Interacciones farmacológicas En Salud Mental

Transcripción

1 Interacciones farmacológicas En Salud Mental Dr. En Medicina. Catedrático de Farmacología. Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid.

2 JORNADA DE AREA: SALUT MENTAL/M. INTERNA / ATENCIÓN PRIMARIA. 24 de FEBRERO INTERACCIONES FARMACOLOGICAS PROGRAMA. Inauguración : Dr. D. Rafael García Dolz. Gerente del Departamento de Salud Gandia. Modera : Dra. Dñª Begoña Frades García. Psiquiatra Conselleria de Sanitat : Prof. D. González. Interacciones farmacológicas. Cátedra de Farmacología Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid :Dr. D. Carlos Tornero. Antirretrovirales. Medico internista.. Serv. de M. Interna Hosp. De Gandia 13.30: Dr. D. Alfredo Cortell Sivera. Monoterapia versus politerapia en la Esquizofrenia. Jefe de Sección Psiquiatría. Hosp. de Gandia 14.00: Dr. D. Artemio Pastor Barberá. La politerapia vista y sufrida desde atención Primaria.Médico de familia. Departamento de salud de Gandia. 14,30: Discusión. Sin inscripción. La jornada tendrá lugar en el Hotel Borgia. Avd Republica Argentina 5, Gandia

3 LA SEGURIDAD DE UN MEDICAMENTO PASA NECESARIAMENTE POR LA VALORACIÓN DE UN BALANCE ENTRE BENEFICIOS Y RIESGOS πηαρµακον Remedio Veneno

4 INTERACCIÓNES FARMACOLÓGICAS FACTORES A CONSIDERAR Amplio arsenal terapéutico a disposición de los clínicos Prolongación de la esperanza de vida de los pacientes Elevadas tasas de comorbilidad de los trastornos psiquiátricos Mayor número de estudios con psicofármacos modernos Práctica habitual de la polifarmacia No estudios específicos de interacciones (MBE)

5 CONCEPTO DE INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA Las interacciones medicamentosas pueden definirse como modificaciones cuantitativas (aumento o disminución de un efecto) o alteraciones cualitativas (aparición de un nuevo efecto) en la respuesta de un fármaco como consecuencia de la acción de otro fármaco, sustancias de abuso alimento, bebida, contaminante ambiental.

6 TIPOS DE INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS INCOMPATIBILIDADES FISICO-QUÍMICAS INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN BIOTRANSFORMACIÓN ELIMINACIÓN INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS

7 CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LAS INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS POSITIVAS Efecto terapéutico o anulación de un efecto tóxico NEGATIVAS Disminuyen adherencia al tratamiento Aumento de costes sanitarios Efecto adverso Leves Graves Anulación efecto terapéutico

8 EL ESCENARIO FARMACOLÓGICO DE LAS INTERACCIONES EN PSICOFARMACOLOGÍA Psicofármacos Drogas Drogas Psicofármacos Adicción Fármacos T. Psiquiátrico Fármacos Drogas Patología somática Fármacos Psicofármacos

9 POSIBILIDAD DE INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS EN UN PACIENTE CON ESQUIZOFRENIA T. PSICOFARMACOLÓGICO Polifarmacia antipsicótica Benzodiazepinas; Eutimizantes PACIENTE ESQUIZOFRÉNICO TERAPIA Cardiovascular y Endocrinológica Interdictores Metadona Antirretrovirales Antiinfecciosos COMORBILIDAD Psiquiátrica Ansiedad; Depresión COMORBILIDAD Somática E, Cardiovascular; Diabetes, Hiperlipidemias HEPATOPATÍAS ABUSO DE SUBSTANCIAS Nicotina; Alcohol; Cannabis Cocaína; Heroína P. INFECCIOSA SECUNDARIA HIV; Hepatitis C; TBC; Micosis

10 ESTRATEGIAS DE COMBINACIÓN DE FÁRMACOS Los buenos resultados no suelen ser noticia Empleo de un segundo medicamento para el tratamiento de dos procesos diferentes Ej.: Paciente psicótico, abuso de sustancias y SIDA: APS + antirretrovirales + metadona Empleo de un segundo medicamento para el tratamiento de un efecto adverso producido por el primer medicamento. Ej.: Paciente psicótico, tratado con neurolépticos EEP, anticolinérgicos. Empleo de un segundo medicamento mientras el primero hace su efecto. Ej.: Paciente con TAG: Benzodiazepinas iniciales mientras ISRS ejercen su efecto. Empleo de un segundo medicamento para el tratamiento de una determinada fase de la enfermedad Ej.: Paciente con Trastorno de Pánico: tratamiento fondo ISRS; Crisis Alprazolam. Empleo de un segundo medicamento para aumentar el efecto del primero. Ej.: Paciente depresivo: ISRS; respuesta parcial; añadir Reboxetina (ISRS)

11 ACTITUDES ANTES LAS INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS IGNORANCIA PREOCUPACIÓN PARALIZANTE Frecuencia de la interacción cuando los fármacos son coadministrados Frecuencia epidemiológica de la asociación RELEVANCIA CLÍNICA Posibilidad de establecer una pauta posológica personalizada. Indice Terapéutico de las substancias asociadas FUENTE DE PUBLICACIÓN

12 FRECUENCIA DE LAS INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Cuando se administran dos fármacos es posible que se produzca una interacción medicamentosa. Cuando se administran tres fármacos es muy probable; Cuando se administran cuatro fármacos, lo difícil es que no se produzca una interacción medicamentosa.

