Beatriz Carnero López. Servicio de Oncología. Hospital El Bierzo. Ponferrada.

Transcripción

1 Beatriz Carnero López. Servicio de Oncología. Hospital El Bierzo. Ponferrada.

2 INTRODUCCIÓN ANCIANOS EFICACIA TOXICIDAD ECOG 2 METÁSTASIS CEREBRALES INSUFICIENCIA RENAL CARDIÓPATAS CONCLUSIONES

3 La llegada de nuevos fármacos al panorama terapéutico del cáncer renal ha modificado la historia natural de esta enfermedad, pero ha complicado la toma de decisiones. EVIDENCIA EXPERIENCIA Ensayos clínicos prospectivos Población seleccionada - ECOG No comorbilidades Histología células claras Secuencia de fármacos Optimización de tratamientos Subpoblaciones poco representadas - ECOG 2 - Otras histologías - Ancianos - Metástasis cerebrales - Comorbilidades Distintas dosis y esquemas

4 CRm BUEN/INTERMEDIO PRONÓSTICO MAL PRONÓSTICO SUNITINIB PAZOPANIB BEVACIZUMAB + IFN TEMSIROLIMUS AXITINIB NIVOLUMAB CABOZANTINIB EVEROLIMUS Modificado de Escudier B. et al. Ann Oncol 2012.

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7 ANCIANO SANO ANCIANO FRÁGIL ó DE ALTO RIESGO PACIENTE GERIÁTRICO CONCEPTO Edad avanzada Edad avanzada + comorbilidad compensada Edad avanzada + enf. cónicas que provocan dependencia. Suele tener problema social y/o mental ACTIVIDADES INSTRUMENTALES Independiente Dependiente para algunas Dependiente ACTIVIDADES BÁSICAS VIDA DIARIA Independiente Independiente Dependiente Dosis plenas Esquema adaptado No tratar

8 1 de cada 4 pacientes con CRm tienen más de 75 años Mediana de edad al diagnóstico: 64 48,3% 65 años 23,1 % 75 años Percent of New Cases by Age Group: Kidney and Renal Pelvis Cancer SEER , All Races, Both Sexes

9 Comorbilidad % en ancianos Insuficiencia renal 23,4-35,7% Insuficiencia cardiaca 10% en >70 años Fibrilación auricular crónica 31,3% Hipertensión arterial Entre años: 32.1% en varones y 40,8% en mujeres. En 75 años: 40,8% en mujeres y 40,3% en varones. - La Sociedad Internacional de Oncología Geriátrica (SIOG) establece que la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, la insuficiencia renal y las patologías gastrointestinales son frecuentes en ancianos. - Recomienda que los perfiles de toxicidad de los agentes antidiana sean considerados teniendo en cuenta sus implicaciones en las comoribilidades de esta población de un modo individualizado. Extermann M. Cancer Control 2007;14(1):13-22 Bellmunt J, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2009;60:64-72

10 Agente Nº pacientes Beneficio (SLP, meses) Edad media Ancianos (%) Sunitinib (27-87) 37% (>65 a) Sorafenib 903 2,7 59 (19-86) 16% (>70 a) Pazopanib (25-85) 35% (>65 a) Beva + IFN ,8 3,3 61 (30-82) 61 (56-70) 37% (>65 a ) Temsirolimus 626 2,4 58 (32-81) 30% (>65 a) Everolimus 410 2,1 61 (27-85) 37% (>65 a) Nivolumab 821 5,4 (SG) 62 (18-88) 39% (>65 a) 9% (>75 a) Cabozantinib 658 3,6 62 (31-86) NR

11 Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356: Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:25-34 Sternberg CN, et al. J Clin Oncol 2010;28:1061-8

