anest. 17: 237, 1989 MICRODOSIS DE BUPRENORFINA Y DE MORFINA RAQUÍDEA PARA ANALGESIA POSTOPERATORIA ESTUDIO COMPARATIVO Nelson J. Fernández F. M.D.* Jaime R. Sarmiento C. M.D.* Resumen Se estudió el efecto producido por la adición de 0.2 mgs. de sin preservativo y 0.15 mgs. de a la solución hiperbárica de bupivacaina subaracnoidea, en un estudio prospectivo en 40 pacientes divididos en 2 grupos de 20 pacientes, los cuales fueron sometidos a cirugía ortopédica electiva de los miembros inferiores bajo anestesia regional. Ambas drogas produjeron analgesia post-operativa siendo el efecto analgésico de la significativamente más prolongado, 21.2 ± 3.4 horas (media ± SD), que el de la 11.5 ± 5.2. El grupo de pacientes que recibió presentó una saturación de oxígeno de 85 ± 15.1 /o diez horas después de la anestesia, contra una saturación de ± 19 en el preoperatorio, pero al administrar oxígeno a una FÍ02 de 0.28, esa saturación se elevó a 98.5 ± 0.5 /o. La incidencia de retención urinaria fue similar en ambos grupos, mientras el vómito y el prurito solo se presentaron en el grupo que recibió. La adición de 0.2 mgs. de o 0.15 mgs de a la solución hiperbárica de bupivacaina para anestesia subaracnoidea, es un método efectivo para producir analgesia post-operatoria. Se Summary The effects of adding 0,2 mgs. of preservative-free morphine in 0,2 ml/ solution 04 0,15 mgs. of buprenorphine in 1 mi to hyperbaric spinal bupivacaine were evaluated in a prospective study of 40 patients divided ín two groups of 20 patients each undergoing elective ortophedic surpery of the lower extremities. Both drugs produced postoperative analgesia but the analgetic effect with morphine was significantly more longer 21.2 ± 3.4 hours (mean ± sd) than with buprenorphine 11.5 ± 5.2. The group of patients whom received morphine had an Oxigen Saturaron of 85 ± 15.1% 10 hours after the anesthesia against a saturation of ± 19 they had before the surgery, but if an FÍO2 of 0.29 was given an Oxigen Saturation of 98.5 ± 0.5 /o was obtained. The incidence of Urinary retention was similar in both groups of patients, meanwhile vomiting and pruritus ocurred in the morphine group only. Combining 0.2 mgs. morphine or 0.15 mgs. buprenorphine with hyperbaric spinal bupivacaine is an effective method of producing post-operative pain relief but an FIO2 of Anestesiólogos del Programa de Ortopedia de Policlínica (POP), Hospital Universitario San Vicente de Paul - Medellín. 237

2 Fernández, N,, Sarmiento, J. aconseja administrar oxígeno a una Fi02de 0.29 a los pacientes que reciban, durante las primeras 24 horas del postoperatorio. No se aconseja utilizar esta técnica en pacientes anémicos, ancianos o con enfermedades respiratorias must be given to those patients with morphine by the next 24 hours. It isn't advísable the use of this technique to the aging patients or those with anemia or respiratory diseases. En 1979 Wang y colaboradores reportaron por primera vez el uso de opioides intratecales en el hombre en el contexto de un estudio controlado doble-ciego. Existe un estudio (1! comparativo entre la Buprenorfina y la Morfina para analgesia post-operatoria por vía intramuscular. No existen entre nosotros estudios que comparen estas dos drogas administradas con tal fin por vía raquídea. Hemos diseñado un estudio prospectivo con el empleo de microdosis de y de para analizar la duración del efecto analgésico y la incidencia de efectos indeseables. Pacientes y métodos Cuarenta pacientes (ASA estado I) sometidos a cirugía ortopédica, fueron incluidos en el estudio. De cada paciente se obtuvo el consentimiento escrito. Los pacientes fueron divididos en dos grupos de acuerdo a la droga que iban a recibir, y su asignación a cada grupo era de acuerdo al