13 Versión Española de la Encuesta World Health Organization-Composite International Diagnostic Interview (CIDI 3.0) Sobre síntomas mentales y consumo de fármacos psicotrópicos durante los 12 meses previos a la entrevista. PSICOFÁRMACOS CONSUMIDOS Antidepresivos : ADT (tricíclicos ) ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, Otros Individuos no b) Benzodiazepinas y sus derivados; institucionalizados a) c) Antipsicóticos APS Convencionales (Neurolépticos clásicos) APS Segunda generación (APS Atípicos); >18 años (n=5.473): El 16 % consumió 1 ó más Psicofármacos d) Estabilizadores del estado de ánimo (Eutimizantes) e) otros.

14 Versión Española de la Encuesta World Health Organization-Composite International Diagnostic Interview (CIDI 3.0) Sobre síntomas mentales y consumo de fármacos psicotrópicos durante los 12 meses previos a la entrevista

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17 TIPOS DE INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS INCOMPATIBILIDADES FISICO-QUÍMICAS INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN BIOTRANSFORMACIÓN ELIMINACIÓN INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS

18 INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS ANTAGONISMO FISIOLÓGICO

19 INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS ANTAGONISMO COMPETITIVO Agonistas Antagonista (Afinidad (Afinidad y y Actividad intrínseca) NO actividad intrínseca) Compiten por un mismo receptor. Tipos de antagonismo: Reversible: remontable incrementando la dosis del agonista ej.: Flumazenilo antagonista R-BZD Neurolépticos antagonista R-D2 Irreversible: Unión estable al receptor ej.: Inhibidores irreversibles de la colinosterasa

20 INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS ANTAGONISMO NO COMPETITIVO El antagonista bloquea el efecto del agonista sin presentar afinidad sobre el mismo receptor Puede actuar en la cadena efectora de transducción de la señal receptorial Ej.: antagonistas del calcio ejercen sus efectos antagónicos inhibiendo el influjo de calcio a través de la membrana celular, sin mostrar afinidad por el receptor.

21 INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS AGONISMO PARCIAL Agonista parcial Afinidad por el receptor Menor actividad intrínseca que el agonista puro Produce una respuesta subóptima en relación con el agonista puro o total. Se comportan: como un agonista en ausencia del agonista total como antagonista en presencia del agonista total. Ej.: Aripiprazol; Buprenorfina

22 AGONISTA PARCIAL Afinidad y Actividad intrínseca sobre receptores D2 Agonista completo (dopamina) 1OO% Antagonista (haloperidol, risperidona olanzapina, etc) Agonista parcial aripiprazol Tamminga et al. Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002;1:141. Activación completa del receptor: Neurotransmisión Sin activación del receptor: No Neurotransmisión 25% Activación parcial del receptor: Existe Neurotransmisión

23 INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS SINERGIAS FUNCIONALES Actúan sobre mecanismos y receptores diferentes. Pueden tener: aplicaciones terapéuticas consecuencias tóxicas Se puede producir sinergia de: Efectos depresores hipnóticos, ansiolíticos y alcohol; neurolépticos y opiáceos. Efectos estimulantes antidepresivos, anfetaminas e IMAO

24 REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DEL RECEPTOR GABAA CLORO GABA β BZD γ α β BZD GABA α GABA α1 β2 α1 GABA CLORO Clβ2 γ2

25 LIGANDOS DEL COMPLEJO RECEPTORIAL GABA-BZD-CLORO β CB DBI PICROTOXINA GABA ANTAGONISMO COMPETITIVO β BZD γ FLUMAZENILO BARBITURICOS ETANOL α α BICUCULINA β GABA Agonistas Inversos 3

26 BIOTRANSFORMACIÓN DE BZD. FUENTE DE INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

27 INTERACCIONES ALCOHOL PSICOFÁRMACOS

28 INTERACCIONES ENTRE EL ALCOHOL Y LOS PSICOFÁRMACOS. FÁRMACO EFECTO MECANISMO depresión central (SNC) Potenciación (R-GABA-BZD-Cl-) metabolismo BZDs (OH;-CH3) Amnesia anterógrada (Triazolam y otras BZDs) Mecanismo no conocido Benzodiazepinas Meprobamato efectos sedativos (abuso crónico alcohol) metabolismo depresión central (SNC) Mecanismo aditivo y Metabolismo Barbitúricos efecto sedativo (alcoholismo crónico) metabolismo barbitúrico depresión central (SNC) intoxicación aguda metabolismo Mecanismo aditivo (R-GABA) Fenitoína efecto anticonvulsivante (abuso crónico alcohol) toxicidad fenitoína (intoxicación aguda) metabolismo metabolismo Mecanismo aditivo (R-GABA) en