12 Agente Nº pacientes 70 años (%) Edad media Eficacia Sunitinib (Gore) (32%) ( 65 a) 59 [19-89] SLP global: 10,9 m SG global: 18,4 m SLP 65 a: 11,3 m SG 65 a: 18,2 m Sorafenib (Beck) (23%) 62 [18-84] SLP global: 6,6 m TP: 7,9 m SLP 70 vs <70 a: 8,0 vs 6,4 m (ns) Sorafenib (Stadler) (29%) 63 [13-93] SLP global: 36 sem SG global: 50 sem SLP 70 vs <70 a: 46 sem vs 50 (ns) Temsirolimus (Grünwald) (43.3%) ( 65 a) 63 [23-87] Mediana tratamiento global: 14 sem Gore et al. Lancet Oncol 2009; Beck et al. Ann Oncol 2011; Stadler, et al. Cancer 2010; Bukowski, et al. Oncology 2010

13 PFS: 9,9 vs 11m (n.s) SG: 23,6 vs 25,6 m (n.s) N= 1059 (19%, 202 ptes 70a tratados con sunitinib) 6 estudios retrospectivos Resultados comparables si CK previas. Tendencia a mayor toxicidad g3-4. Hutson TE, et al. Br J Cancer Mar 4;110(5):

14 Sorafenib for Older Patients With Renal Cell Carcinoma: Subset Analysis From a Randomized Trial Tim Eisen, Stéphane Oudard, Cezary Szczylik, Gwenaelle Gravis, Hans Heinzer, Richard Middleton, Frank Cihon, Sibyl Anderson, Sonalee Shah, Ronald Bukowski, Bernard Escudier; for the TARGET Study Group < 70 años (N=381) 70 años (N=70) PFS (months) 6,0 6,1 Clinical benefit rate* 83,5% 84,3% Time-to-health status Deterioration (days) *Clinical Benefit Rate = CR + PR + SD 12 weeks NO DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS Tumor assessments by computed tomography or magnetic resonance imaging of the chest, abdomen, and pelvis were performed before treatment, on day 1 of cycle two, and at every cycle thereafter until the end of treatment. Tumor response was assessed by RECIST Eisen T, et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:

15 Total Pacientes (N=1148) < 70 años (n=881) 70 años (n=267) PFS mediana (m, 95% IC) 6,9 (6,2-7,5) 6,4 (6,0-7,3) 8,2 (6,5-8,9) Beneficio clínico* (%) (95% IC) 77,1 (74,4-79,6) 77,0 (73,9-79,8) 77,6 (71,7-82,8) *Defined as patients who achieved a CR, PR, or SD by radiologic or clinical assessment for 12 weeks Bracarda S, et al. EAU 2009 [Abstract 142] NO DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS

16 MAYOR SG CON NIVOLUMAB (25 vs 19.6 m) MENOR TOXICIDAD GRADO3-4 Astenia y anemia las más frecuentes PFS: 4,6 vs 4,4 m HR 0,73 (98.5% CI, ( ); P=0.002), Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2015;373:

17 No diferencias significativas en tasa de respuestas, duración del tratamiento y supervivencia.

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19 N= 1059 (19%, 202 ptes 70a tratados con sunitinib) 6 estudios retrospectivos MÁS FRECUENTES (P<0.05) EN 70 a.: Fa$ga Tos Anemia Edema peroférico Trombopenia Pérdida de peso Pérdida de ape$to Somnolencia Hipo$roidismo Deshidratación Infección urinaria Hutson TE, et al. Br J Cancer Mar 4;110(5): El síndrome mano-pie fue más frecuente en los más jóvenes (32 vs 24%)

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21 Toxicidades (todos los grados) < 70 años (n=381) 70 años (n=70) 13% HTA 18% 10% Fatiga 36,2% 38,6% Dermatológicas - Rash/descamación - Mano-pie Gastrointestinales - Diarrea - Náuseas - Anorexia 39,1% 31% 43,3% 22% 14,2% 44,3% 23% 42,9% 25,7% 27,1% Reducción de dosis 11,3% 21,4% Discontinuaciones 8,1% 21,4% Toxicidad, tasas de control y supervivencias similares pero