orden de arribo ai quirófano. Se excluyeron del estudio todos los pacientes mayores de 60 años y aquellos con cualquier otra patología asociada a la quirúrgica. La premedicación recibida fué Midazolam 3,5 mgs. e Hidroxicina 25 mgs, ambas drogas administradas por vía oral, 2 horas antes del ingreso al quirófano. Previo a la colocación de la anestesia se le ponía al paciente una carga de líquidos de cc, de Lactato de Ringer IV. El paciente era colocado en decúbito lateral quedando debajo el lado de la extremidad lesionada. Luego de infiltrar la piel con lidocaína al 1 /o, se procedía a la punción lumbar a nivel de L3-L4. Cuando se obtuvo un flujo claro de líquido cefalorraquídeo al aspirar se procedió a inyectar 15 mgs. de Bupivacaína hiperbárica libre de preservativo) al 0.5 /o con 0.2 mgs. de Sulfato de Morfina (libre de preservativo) para el grupo I, o con 0.15 mgs. de Buprenorfina los paciente del grupo II. Durante la cirugía no se administraba ninguna clase de opioides al paciente por otra ruta, ni ningún otro tipo de sedante. La presión arterial sistémica se midió con un Esfigmomanómetro de Mercurio, con manguito inflable en forma manual, si la presión arterial sistólica descendía más del 30 /o de los niveles preanestésicos se le suministraban vasopresores. La frecuencia respiratoria era medida cada 15 minutos durante la primera hora al arribar el paciente a la sala de recuperación y posteriormente cada hora, si la frecuencia era menor de 10 en un minuto se le colocaban al paciente 0,08 mgs. de Naloxona IV, Se le tomaban muestras de sangre para gases arteriales a cada paciente antes de colocarle la anestesia, y 10 horas después de colocada la anestesia a 10 pacientes de cada grupo se le tomó muestra para el mismo análisis con una FIO2 de 0.20, al resto de los pacientes se le practicó este análisis una FIO2 de 0.29, La duración analgesia post-operatoria se evaluó determinando el tiempo entre la inyección y la necesidad de analgésicos, Las siguientes variables fueron calculadas; Número de segmentos bloqueados. Duración de la analgesia. Presión arterial de Oxígeno (Pa02) y Saturación antes de colocar el opiáceo raquídeo con una Fracción inspirada de oxígeno (FIO2) de 0.20, y diez horas después de colocada la droga a la misma inspiración. Saturación de Oxígeno a una FIO2 de 0,29. Incidencia de prurito, Incidencia de náuseas y de vómito. Incidencia de retención urinaria. Incidencia de disminución de la frecuencia respiratoria por debajo de 10 en un minuto. Incidencia de Hipotensión transoperatoria. 238

3 Microdosis de Buprenorfina Los Valores se muestran como medía +/- SD. Las comparaciones estadísticas para la duración de la analgesia fueron hechas con el test de Wilcoxon. Las variables numéricas (eje., número de segmentos bloqueados) fueron comparadas usando la prueba anterior, las otras variables se compararon usando el test de Diferencia de Medidas. TABLA 2. DURACIÓN DE LA ANALGESIA Agente Analgésico Duración de la analgesia (horas) 21.2 ± 3.4 Todo P < 0.05 fué considerado estadísticamente significativo. 11,5 ± 5.2 Resultados No hubo diferencia de edad entre los dos grupos estudiados (tabla 1). La duración de la analgesia fué mayor en los pacientes que recibieron : 21.2 ± 3.4 horas que en los pacientes que recibieron : 11.5 ± 5.2 horas. Esta diferencia fué estadísticamente significativa (P < 0.001) Tabla 2. TABLA I COMPARACIÓN DE LA EDAD ENTRE LOS DOS GRUPOS ESTUDIADOS Agente Analgésico Edad Media + D.S. Rango Sin diferencia estadísticamente significativa. El nivel de bloqueo sensitivo fué más bajo en los pacientes que recibieron bupivacaína hiperbártca más (Grupo I) ± 1.38 (segmento torácico), que en los pacientes que recibieron en unión de! agente anestésico (Grupo II) 8.5 ± 2.96 (segmento