Nuevos hallazgos en el mecanismo de acción de la trabectedina y su papel en sarcomas y cáncer de ovario

Transcripción

1 Nuevos hallazgos en el mecanismo de acción de la trabectedina y su papel en sarcomas y cáncer de ovario Andrés Redondo Hospital Universitario La Paz - IDIPaz

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3 Antes de empezar En cuáles de los siguientes pacientes no se plantearía utilizar trabectedina? 1. Recaída de un cáncer de ovario a los 8 meses de finalizar la primera línea de tratamiento con platino (junto con DLP) 2. Diseminación de un liposarcoma mixoide 3. Recaída de un cáncer de ovario a los 30 meses de finalizar la primera línea de tratamiento con platino (junto con DLP) 4. Recaída pulmonar de un leiomiosarcoma 1 año después de finalizar adyuvancia con epirrubicina-ifosfamida a altas dosis

4 Trabectedina en sarcomas de partes blandas Supervivencia libre de progresión 1. Yondelis q3wk 24-h (n=136) 2. Yondelis qwk 3-h (n=134) 3. Active agents (EORTC STBSG) (n=146) 4. Inactive agents (EORTC STBSG) (n=234) 1 36% 6 months PFS Le Cesne et al, Drugs of Today 2009

5 Trabectedina en sarcomas de partes blandas Supervivencia global * EORTC database of trials in pretreated STS including ifosfamide, DTIC and etoposide. In curve #3, OS was calculated after ifosfamide failure in patients with PS 0 or 1 Demetri GD et al; ASCO 2009 Abstract number #10509

6 Trabectedina en cáncer de ovario Sup. gobal en recaída parcialmente sensible 1.0 Cumulative probability N=214 Events/censored: 177/37 HR: 0.64 ( ) p= Trabectedina+PLD Mediana = 22.4 meses Incremento de 6 meses en la mediana de SG PLD Mediana = 16.4 meses Time (months) Monk B, et al. Eur J Cancer. 2012:

7 Trabectedina en cáncer de ovario SG en recaída parcialmente sensible tras recibir platino en la progresión Cumulative probability N=94 HR: 0.58 ( ) p= Trabectedin+PLD Median=27.7 months PLD Median=18.7 months Patients at risk PLD T+PLD Time (months) Yondelis + PLD disminuyó un 42% el riesgo de muerte comparado con PLD y aumentó en 9 meses la mediana de SG Colombo N, et al. Int J Gynecol Cancer [Internet] Oct [cited 2011 Sep 6];21(suppl 3):[about 1 p.]. Available from:

8 Trabectedina: mecanismo de acción clásico Acción citotóxica sobre la célula tumoral: a nivel del ADN Unión al surco menor del ADN Roturas de doble hélice Conformación de complejos ternarios Modulación de transcripción de genes específicos Arresto ciclo celular Inhibición de la división celular Apoptosis 1. D Incalci, Galmarini, Molecular Cancer Therapeutics 2010;2. Allavena et al, Cancer Research 2005; 3. Germano et al, Cancer Research 2010; 4. Germano et al, Annals of Medicine 2011

9 Trabectedina se une al surco menor del ADN ADN Unión a ADN Surco mayor Cisplatino Melfalan Mecloretamina Busulfan Chlorambucil Ciclofosfamida Nitrosureas Guanina N7&O6 G C Unión a proteínas Surco menor Trabectedina Guanina N2 Adapted from F Gago; Small Molecule DNA and RNA Binders, 2004

10 Ensayos fase II con trabectedina en sarcomas A pesar de una ORR < 10% según criterios RECIST Supervivencia Global ET-743 STS Mediana Supervivencia = 10.7 meses 29.3% pacientes 29.7% de los pts vivos > >2 2 años años SLP 6 meses 25% > 6 ciclos 28% Beneficio Clínico/Control tumoral (RP + RC + EE) 51.5% Pooled Data A.Le Cesne et al JCO 05, A.Yovine et al JCO 04, R.G.Carbonero et al JCO 04, J.Jimeno et al Current.Op.Orthop 2003

11 Trabectedina en sarcomas con translocación N = 81 Sarcoma sinovial = 45 Liposarcoma mixoide = 27 Control tumoral SS: RP + EE: 54% LM: RP + EE: 67% Total: 59% SLP por TRS y por paciente Le Cesne et al, Eur J Cancer2012

12 Patrones radiológicos de respuesta a trabectedina Patrón clásico Patrón atípico de respuesta Pre-treatment Pre-treatment Pre-treatment Cycle 2 Cycle 1 Cycle 5 Cycle 2 Pre-treatment Cycle 3 Cycle 8 Cycle 11 Relapse week 158 Adapted from F. Grosso et al, 2006 Adapted from F. Grosso et al, 2007 Adapted from E. Charytonowicz et al, 2012

13 Trabectedina: cuál es la duración óptima? El tratamiento prolongado, durante más de 6 ciclos, se asocia a mejores resultados Retrospective Data from Frech Compasionate Use Program ATU p=0,001 p=0,009 continuation interruption continuation interruption N=56 patients treated with Trabectedin that were in Stable Disease or Partial Response after 6 cycles N=40 Continued treatment with Trabectedin N=16 Discontinued treatment Blay et al., BMC Cancer 2013;13:64

14 Trabectedina: retratamiento a la progresión? La eficacia se mantiene en algunos pacientes tras varios retratamientos La ausencia de toxicidades acumulativas hacen del retratamiento una opción para pacientes respondedores TSeq1: 49 median T cycles: 7 TSeq2: 49 median T cycles: 6 TSeq3: 8 median T cycles: 6 TSeq4: 1 6 courses Esma Saâda-Bouzid et al, ASCO 2012

15 Dianas de trabectedina Células tumorales Microambiente tumoral Adapted from M D Incalci et al, 2010

16 Acción sobre el microambiente tumoral: Angiogénesis Germano G, et al. Cancer Cell. 2013;23:

17 Acciones sobre el microambiente tumoral: Monocitos y TAM 100 * IC 50 on tumor cells % of viable cells MONO LYMPHS THYMO * 0 1 2, nm % of viable cells TAM 1 TAM 2 TAM nm Disminución de producción de citoquinas con bajas dosis de trabectedina CCL2 IL-6 VEGF Ang * * * * * * * ** * 100 * Ctrl Ctrl Ctrl Ctrl nm Allavena et al. Cancer Res, 2005

18 Funciones de los macrófagos asociados a tumores (TAM) Allavena, Clin Exp Immunol 2012; 167:

19 Demostración in vivo del efecto de trabectedina sobre el microambiente tumoral Células de fibrosarcoma resistentes a trabectedina Se originan tumores en ratones con las células trabec-resistentes Las células tumorales permanecen resistentes, pero el tumor responde a trabectedina in vivo Germano G, et al. Cancer Cell

20 Trabectedina: un agente multidiana Adapted from Hanahan & Weinberg, Cell 2011

21 Caso clínico Mujer, 54 años, sin AP de interés Enero 2003: Leiomiosarcoma uterino Cirugía + RT adyuvante. No QT adyuvante Junio 2006: Recaída pélvica, pulmonar y hepática ECOG 0, buena función hepato-renal

22 Qué tratamiento propondría a la enferma en primer lugar? 1. Antraciclina 2. Ifosfamida a dosis altas 3. Gemcitabina-docetaxel 4. Trabectedina

23 Caso clínico 1ª línea QT: adriamicina. Progresión tras 4 ciclos Septiembre 2006: 2ª línea QT: gemcitabina-docetaxel x 5 y después gemcitabina de mantenimiento. RP ILP: 15 meses Enero 2008: Progresión pulmonar y hepática 3ª línea QT: ifosfamida a dosis altas x 6 ciclos. RP ILP: 17 meses Junio 2009: Progresión hepática y pulmonar

24 Caso clínico Inició 4ª línea de tratamiento con trabectedina (Yondelis) Buena tolerancia, mejoría clínica Tras 3 ciclos EE en TC

25 Evaluación tras 6 ciclos: respuesta parcial RECIST

26 Caso Clínico Se mantiene en tratamiento con Yondelis dada la respuesta y la buena tolerancia Recibe un total de 17 ciclos Julio-2010: progresión clínica, con deterioro evidente. Exitus por HDA ILP con Yondelis en 4ª línea: 13 meses SG desde recaída metastásica: 4 años

27 Pregunta final: Cuál de estos mecanismos de acción no ha sido descrito con trabectedina? 1. Impide la división celular y favorece la apoptosis 2. Interacciona con ADN uniéndose al surco mayor de la doble hélice 3. Inhibe la angiogénesis 4. Efecto inmunomodulador, con inhibición de los macrófagos del estroma tumoral

28 Trabectedina (Yondelis ) Conclusiones Fármaco activo en sarcomas y cáncer de ovario El mayor beneficio en sarcomas se ha observado en liposarcoma mixoide, leiomiosarcoma y sarcoma sinovial Pocas respuestas, pero alto % de estabilizaciones prolongadas En cáncer de ovario, en combinación con Caelyx, mejora la SG de las recaídas parcialmente sensibles frente a Caelyx Nuevos mecanismos de acción sobre el microambiente tumoral: inhibición de angiogénesis, efecto inmunomodulador,