22 ALGUNOS EAs SON MAYORES EN LOS USOS EXPANDIDOS QUE EN EL PIVOTAL PERO NO SE INCREMENTARON EN EL GRUPO DE LOS ANCIANOS

23 Nº reducciones 6 ensayos clínicos y 2 estudios con uso expandido. N= 4684 Dosis de sorafenib Duración del tratamiento 30% menor en ancianos. Más reducciones de dosis en > 65 años Más interrupciones de tratamiento y menos reescalada de dosis Procopio et al. Br J Cancer 2013;108:311-18

24 Toxicidad grado 4: <0.4% en todo el estudio y a cualquier edad. No diarrea ni mano-pie grado 4. No toxicidad acumulativa. Desde el 3º mes: 3 SAEs grado 4 (fatiga) Mismas toxicidades en ancianos, más grados 3-4 Procopio et al. Br J Cancer 2013;108:311-18

25 48 pacientes geriátricos > 70 años. Secuencia: sorafenib-sunitinib o viceversa No diferencias en eficacia (SLP, SG). Sunitinib-sorafenib peor tolerado. Más modificaciones de dosis e interrupciones con sunitinib en 1ª/2ª línea. Más toxicidad dermatológica grado 3-4 con sorafenib en 1ª y más neutropenia con sunitinib en 1ª línea, Derbel Miled et al. J Geriatr Oncol 2013; 4:

26 40% mayores de 65 años 17% mayores de 70 años Igual eficacia y toxicidad que en jóvenes excepto: - Edema periférico - Tos - Diarrea - Rash Porta C, et al. Eur Urol 2012

27 Impact of age on treatment trends and clinical outcome in patients with metastatic renal cell carcinoma Sumanta K. Pal, MD1, JoAnn Hsu, BSc1, Sarah Hsu1, Jensen Hu1, Paulo Bergerot, MD2, Courtney Carmichael, MSN, AOCNP1, Junmi Saikia1, Xueli Liu, MD3, Clayton Lau, MD4, Przemyslaw Twardowski, MD1, Robert A. Figlin, MD5, and Bertram E. Yuh, MD4 Pal SK et al. J Geriatr Oncol April 1; 4(2):

28 Impact of age on treatment trends and clinical outcome in patients with metastatic renal cell carcinoma Sumanta K. Pal, MD1, JoAnn Hsu, BSc1, Sarah Hsu1, Jensen Hu1, Paulo Bergerot, MD2, Courtney Carmichael, MSN, AOCNP1, Junmi Saikia1, Xueli Liu, MD3, Clayton Lau, MD4, Przemyslaw Twardowski, MD1, Robert A. Figlin, MD5, and Bertram E. Yuh, MD4 Pal SK et al. J Geriatr Oncol April 1; 4(2):

29 DOSIS TOTALES O DOSIS ADAPTADAS DE SUNITINIB EN ANCIANOS? De Giorgi et al. Clin Genitorinary Cancer In Press

30 DOSIS TOTALES O DOSIS ADAPTADAS DE SUNITINIB EN ANCIANOS? PFS 11m OS 25,5 m PS y Heng score factores predictivos de PFS/OS De Giorgi et al. Clin Genitorinary Cancer In Press

31 En general, beneficio y tolerancia similar: Datos no homogéneos Mayor toxicidad de grado 3-4 Diferencias en supervivencia en relación con la baja frecuencia de tratamiento A priori, manejo como no ancianos Considerar comorbilidades asociadas Valorar esquemas alternativos o ajuste de dosis

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37 ESTUDIO SORAFENIB AVOREN BVC+IFN CALGB BVC+IFN PAZOPANIB SUNITINIB TEMSIROLIMUS FASE II III III III III III LINEA TTO 1ª 1ª 1ª 1ª 1ª 1ª C.CLARAS /21 NEFRECTOM ECOG BUEN PX INTERMEDIO MAL PX Motzer RJ et al. NEJM Escudier B et al. NEJM Escudier B et al. JCO Rini B et al. JCO Hudes G et al. NEJM Sternberg C et al. JCO 2010