torácico). Esta diferencia fué significativa (P< 0.05) Tabla 3. * Diferencia estadísticamente significativa P< media ± d.s TABLA 3 NIVEL DE BLOQUEO SENSITIVO Bupivacaína más Bupivacaína más Metamera Torácica / * 8.5 ± 2.96 * Diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos P< media ± d.s. La hipotensión transitoria durante el transoperatorio que ocurrió en un 15% de los pacientes del grupo II contra un 5 /o encontrado en los pacientes del grupo de la. La incidencia de retención urinaria fué igual en ambos grupos 10 /o. El vómito y el prurito sólo se presentaron en pacientes del grupo I y su incidencia fué del 10 y el 5 por ciento respectivamente, ninguna de estas diferencias fué estadísticamente significativa (tabla 4). La Presión Arterial de Oxígeno (Pa02) descendió de 75 ± a Mnn. Hg. 10 horas después de colocada la droga en los pacientes del grupo I, en el grupo que recibió la cifra inicial fué en promedio 239

4 Fernández, N., Sarmiento, J. TABLA 4. INCIDENCIA DE EFECTOS INDESEABLES Efectos indeseabless % n = 20 % n = 20 náuseas vómito prurito retención urinaria hipotensión Sin diferencias significativas. TABLA 5 AGENTES ANALGÉSICOS Y LA DIFERENCIA EN LA Pa02 ANTES Y DESPUÉS DEL OPIÁCEO RAQUÍDEO Pa 02 antes del opiáceo ± 7.01 Mm. Hg 10 horas después 61 ± 22 * 72 +/- 6.2 Diferencia estadísticamente significativa entre ios dos grupos P < media +/- d.s. de 71 ± 7.01 y diez horas más tarde era de 72 ± 6.2 Mm. Hg., en el primer grupo el cambio fué estadísticamente significativo (P < 0.05), no ocurrió lo mismo en el grupo II (tabla 5). Los pacientes que recibieron se encontró que en el 100 /o de ellos la saturación de Oxígeno descendió a las 10 horas; en los pacientes que recibieron esto ocurrió en un 30% de los casos (tabla 6), el descenso en la saturación fué de ± 19 a 85 ± 5.8% en el grupo que recibió, todas las diferencias que se acaban de mencionar fueron estadísticamente significativas (P < 0.05), por otra parte en el grupo de pacientes que recibió el cambio de saturación fué de 95,33 ± 0.94 a 90 ± 5.65% diez horas después de colocada la droga, esta diferencia no fué significativa (tabla 7). Como se puede ver en la tabla 8 cuando se mantuvo la Fracción Inspirada de Oxígeno (FIO2) en 0.29 durante el postoperatorio, la saturación de oxígeno a las 10 horas de colocada la era de 98.5 ± 0.55, este mismo grupo tenía una saturación inicial de % inicialmente y con una FIO2 de 0.20, esta diferencia no fué significativa. Ningún paciente presentó frecuencia respiratoria menor de 10 por minuto. En los pacientes que presentaron prurito se emplearon antihistamínicos, los pacientes 240

5 Microdosís de Buprenorfina TABLAS PORCENTAJE DE PACIENTES QUE MOSTRARON DESCENSO EN SATURACIÓN DE OXIGENO % n = * * Diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos P< 0.05 con náusea y vómito se observaron y dado que fueron muy transitorias estas molestias no se tomó ninguna medida de orden farmacológico con ellos; a los pacientes del grupo I cuya muestra para gases arteriales a las 10 horas fué tomada con una FIO2 de 0.20 se les coloco Oxígeno nasal de 3 Its. por minuto luego de tomada la muestra y se Íes dejó el mismo hasta completar 24 horas. Discusión Las aplicaciones clínicas iniciales de los estudios en animales sobre el uso de ntratecal fueron favorables (3, 4). El dolor postoperatorio ha sido manejado con íntratecal con dosis que van desde 0,25 y 0,5 mgs. hasta 20 mgs. (2, 5, 6, 7). Mathews y colaboradores (8) reportaron 40 pacientes que recibieron 1,4-4 mgs. de por inyeción lumbar íntratecai bajo anestesia general antes de una cirugía de corazón, todos despertaron al final de la cirugía libres de dolor y permanecieron así por más de 17 horas de post-operatorio, 17 de estos pacientes no necesitaron