29 INTERACCIONES ENTRE EL ALCOHOL Y LOS PSICOFÁRMACOS. FÁRMACO EFECTO MECANISMO Antidepresivos toxicidad (amitriptilina; trazodona) metabolismo + sedación tricíclicos efecto de imipramina y desipramina Mecanismo no conocido (Alcoholismo crónico) ( inducción?) función cognitiva Mecanismo aditivo Antidepresivos Convulsiones Mecanismo no conocido tetracíclicos ( toxicidad por maprotilina) ( umbral convulsivo?) ISRS IMAO No potenciación efectos sedación (fluvoxamina?) efectos alcohol Crisis hipertensivas (bebidas ricas en tiramina) Mecanismo aditivo EOH-deshidrogenasa liberación catecolaminas Otros antidepresivos sedación (trazodona y mirtazapina) Antihistamínicos sedación (excepto los que no atraviesan la BHE) Mecanismo aditivo Mecanismo aditivo

30 INTERACCIONES ENTRE EL ALCOHOL Y LOS PSICOFÁRMACOS. FÁRMACO Litio EFECTO Posible potenciación de los efectos del litio MECANISMO Mecanismo no conocido Fenotiazinas Trastornos coordinación motora Posible mecanismo aditivo (clorpromazina) depresión central (SNC) Mecanismo aditivo y metabolismo Antipsicóticos Atípicos sedación, taquicardia e postural (olanzapina) sedación (quetiapina) Mecanismo aditivo Mecanismo aditivo hipotensión

31 ANTIDEPRESIVOS: Interacciones farmacodinámicas

32 Duloxetina ADT IRNA + ISRS; bloqueo receptores R. Khun Imipramina Amitriptilina Nortriptilina Dosulepina Desipramina Trimipramina Clomipramina Doxepina IMAO Isocarboxazida Tranilcipromina Pargilina Iproniazida Fenelzina Nialamida 1950 Agomelatina ISRN Reboxetina Paroxetina Sertralina AD 2ªG Mianserina Escitalopram Bupropion Mirtazapina Maprotilina Nomifensina Viloxazina Lofepramina Amoxapina Venlafaxina Trazodona Moclobemida 1960 N. Kline ISRS zimelidina Fluvoxamina Fluoxetina Citalopram

33 NEUROTRANSMISIÓN MONOAMINÉRGICA: INFLUENCIA DE ANTIDEPRESIVOS AUTORECEPTOR AXÓNICO AUTORECEPTOR SOMATODENDRITICO Alfa-2; 5HT1a Mirtazapina RECEPTORES POSTSINÁPTICOS MAO Neurona Monoaminérgica (NA; 5HT; DA) IMAOs ADTs ISRS ISRNA Anfetamina Cocaína TRANSPORTADOR

34 LAS RAM DE TIPO A DE LOS ANTIDEPRESIVOS DEPENDEN DE SU CAPACIDAD DE UNIÓN A RECEPTORES O A TRANSPORTADORES DE NEUROTRANSMISORES Activación Activation psicomotora Psicosis Adicción Disfunción Sexual Sedación / Somnolencia EA de activación DA ón DA inhibici inhibición recaptaci ón recaptación Aumento de peso H1 5-HT2 agonismo antagonismo ADT Visión borrosa Mirtazapina 5-HT3 Nauseas Boca seca agonismo Antidepresivos Ach ADT Estreñimiento Antidepresivos 5-HT Paroxetina 5-HT Tradicionales antagonismo Taquicardia inhibición Trastornos GI inhibici ón ADT ADT recaptación recaptaci ón Retención urinaria Trazodona Activación Mirtazapina Sertralina NA inhibici ón α1 NA inhibición Alt. De la memoria recaptaci ón recaptación α2 antagonismo Boca seca antagonismo Retención urinaria Priapismo Activación Hipotensión Postural Temblor Alt. cardiovasculares Mareos Alt. cardiovasculares Temblor Taquicardia refleja Adaptado de Richelson E. 1993

35 Clasificación de los antidepresivos comercializados en España y principales mecanismo de acción implicados Inhibición recaptación GRUPO ANTIDEPRESIVOS IRNA +++ IR5HT Clomipramina Amitriptilina Nortriptilina Trimipramina Doxepina Dosulepina Imipramina ADT IRDA + Mianserina Ads 2ª gen. Maprotilina +++ Trazodona Fluvoxamina ISRS Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram ISRN ++ Reboxetina Bupropion ISRD Venlafaxina