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39 80% PS <70%: temsirolimus superior

40 Pacientes total Subgrupos de pacientes CK previas No nefrect. Mts SNC ECOG>2 No c. claras >65 años Evaluables 4,349 2, ,414 PFS (m) 10,9 10,8 6,5 5,6 5,1 7,8 11,3 OS (m) 18,4 18,4 11 9,2 6,7 13,4 18,2 13%

41 ECOG PACIENTES CONTROL ENFERMEDAD (%)* EU-ARCCS ,1 71,6 51,9 TARGET US-ARCCS 0-2 1, MAYOR INCIDENCIA DE TOXICIDADES GRADO 3 O SUPERIOR PARA PACIENTES ECOG 2 EN EL ESTUDIO EU-ARCCS * RC +RP + EE confirmada en al menos 8 semanas

42 EL ECOG ES UN FACTOR PRONÓSTICO CONOCIDO Y EL ECOG 2 ES UN GRUPO DE ESPECIAL MAL PRONÓSTICO INFRARREPRESENTADOS EN LOS ESTUDIOS LOS FÁRMACOS TIENEN MENOS ACTIVIDAD Y LOS EVENTOS ADVERSOS SON MAYORES TEMSIROLIMUS TIENE BENEFICIO EN SUPERVIVENCIA GLOBAL EN ESTE GRUPO OPTIMIZAR EL MANEJO DE SÍNTOMAS Y MINIMIZAR LAS TOXICIDADES ADAPTANDO DOSIS Y ESQUEMAS.

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44 Retrospec$vo: pacientes Bianchi J et al. Annals of Oncology 2012; 23:

45 La tasa de mts pulmonares, hepáticas y óseas disminuye con la edad. La tasa de mts cerebrales es diferente según la enfermedad extracraneal: 2% si sólo abdominal 16% si abd + tórax Bianchi J et al. Annals of Oncology 2012; 23:

46 N= 139/903 pacientes estudio TARGET (sorafenib vs placebo) Sorafenib reduce la incidencia de mts cerebrales (3 vs 12%) La incidencia sigue siendo menor después de uno y dos años de seguimiento.

47 BMC 2010 Sep 7; 10:480.

48 Sorafenib tiene menos beneficio clínico y tasa de respuestas en pacientes con metástasis cerebrales, si bien no hay diferencias en cuanto a toxicidad

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50 Sunitinib también es menos eficaz en presencia de mts cerebrales, independientemente del uso previo de CK. No hay diferencias en toxicidad.

51 Vickers MM et al. Clin Genitourin Cancer 2013 Sep;11(3):311-5.

52 Peor SG si hay metástasis cerebrales que si no las hay y peor, cuantas más lesiones haya. Vickers MM et al. Clin Genitourin Cancer 2013 Sep;11(3):311-5.

53 Los ITK son activos frente a las metástasis cerebrales, disminuyendo su incidencia por unidad de tiempo con respecto a las CK (1.6/ mes)

54 RESPUESTA COMPLETA SNC + NO OTRA ENFERMEDAD UNICA (POCAS) RESECABLE( S) ENF. ESTABLE RADIOCIRUGÍA VALORAR TRATAMIENTO SISTÉMICO METÁSTASIS CEREBRAL Estudios extensión Control síntomas MULTIPLES IRRESECABLES ENF. NO ESTABLE CIRUGÍA +/- RTP RTP HOLOCRANEAL NO RESPUESTA COMPLETA SNC + OTRA ENFERMEDAD TRATAMIENTO SISTÉMICO