más opiáceos durante el resto de su hospitalización. Nosotros hemos realizado un estudio comparativo entre dos clases de opiodes TABLAS PORCENTAJE DE SATURACIÓN DE OXIGENO Y LAS FRACCIONES INSPIRADAS ANTES Y DESPUÉS DE COLOCAR EL OPIÁCEO antes de la FIO2 = horas después FI02 = 0.29 /o de saturación de Oxígeno 94.5 ± ± 0.5 La diferencia no es estadísticamente significativa TABLA 7 DIFERENCIA EN EL PORCENTAJE DE SATURACIÓN DE OXIGENO ANTES Y DESPUÉS DE COLOCAR EL OPIÁCEO /o antes de colocar el opiáceo de saturación de Oxígeno 10 horas después ± / ± ± 5.65 El descenso fue estadísticamente significativo en el grupo que recibió P <0.05 media ± d.s. 241

6 Fernández, N., Sarmiento, J. Morfina y Buprenorfina) utilizados ambos por vía raquídea para buscar analgesia postoperatoria en pacientes sometidos a cirugía ortopédica de miembros inferiores, no se presentó ninguna complicación durante el transcurso del mismo. Existe una estrecha relación entre la solubilidad en grasa y el inicio de la acción y la duración de la analgesia. Estudios experimentales realizados en monos colocando 1 mg. de intratecal produjeron analgesia hasta por 16 horas (9). Aunque los datos de estudios clínicos realizados en animales son incompletos se pueden extraer conclusiones de los modelos farmaeocinéticos propuestos en lo que respecta a la acción de los opioides intratecales. Para drogas altamente ionizadas e hidrofíticas tales como la, la inyección intratecal producirá concentraciones en el Líquido Cefaloraquídeo (LCR) extremadamente altas, las cuales se moverán lentamente hacia los sitios receptores en la médula espinal a los puntos de enlace no específico y a los sitios de depuración (granulaciones aracnoideas) (10,11). En el caso de las drogas altamente ionizadas y liposolubles existirá solo una pequeña cantidad de ésta en el LCR luego de la inyección espinal, el opiode penetrará en los receptores medulares y sitios de unión no específicos rápidamente, pero también saldrá en forma rápida (12), Nosotros corroboramos las anteriores apreciaciones, la droga más liposoluble () presentó una duración de acción más breve que la que es altamente ionizada e hidrosolubie la cual tuvo una duración analgésica que fué el doble de la primera. Bromage en un estudio cruzado con voluntarios encontró una incidencia de náusea y vómito del 50 /o, 6 horas después de colocar epidural (13) lo que coincide con la evidencia de la difusión rostral de la en el LCR hacia las estructuras cerebrales donde están el centro del vómito, la zona de disparo de los quimioreceptores. Otras series muestran incidencia hasta del 24% y hay quienes han reportado una incidencia muy baja (alrededor del 5 /o) siendo diferentes todas en las dosis y en la metodología. Nosotros tuvimos una incidencia de este efecto del 10 /o en el grupo que recibió (2 de 20 pacientes) en comparación con otras investigaciones hemos empleado una dosis muy baja en un número no muy extenso de pacientes (14, 15, 16). En lo que respecta a la Nasar y Colaboradores (17) empleando esta droga por vía sublingual reporta una incidencia de náusea y vómito del 15 y del 10.5 /o respectivamente, en este estudio ninguno de los pacientes que recibió presentó estos síntomas posiblemente debido a que por su liposolubilidad se sale rápidamente de las células y se elimina antes de que se produzca su difusión rostral hasta el cerebro, si bien en nuestro estudio la diferencia de ocurrencia de náusea y vómito no fué significativa entre los dos grupos es de esperar que este efecto se presente más frecuentemente en los pacientes que reciban por vía raquídea ó epidural. Los trabajos de Bromage y Rawal (13, 18, 19) demuestran que con la utilización de opiodes epidurales e intratecales se produce un aumento en la