36 INHIBICIÓN DEL TRANSPORTADOR DE NORADRENALINA HUMANO POR DISTINTOS ANTIDEPRESIVOS (Potencia = 1/kd) Taquicardia sinusal, Hipertensión Sudoración, retención urinaria, Temblores, Disfunción sexual 8 10 helsoncecilio E. Interactions of antidepressants with neurotransmitters transporters and receptors and their clinical relevance. Álamo lin Psychiatry 2003; 64(13):

37 INHIBICIÓN DEL TRANSPORTADOR DE SEROTONINA HUMANO POR DISTINTOS ANTIDEPRESIVOS (Potencia = 1/kd) Nerviosismo, insomnio, ansiedad. Náuseas, vómitos. Disfunción sexual. Extrapiramidalismos. Disminución agregación plaquetaria 8 10 helsoncecilio E. Interactions of antidepressants with neurotransmitters transporters and receptors and their clinical relevance. Álamo lin Psychiatry 2003; 64(13):

38 INHIBICIÓN DEL TRANSPORTADOR DE DOPAMINA HUMANO POR DISTINTOS ANTIDEPRESIVOS (Potencia = 1/kd) Activación psicomotora Agravación psicosis 8 10 Richelson E. Interactions of antidepressants with neurotransmitters transporters and receptors and their clinical relevance. J Clin Psychiatry 2003; 64(13):

39 INHIBICIÓN DEL TRANSPORTADOR DE DOPAMINA HUMANO POR DISTINTOS ANTIDEPRESIVOS (Potencia = 1/kd) Activación psicomotora Agravación psicosis 8 10 Richelson E. Interactions of antidepressants with neurotransmitters transporters and receptors and their clinical relevance. J Clin Psychiatry 2003; 64(13):

40 POTENCIA RELATIVA DE BLOQUEO DE TRANSPORTADORES DE MONOAMINAS (NA; DA; 5HT) POR DISTINTOS ANTIDEPRESIVOS Fluoxetina Fluvoxamina ISRS Sertralina Paroxetina Citalopram Imipramina Amitriptilina ADT DA 5HT Desipramina NA Amoxapina Clomipramina Venlafaxina IRSN NASSA Duloxetina Mirtazapina IRDN Bupropion ISRN Reboxetina Adaptado de Kupfer DJ. 2005Dialogues Clin Neurosci.;7: Dwoskin et al CNS Drug Reviews. 12, ( 3 4):

41 Clasificación de los antidepresivos comercializados en España y capacidad de bloqueo de receptores Antagonismos receptores GRUPO ADT Imipramina α-1 ++ Clomipramina ANTIDEPRESIVOS Ach ++ H HT Amitriptilina Nortriptilina Dosulepina Mianserina Maprotilina Trazodona Trimipramina Doxepina Ads 2ª gen. α-2 ++ Fluvoxamina ISRS Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram ISRN Reboxetina

42 INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS DE LOS ANTIDEPRESIVOS. FÁRMACO EFECTO MECANISMO ADTs F. simpaticomiméticos Inhibición captación neuronal Hipertensión, arritmias ADTs Anticolinérgicos (antiparkinsonianos, Psicósis tóxica, t. mnésicos butirofenonas, fenotiazinas) S. Anticolinérgicos periféricos ADT o ISRS ISRS IMAOs IMAOs No metabolización 5HT síndrome serotoninérgico central Triptófano Síndrome serotoninérgico menor TIRAMINA Crisis hipertensiva grave Extasis (MDMA) (S. Evolución fatal) Liberación brusca monoaminas desconocido

43 DATOS CLÍNICOS DE UN PACIENTE CON SÍNDROME SEROTONINÉRGICO MODERADO Midriasis Agitación Aumento sonidos intestinales; Posible diarrea Hiperreflexia (mayor en extremidaades Inferiores) Temblor (mayor en extremidaades Inferiores) Sudoración Clonus (mayor en extremidaades Inferiores) Taquicardia Inestabilidad vegetativa. Hipertensión frecuente Cecilio Álamo Boyer EW, Shannon M. The Serotonin Syndrome. N Engl J Med ;

44 FISIOPATOLOGÍA DEL SÍNDROME SEROTONINÉRGICO L-Triptófano (precursor de serotonina) IMAO (Inhibición metabolismo de serotonina) Anfetaminas; Litio; MDMA (Aumentan liberación de serotonina) Cocaína; Dextrometorfan; Meperidina; ISRS; ADT; IRSN (Inhiben recaptación de serotonina) Buspirona; LSD (Agonistas receptores de serotonina) Hiperestimulación de receptores serotonérgicos postsinápticos causan el síndrome serotoninérgico. Cecilio Álamo Boyer EW, Shannon M. The Serotonin Syndrome. N Engl J Med ; Sorenson S. Serotonin syndrome. Utox Update (4): 1-2. (modificado)

45 AGENTES RELACIONADOS CON SÍNDROME SEROTONINÉRGICO

46 RIESGO DE HEMORRAGIAS GASTROINTESTINALES ALTAS RELACIONADAS CON EL USO DE ISRS Y VENLAFAXINA ASOCIADOS A AINE CON O SIN ANTIÁCIDOS AINE solos ISRS solos ISRS + AINE Todos los pacientes AINE solos ISRS solos ISRS + AINE Usuarios de antiácidos AINE solos ISRS solos ISRS + AINE NO Usuarios de antiácidos Abajo F, García-Rodriguez L. Arch Gen Psychiatry 2008.