55 8% PACIENTES HABITUALMENTE EXCLUIDOS DE LOS ESTUDIOS EL TRATAMIENTO LOCAL MEJORA EL CONTROL SINTOMÁTICO DE LAS MTS CEREBRALES LOS ITK ATRAVIESASN LA BHE. SE HAN DESCRITO RESPUESTAS PARCIALES 12% RESPUESTAS OBJETIVAS CON SUNITINIB Y 4% CON SORAFENIB DISMINUCIÓN DE LA INCIDENCIA Y RETRASO DE SU APARAICION CON ITK

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57 Sute TM et al. European Heart Journal 2013; 34:

58 Maitland ML et al. J Nat Cancer Inst 2010;102: % de HTA con todos ellos, pero <10% es grado 3-4

59 FRECUENCIA DE EVENTOS CARDIACOS INDUCIDOS POR SUNITINIB FEVI (<50%) 20% Insuficiencia cardíaca congestiva 8% Incremento de la Troponina (>0,10ng/ml) 18% Elevación de CPK-MB y troponina cardiaca 17% Cambios en ECG 50% HTA 9-30%

60 Antecedentes personales de HTA o enfermedad coronaria: factores predictivos independientes de toxicidad cardiovascular por sunitinib. Toxicidad no acumulativa, decrece con los ciclos. G di Lorenzo et al. Annals of Oncology 2009; 20:

61 Bevacizumab no parece asociarse con mayor riesgo de eventos trombóticos venosos. Bevacizumab incrementa el riesgo de eventos trombóticos arteriales un 1-3% Scappaticci Fa et al. JNCI Nalluri SR et al JAMA Ranpura V et al. Acta Oncol Schutz FA et al. Ann Oncol 2011 Hurwitz HI et al. JCO 2011

62 No hay diferencias en ETEV de cualquier grado con el uso de ITK vs control

63 x 3

64 x 2

65 En estudios aleatorizados comparando dos ITK (COMPARZ, AXIS, SWITCH) no hay diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de HTA, toxicidad cardiaca ni eventos tromboembólicos COMPARZ: 2% (P) vs 4% (S) cardiopatía isquémica El riesgo de aparición de toxicidad es similar en cada ciclo à no riesgo acumulativo. Como toxicidad de clase, los anti-vegf, incrementan el riesgo de HTA, eventos cardiacos y tromboembólicos, arteriales sobre todo. Valoración previa al tratamiento de los antecedentes y riesgo de cardiotoxicidad. NO PAUTAR si: FEVI < 50% y/o cardiopatía severa Evento cardiaco o tromboembólico en los 6 meses previos ICC grado III de NYHA HTA mal controlada

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67 1/3 de los pacientes presentan un aclaramiento de creatinina menor de 30ml/min o una creatinina sérica mayor de 1.9 mg/dl. La metabolización de sunitinib, pazopanib, sorafenib y temsirolimus es fundamentalmente hepática. La insuficiencia renal se asocia con todos los ITK a elevación de creatinina (55-70%), proteinuria (11%), hiponatremia, hipofosfatemia y alteraciones iónicas.

68 39 pacientes: 21 con IRC y 18 con IRA durante el tratamiento: no diferencias en PFS ni toxicidad. El incremento de creatinina, se manejo con descenso del 50% dosis

69 Sunitinib es eficaz y no más tóxico en IR grave y diálisis

70 Sunitinib con esquemas adaptados es también eficaz y seguro en IR moderada-severa

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72 La toxicidad renal es frecuente en pacientes con CRm en tratamiento. La eficacia del tratamiento se mantiene. Pueden utilizarse ITK en pacientes dializados. Ambos, ITK y mtori son seguros. La IR suele ser reversible, al menos en parte, al suspender el tratamiento. La IR grave es poco frecuente.

73 Las poblaciones especiales están infrarrepresentadas en los ensayos cínicos. La evidencia y la experiencia nos indica que debemos de tratar a estos pacientes con los mismos fármacos que a los demás. Es necesario considerar sus comorbilidades antes de iniciar el tratamiento y, en muchos casos, reducir dosis o adaptar el esquema.

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