capacidad de la vejiga y relajación del músculo detrusor, dichas investigaciones dejan translucir la posibilidad de que dicho efecto sea debido al compromiso de os receptores opiodes a nivel medular, de esta manera se espera que este efecto colateral se presente con alguna frecuencia con cualquiera de los agentes utilizados ya sea por vía epidural o raquídea. La incidencia de prurito reportada es muy variable en las diferentes series en las que se ha utilizado la (14, 15, 20) y otros trabajos han fallado en tratar de demostrar una relación entre la incidencia de prurito y la dosis (21); sin embargo la incidencia de prurito verdaderamente molesto para el paciente es muy baja, cercana al 1 /o (13), nuestra incidencia con fué del 5 /o (1 paciente) con la no ocurrió ningún caso pero no descartamos la posibilidad de que se presente, ya que ha sido reportada con otros agentes como el fentanyl, la meperidina y la dia. La depresión respiratoria que ponga en peligro la vida del paciente es muy baja siem- 242

7 Microdosis de Buprenorfina pre y cuando no se utilicen opiodes por otra ruta. Hasta la fecha después de miles de aplicaciones de opiodes epidurales solo ha sido reportado un caso en un trabajo realizado con pacientes que recibieron opiodes por esta ruta (22). En un gran estudio retrospectivo realizado por Gustafsson y col. (23) se obtuvieron datos de 6,000 pacientes que recibieron epidural, de 200 pacientes que recibieron meperidina epidural y 90 pacientes con intratecal, la depresión respiratoria que requirió naloxona se reportó en 22 pacientes del grupo que recibió epidural (0.33%) y en 6 de los que recibieron esta droga por vía entratecal (5.5%), solo 3 de los 22 pacientes no habían recibido opiodes por otra ruta intra o postoperatoriamente, 10 de ellos eran mayores de 70 años y 10 tenían inyecciones a nivel torácico. En nuestro estudio todos los pacientes que recibieron mostraron un descenso en la saturación de oxígeno 10 horas después de haberles sido colocada la droga intratecalmente, resultado explicable por el bajo coeficiente de solubilidad de esta droga en grasa y su alto grado de no ionización lo que mantiene una concentración alta en el LCR durante mucho tiempo permitiendo la difusión rostral de la droga hasta el sitio donde el líquido espinal baña a! centro respiratorio y además por las mismas propiedades presenta una demora para salir de los receptores. Cuando se aumentó la fracción inspirada de oxígeno la saturación del mismo subió por encima de los niveles preoperatorios. En los pacientes que recibieron un 30% mostró un descenso no significativo de la saturación de oxígeno. Hasta donde hemos revisado este es el primer estudio de los publicados que analiza los cambios en la saturación de Oxígeno producido por los opiodes intratecales y su relación con la Fracción inspirada de Oxígeno, no hay estudios que analicen el efecto de los cambios en la Hemoglobina y el Hematocrito debido a la pérdida de sangre transoperatoria y cómo puede incidir este cambio en la saturación de oxígeno. La hipotensión se produce por el bloqueo simpático debido al anestésico local, y su incidencia fué mayor en el grupo II que tuvo un nivel de bloqueo sensitivo más alto. En resumen la y la mostraron producir analgesia postoperatoria usada en dosis pequeña por vía intratecal en pacientes sometidos a cirugía ortopédica de miembros inferiores, la duración de la analgesia fué significativamente mayor con la. La incidencia de efectos colaterales distintos a la depresión respiratoria estuvo dentro del margen de lo reportado en otros estudios, el vómito no se presentó en los pacientes que recibieron. La disminución en la saturación de oxígeno que se encontró 10 horas después de colocada la y el aumentó en la misma con