47 RIESGO DE HEMORRAGIAS GASTROINTESTINALES ALTAS RELACIONADAS CON EL USO DE ISRS Y VENLAFAXINA ASOCIADOS A ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS CON O SIN ANTIÁCIDOS AntiPlaq. ISRS solos solos ISRS + AntiPlaq. Todos los pacientes AntiPlaq. ISRS solos solos ISRS + AntiPlaq. Usuarios de antiácidos AntiPlaq. ISRS solos solos ISRS + AntiPlaq. NO Usuarios de antiácidos Abajo F, García-Rodriguez L. Arch Gen Psychiatry 2008.

48 CONSENSO DEPRESIÓN Y SALUD FÍSICA Recomendaciones para la Práctica Clínica Avalado por: Sociedad Española de Psiquiatría Sociedad Española de Psiquiatría Biológica Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria Participa: Fundación Española de Psiquiatría y Salud Mental Patrocina: Laboratorios Rovi

49 Antidepresivos y efectos endocrinológicos y metabólicos Glucosa Triglicéridos LDL HDL Peso Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Antidepresivo ADT Aminas Terciarias: Aminas Secundarias: Nortriptilina ISRS Citalopram Otros Venlafaxina Desvenlafaxina Duloxetina Mirtazapina Bupropion

50 Desvenlafaxina disminución ponderal vs placebo

51 Antidepresivos como sustratos ( )o inhibidores ( ) de las isoenzimas del CYP450 CYP2D6 CYP3A4 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 Amitriptilina Clomipramina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trimipramina 2ª Gen Trazodona RIMA Moclobemida ISRS Fluvoxamina Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram Venlafaxina Nefazodona Mirtazapina Reboxetina Bupropion ADT Otros Desvenlafaxina

52 PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS QUE IMPLICAN AL CYP2D6 SUBSTRATOS : Patrón: Debrisoquina Dextrometorfano Antidepresivos Antipsicóticos Tricíclicos Clozapina ISRS Fenotiazinas Mirtazapina Haloperidol Venlafaxina Olanzapina Quetiapina Opioides Risperidona Codeína Hidrocodona Metadona Tramadol Otros Propranolol Timolol Nifedipino Donepezilo Encainida Tamoxifeno Metoprolol Diltiazem Tacrina Flecainida Ondansetron INHIBIDORES Patrón: Quinidina Antidepresivos Fluoxetina Fluvoxamina Bupropion Paroxetina Sertralina Antipsicóticos Tioridazina Flufenazina Haloperidol Otros Lansoprazol Quinidina Ritonavir Ticlodipina Cimetidina INDUCTORES Dexametasona Rifampicina

53 PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS QUE IMPLICAN AL CYP3A4 SUBSTRATOS : Patrón: Alprazolam Eritromicina Antidepresivos Antipsicóticos Tricíclicos Haloperidol ISRS Pimozide Mirtazapina Quetiapina Reboxetina Clozapina Nefazodona Ansiolíticos Venlafaxina Benzodiazepinas Opioides Buspirona Fentanilo Antiepilépticos Codeína Carbamazepina Metadona Tiagabina Otros Amiodarona Ciclosporina Estatuyas Ketoconazol Macrólidos Nicardipino Omeprazol Sibutramina Tamoxifeno Cecilio Verapamilo Álamo Astemizol Cisaprida Estrógenos Lidocaína Montelukast Nifedipino Quinidina Sildenafilo Terfenadina Vincristina INHIBIDORES Patrón: Ketoconazol INDUCTORES Antidepresivos Fluvoxamina Sertralina Nefazodona Opioides Metadona Otros Ciclosporina Cimetidina Ciprofloxacino Claritromicina Diltiazem Efavirenz Eritromicina Estradiol Fluconazol Indinavir Itraconazol Ketoconazol Mibefradil Progestágenos Ritonavir Tamoxifeno Valproato Verapamilo Zafirlukast Zumo de uva Antiepilépticos Barbitúricos Carbamazepina Fenitoína Antidepresivos Hierba de S. Juan Opioides Metadona Otros Cisplatino Prednisona Rifampicina Ritonavir Troglitazona

54 PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS QUE IMPLICAN AL CYP1A2 SUBSTRATOS : Patrón: Cafeína Antidepresivos Amitriptilina Imipramina Clomipramina Fluvoxamina Antipsicóticos Haloperidol Clozapina Olanzapina Otros Acetaminofeno Cafeína Fenacetina Ondansetron Propranolol Tacrina Teofilina Verapamilo Cecilio Álamo Warfarina INHIBIDORES Patrón: Furafilina Antidepresivos Fluvoxamina Otros Cimetidina Fluoroquinolonas Lidocaína Propafenona Ranitidina Rifampicina Tacrina Zafirlukast Zumo de uva INDUCTORES Antiepilépticos Carbamazepina Otros Griseofulvina Lansoprazol Omeprazol Rifampicina Broccoli Coliflor Carne a la brasa Cafeína Humo del tabaco

55 PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS QUE IMPLICAN AL CYP2C9 SUBSTRATOS : Patrón: Fenitoína INHIBIDORES Patrón: Sulfafenazol INDUCTORES Antidepresivos Amitriptilina Fluoxetina Sertralina Antidepresivos Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Antiepilépticos Barbitúricos Carbamazepina Fenitoína Antiepilépticos Fenitoína Antiepilépticos Fenitoína Otros Rifampicina Otros AINEs Fluvastatina Gliburide Glipizide Losartan Rosiglitazona Tamoxifeno Tolbutamida Valsartan Warfarina Zafirlukast Otros Amiodarona Cimetidina Fenilbutazona Fluconazol Fluvastatina Isoniazida Ketoconazol Lovastatina Ranitidina Ritonavir Sulfametoxazol Trimetoprim Zafirlukast

56 PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE FARMACOS QUE IMPLICAN AL CYP2C19 SUBSTRATOS : Patrón: S-mefenitoína Antidepresivos Amitriptilina Imipramina Clomipramina Citalopram Setralina Moclobemida Antiepilépticos Fenitoína Primidona Ansiolíticos Diazepam Otros Antiarrítmicos Ciclofosfamida Indometacina Lansoprazol Nelfinavir Omeprazol Pantoprazol Proguanil Propranolol Warfarina INHIBIDORES Patrón: Omeprazol Antidepresivos Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Antiepilépticos Felbamato Otros Cimetidina Ketoconazol Lansoprazol Modafinilo Omeprazol Ranitidina Ritonavir Ticlopidina Valproato INDUCTORES Antiepilépticos Carbamazepina Fenitoína Otros Noretindrona Rifabutina Rifampicina Rifapentina

57 PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE FARMACOS QUE IMPLICAN AL CYP2E1 SUBSTRATOS : Patrón: Clorzoxazona INHIBIDORES Patrón: Dietil-ditiocarbamato Etanol Antidepresivos Fluvoxamina Otros Paracetamol Clodoxazona Dacarbazina Enflurano Halotano Isoflurano Verapamilo Otros Clormetiazol Disulfiram Isoniazida INDUCTORES Etanol Otros Isoniazida Retinoides Obesidad Berros El sistema microsomial oxidativo del etanol (MEOS) está incluido en el complejo enzimático del citocromo P-450, concretamente en la subfamilia enzimática CYP2E

58 POTENCIA INHIBIDORA RELATIVA (1/Ki (mol/l) DE ISRS SOBRE CYP3A4 EN MICROSOMAS HEPÁTICOS HUMANOS (1/Ki (mol/l) Preskorn, 1997

59 POTENCIA INHIBIDORA RELATIVA (1/Ki (mol/l) DE ISRS SOBRE CYP3A4 EN MICROSOMAS HEPÁTICOS HUMANOS Preskorn, (1/Ki (mol/l) En un estudio realizado en 40 voluntarios sanos a los que se administro una dosis única de 10 mg de midazolam, se comparó in vivo la capacidad de inhibición del CYP3A4 por parte de la nefazodona, fluvoxamina, fluoxetina y ketoconazol. El ABC media de la BZD se incrementó un 556,4 % en los pacientes del grupo ketoconazol, un 355,6% en el de nefazodona, un 39,4% en el de fluvoxamina y sólo un 16,3% en el de fluoxetina. Estos confirman la gran potencia inhibidora CYP3A4 de nefazodona, más próxima a los valores del Ceciliodatos Álamo patrón ketoconazol que a los ISRS. Ereshefsky y Lam (1998).

60 Castro VM, Murphy SN, Gainer VS, Fava M, et al. N = ptes. P<0,01 P < P < P < 0.001) P < Modesta prolongación QTc P < 0.001

61 Antipsicóticos: Interacciones farmacodinámicas

62 PERFIL RECEPTORIAL DE LOS NEUROLEPTICOS VS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS CARACTERÍSTICA PRINCIPAL 1 1 D2 D2 Antipsicótico Neuroléptico H1 H1 M M CARACTERÍSTICAS SECUNDARIAS 2 Atípico 5HT2 5HT1a

63 TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS EFICACIA ANTIPSICÓTICA SINTOMAS POSITIVOS EXTRAPIRAMIDALISMOS. SECRECIÓN PROLACTINA. SINDROME DEFECTUAL. ANSIOLISIS (?) 1 HIPOTENSIÓN ORTOSTATICA. TAQUICARDIA REFLEJA. SOMNOLENCIA. MAREOS. DISMINUCIÓN EXTRAPIRAMIDALISMOS S. ANTICOLINÉRGICO. (Estreñimiento, boca seca, visión borrosa, retención urinaria ) ALTERACIÓN MEMORIA. DETERIORO COGNITIVO. SOMNOLENICA D2 Antipsicótico M Atípico 2 H1 5HT1a ANTIDEPRESIVO SEDACIÓN AUMENTO PESO. AUMENTO APETITO HIDROCARBONADOS. SOMNOLENCIA. 5HT2 EFICACIA ANTIPSICÓTICA SINTOMAS NEGATIVOS. DISMINUCIÓN EXTRAPIRAMIDALISMOS AUMENTO DE PESO (?). ANSIOLÍTICO ANTIDEPRESIVO Disminución PESO

64 PERFIL RECEPTORIAL DEL HALOPERIDOL SOBRE RECEPTORES HUMANOS CLONADOS (REPRESENTACIÓN LOGARÍTMICA) 1/Kd (nm x 100) Los valores más altos indican mayor afinidad por el receptor. A las concentraciones de bloqueo del receptor D2, representado por la línea discontinua, que pueden traducirse en clínica por efectos terapéuticos y adversos, el haloperidol presenta afinidad sólo por el receptor alfa1. El resto de receptores, a concentraciones clínicas, no son prácticamente bloqueados. Realizada a partir de datos de: Shapiro y cols. (2003); McKeage y Plosker (2004); Gardner y cols. (2005); Matsui-Sakata y cols. (2005).

65 PERFIL RECEPTORIAL DE CLOZAPINA SOBRE RECEPTORES HUMANOS CLONADOS (REPRESENTACIÓN LOGARÍTMICA) 1/Kd (nm x 100) 100 Mejoría S (-) Mejoría cognitiva, Efecto ansiolítico, Efecto antidepresivo Contrarresta aumento de peso. Sedación-somnolencia, aumento de peso, potenciación depresores Mejoría S (-) Disminución EEP 10 Mejoría S (+) Proconvulsivante 1 Aumento de peso Control prolactina hipotensión ortostática, taquicardia refleja, impotencia, acinesia, sedación, proconvulsivante Mejoría cognitiva. Disminución EEP Mejoría del humor Ef. Oculares, sequedad de boca, taquicardia sinusal, constipación, retención urinaria, trastorno de memoria? Proconvulsivante? Disminuye insulina Cetoacidosis diabetica Los valores más altos indican mayor afinidad por el receptor. A las concentraciones de bloqueo del receptor D2, representado por la línea discontinua, que pueden traducirse en clínica por efectos terapéuticos y adversos, la clozapina presenta afinidad por el resto de receptores estudiados. Realizada a partir de datos de: Shapiro y cols. (2003); McKeage y Plosker (2004); Gardner y cols. (2005); Matsui-Sakata y cols. (2005).

66 PERFIL RECEPTORIAL DE OLANZAPINA SOBRE RECEPTORES HUMANOS CLONADOS (REPRESENTACIÓN LOGARÍTMICA) 1/Kd (nm x 100) Los valores más altos indican mayor afinidad por el receptor. A las concentraciones de bloqueo del receptor D2, representado por la línea discontinua, que pueden traducirse en clínica por efectos terapéuticos y adversos, la olanzapina presentaría efectos antihistamínico y anticolinérgico, así como bloqueo de receptores 5HT2C. Realizada a partir de datos de: Shapiro y cols. (2003); McKeage y Plosker (2004); Gardner y cols. (2005); Matsui-Sakata y cols. (2005).

67 PERFIL RECEPTORIAL DE QUETIAPINA SOBRE RECEPTORES HUMANOS CLONADOS (REPRESENTACIÓN LOGARÍTMICA) 1/Kd (nm x 100) Los valores más altos indican mayor afinidad por el receptor. A las concentraciones de bloqueo del receptor D2, representado por la línea discontinua, que en el caso de quetiapina son muy bajas, este agente presenta afinidad por el resto de receptores estudiados con la excepción del 5HT2C y muscarínicos. Realizada a partir de datos de: Shapiro y cols. (2003); McKeage y Plosker (2004); Gardner y cols. (2005); Matsui-Sakata y cols. (2005).

68 PERFIL RECEPTORIAL DE RISPERIDONA SOBRE RECEPTORES HUMANOS CLONADOS (REPRESENTACIÓN LOGARÍTMICA) 1/Kd (nm x 100) Los valores más altos indican mayor afinidad por el receptor. A las concentraciones de bloqueo del receptor D2, representado por la línea discontinua, que pueden traducirse en clínica por efectos terapéuticos y adversos, la risperidona presenta afinidad por el resto de receptores estudiados. Realizada a partir de datos de: Shapiro y cols. (2003); McKeage y Plosker (2004); Gardner y cols. (2005); Matsui-Sakata y cols. (2005).

69 PERFIL RECEPTORIAL DE PALIPERIDONA RECEPTORES IN VITRO (1/Kd nm x 100) Schotte A, Bonaventure P,. Janssen P and Leysen JE. In Vitro Receptor Binding and In Vivo Receptor Occupancy in Rat andálamo Guinea Pig Brain:Risperidone Compared with Antipsychotics Hitherto Used. Jpn J Pharmacol 69: Cecilio

70 CAMBIO EN LA PREOCUPACIÓN POR LOS EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS VS ATÍPICOS Preocupación inicial Preocupación actual Diabetes Efectos adversos Neurológicos: E. Extrapiramidales Discinesia Tardía Aumento De Peso Resist. Insulina E.A SCV Resistencia Insulina Peso Espacio QTc Hiperglicemia Hiperglicemia E.A SCV Dislipemia EEP QTc Dislipemia

71 FARMACOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DEL SÍNDROME ENDOCRINO METABÓLICO POR ANTIPSICÓTICOS Risperidona Quetiapina Quetiapina Olanzapina Clozapina M Olanzapina Antipsicótico Atípico Clozapina H1 Inhibición secreción de INSULINA (M3) Aumento apetito Hidrocarbonados Aumento peso Somnolencia 5HT2 c Aumento de peso (5HT2C) Clozapina Olanzapina Quetiapina Ziprasidona 5HT1a Ansiolítico Antidepresivo Disminución Peso Quetiapina Ziprasidona Aripiprazol

72 AUTOPISTA CARDIOMETABÓLICA MUERTE PREMATURA APS TRIGLICERIDOS EVENTOS CARDIOVASCULARES X HDL VL APS APETITO Y PESO RESISTENCIA A LA INSULINA M3 PREDIABETES FRACASO CELULAS β DIABETES M3 H1 5HT2C OBESIDAD IMC (30kG/m2) VO AVCM RIESGO METABÓLICO HIPERINSULINEMIA Modificada Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which comes first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic risk? Acta Psychiatr Scand 2009: 119:

73 RIESGO CARDIOMETABÓLICO DE LOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Atípico Aumento de peso Dislipemia Diabetes tipo2 Olanzapina ALTO ALTO ALTO Clozapina ALTO ALTO ALTO Risperidona MODERADO BAJO A MODEERADO BAJO Paliperidona BAJO BAJO BAJO Quetiapina MODERADO MODERADO BAJO A MODERADO Ziprasidona BAJO BAJO BAJO Aripiprazol BAJO BAJO BAJO Asenapina BAJO A MODERADO BAJO DESCONOCIDO Church jm ET AL. Assessment and Management of Atypical Antipsychotic-Induced Metabolic Abnormalities - See more at: US Pharm. 2010;35(11):41-48.

74 COMBINACIÓN DE ANTIPSICOTICOS. POLIFARMACIA

75 CONCLUSIONES Preste especial atención al uso de fármacos con rango terapéutico estrecho. Recuerde los fármacos (y otras sustancias) con claro potencial inductor o inhibidor metabólico. Considere los mecanismos de acción y acciones farmacológicas de los fármacos concomitantes para evitar potenciaciones o antagonismos en los efectos. Considere que muchos fármacos tienen otros puntos de actuación además del principal. Considere que diversos tipos de pacientes están más sometidos a riesgo de interacción (ancianos!!!). Ante la duda: CONSULTE

76 BASES DE DATOS DE INTERACCIONES REACTIONS DATABASE. Es la más completa, proporcionando acceso a cerca de publicaciones biomédicas incluyendo casos clínicos, estudios de incidencia y clínicos, artículos de opinión y revisión así como novedades reguladoras. Editada en inglés se puede adquirir a través de: MICROMEDEX HEALTHCARE SERIES. Base de datos en inglés de gran calidad, pero no gratuita ( LEXI-COMP. Software médico de información de medicamentos que incluye además un buscador de interacciones medicamentosas. Disponible en inglés y requiere suscripción (

77 Drug interactions from Medscape permite seleccionar un régimen con múltiples medicamentos y recibir feedback sobre posibles interacciones (es gratuita pero requiere suscripción). Georgetown University Pharmacology drug interactions: Proporciona acceso a una tabla resumen de las interacciones farmacológicas resultantes de la competición por el sistema citocromo P450 humano o por los efectos sobre éste mismo Drugs. Com Permite multiinteracciones. Gratuita.

78 FUENTES DE ERRORES EN INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. MODELO DEL QUESO DE GRUYERE DE HORN AZAR Conocimientos del prescriptor DEFENSAS Evaluación informatizada Conocimientos del dispensador Factores riesgo paciente Farmacogenética Administración Educación del paciente Monitorización HUECOS Y FALLOS DE LA DEFENSA HornCecilio JR, Álamo Hansten PD. Sources of Error in Drug Interactions: The Swiss Cheese Model REACCION ADVERSA POR INTERACCIÓN

79 gracias