respecto a las cifras preoperatorias cuando se manejaron con una fracción inspirada de oxígeno mayor de 0.20 nos permiten concluir que cuando se administre esta droga epidural ó ntratecalmente no se deben utilizar narcóticos por otra ruta pre, trans ni postoperatoriamente, se debe suministrar oxígeno suplementariamente durante las siguientes 24 horas y mantener un monitoreo permanente de la saturación de oxígeno y control postoperatorio de la Hemoglobina, el Hematocrito y hacer las correcciones correspondientes si se notan anomalías en las mismas. No es aconsejable el empleo de esta técnica en pacientes ancianos, anémicos ni con enfermedades respiratorias. 243

8 Fernández, N Sarmiento, J. BIBLIOGRAFÍA 1. Dobkin AB, Esposito B, Philbin C. Double Blind evaluation of buprenorphine por postoperative pain Can Anesth Soc. J, 24: , 2. Abboud TK, Dror A,, Pvlosaad P., et a!, Mini- Dose Intrathecal Morphine for the Relief of Post-Cesarean Section Pain: Safety, Efficacy and Ventilatory Responses to CO2. Anesthesiology, 67: A464, Yaksh TL, Wilson PR, Kaiko RF, Inturissi CE. Analgesia produced by spinal action of morphíne and effects upon parturition ín the rat. Anesthesiology. 51: Alper MH. Intrathecal morphine: A new method of obstetric analgesia?. Anesthesiology.51: Katz J., Nelson W. Intrathecal morphine for post-operative pain relief. Regional Anesthesía 6: Nordberg G., Hedner T., Mellstrand T., Dahlstrom B. Pharmacokinetic aspects of intrathecal morphine analgesia. Anesthesiology. 60: , Sarnii J., Chauin M, Viars P. Postoperative spinal analgesia with morphine. Br J. Anaesth 53; Mathews ET, Abrarns LD. Intrathecal morphine in open heart surgery, Lancet. 1: Yaksh TL. Studies on the analgetlc effects of intrathecal opiatas, adrenergic igonists and bactofen: Their pharmacology n the primate. Anesthesiology. 54: Lazortbes Y., Gonarderes CH., Verdie Je, Monserrat B,, Bastide R., Campan L., Alwan A., Cros J. Analgesia par injection ntrathecale de morphine. Etude pharmacocinetique et appücation aux douleurs irreductibles, Neuro- Chirurgie. 26: Wloore Ra., Bullingham RSJ., McQuay HJ, Alien M., Baldwin D,, Colé A. Spinal fluid kinetics of rnorfine and heroin in man. Clin Pharmaco! Ther 1984; 35: Mather LE. Clínica! pharmacokinetlcs of fentanyl and its newer derivativas. Clin Pharmacokinet. 8: , 13. Bromage PR, Camporesi EM, Durant PAC, Nielsen CH. Nonrespiratory side effects of epidural morphine. 14. Lanz E., Theiss D., Riess W., Sommer V. Epidural morphine for postoperative analgesia: A double blind study. Anesth Analg. 62: Torda TA, Pybus DA. Clinical experience with epidural morphine Anaesth Intensive Care.9: , 16. Scott PV, Bowen FE, Cartwright P, Mohán Rao BC, Deeley D.,Wotherspoon HG, Sumrein IMA. Intrathecal morphine ps solé analgesic during labour. Br Med J Nasar MA, Me Leavy VIA, Knox J, An open study of sublingual buprenorphine in the treatment of chroníc pain in the ederly. Curr Vled ResOpin, 10: Rawal N, Mollefors K, Axelsson K., Lingardh G,, Widman B. Naloxone reversal of urinary retention after epidural morphine. Lancet 2: Rawal N., Mollefors K, Axelsson K, Lingardh G., Widman B. An experimental study of urodinamic effects of epidural morphin and of naloxone reversal. Anesth Analg. 62: Reiz S, Ahlin J,, Ahrenfeld B,, Anderson M., Andersson S. Epidural Morphine for postoperative pain relief. Acta Anaesth, Scand. 25; Martín R, Salbaing J, Blaise G, Tetrault JP, Tetrault L. Epidural morphine for postoperative pain relief. A dose-response corve. Anesthesiology. 56; , 1982, 22. Reiz S., Westberg M. Side effects of epidural morphine. Lancet. 2: , Gustafsson LL, Schildt B., Jacobsen KJ. Adverse effects of extradural and intrathecal opiates: Report of a nation mide survey in Sweden. Br J. Anaesth. 54: