HIPERSENSIBILIDAD A ALIMENTOS

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1 TEMA 5 HIPERSENSIBILIDAD A ALIMENTOS L. Gacías Pedrós M. C. Ferreirós Domínguez L. Pedrós Cuadrillero Programa de Formación Continuada a Distancia 2013

2 HIPERSENSIBILIDAD A ALIMENTOS L. Gacías Pedrós*, M. C. Ferreirós Domínguez**, L. Pedrós Cuadrillero** * Alergología. Centro Médico SegurCaixa. vigo. ** Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario Universitario de vigo. INDICE 1. INTRODUCCIÓN 2. DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN 3. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA ALIMENTARIA MEDIADA POR IGE 3.1. Fisiopatología 3.2. Manifestaciones clínicas 3.3. Extractos naturales y alérgenos individuales 3.4. Principales alérgenos alimentarios 3.5. Reactividad cruzada 3.6. Alérgenos ocultos 3.7. Pruebas diagnósticos 3.8. Diágnostico de laboratorio IgE específica Triptasa Histamina Test de activación de basófilos (TAB) Otras determinaciones de utilidad no demostrada IgE sérica total Otras inmunoglobulinas Test de liberación de histamina Proteína catiónica del eosinófilo (ECP) 4. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA NO MEDIADA POR IGE 4.1. ENTEROPATÍA POR SENSIBI- LIDAD AL GLUTEN (CELIAQUÍA) 5. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA MIXTA 6. HIPERSENSIBILIDAD NO ALÉRGICA A ALIMENTOS (INTO- LERANCIA) 6.1. INTOLERANCIAS DE MECANISMO ENZIMÁTICO INTOLERANCIA A LA LACTOSA INTOLERANCIA A LA FRUCTOSA OTRAS INTOLERANCIAS 6.2. INTOLERANCIAS DE CAUSA FARMACOLÓGICA O QUÍMICA 6.3. INTOLERANCIAS DE CAUSA INDETERMINADA INTOLERANCIA A ADITIvOS INTOLERANCIA PSICOLÓGICA 6.4. TEST DE INTOLERANCIA O SENSIBILIDAD ALIMENTARIA 7. RESUMEN BIBLIOGRAFÍA Y ENLACES DE INTERÉS EvALUACIÓN OBJETIVOS ESPECÍFICOS: Al finalizar la Unidad Didáctica los alumnos deben ser capaces de: 1. Conocer la definición y clasificación de la hipersensibilidad a alimentos. 2. Diferenciar entre hipersensibilidad alérgica y no alérgica. 3. Conocer los mecanismos fisiopatológicos implicados en los principales tipos de hipersensibilidad. 4. Identificar los alimentos más frecuentemente implicados en reacciones de hipersensibilidad. 5. Conocer el diagnóstico de laboratorio para los principales tipos de hipersensibilidad a alimentos.

3 1. INTRODUCCIÓN Las reacciones adversas a alimentos se conocen desde la antigüedad. En la actualidad, suponen un importante problema clínico en los países occidentales, habiéndose duplicado en España el diagnóstico de alergias alimentarias en poco más de una década. Esta patología se inicia habitualmente en los dos primeros años de vida para disminuir progresivamente durante la infancia hasta la edad adulta. La sospecha de alergia alimentaria es frecuente en la primera infancia, pero solo el 5-10% llega a confirmarse, observándose un pico de prevalencia en torno al año de vida. La prevalencia de alergia alimentaria en la edad adulta se estima entre el 1-3%. Reacción adversa a los alimentos es cualquier repuesta clínicamente anormal, atribuible a la ingestión, contacto o inhalación de un alimento, o de sus derivados, o de un aditivo contenido en el mismo. Podemos dividirlas en: Reacciones tóxicas: Producidas por toxinas propias del alimento (toxina botulínica, setas venenosas...) o procedentes de contaminantes (marea roja del mejillón). Reacciones no tóxicas: Causadas por sustancias no tóxicas, que sólo afectan a personas susceptibles. Son las que nos ocupan en esta revisión. 2. DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN Durante mucho tiempo, se ha utilizado una terminología confusa para designar las diversas reacciones adversas por alimentos, al no existir uniformidad de criterios en cuanto a su definición y clasificación. En el 2001, la Comisión de Nomenclatura de la Academia Europea de Alergología e Inmunología Clínica (EAACI) propone denominar Hipersensibilidad a alimentos a cualquier reacción adversa no tóxica a alimentos, distinguiendo entre las mediadas por mecanismos inmunológicos (Alergia a alimentos) y no mediadas por mecanismos inmunológicos (Hipersensibilidad no alérgica). En el 2003, esta nomenclatura es refrendada por el Comité de revisión de nomenclaturas de la Organización Mundial de Alergia (WAO) (Tabla 1). Hipersensibilidad a alimentos: Cualquier reacción adversa, no tóxica, a los alimentos, que a su vez puede ser: a) Alergia a alimentos: Hipersensibilidad mediada por mecanismos inmunológicos: Mediada por IgE: Son reacciones de hipersensibilidad producidas por la acción de anticuerpos IgE específicos frente a un determinado antígeno o antígenos alimentarios, confirmados por pruebas in vitro/in vivo, y con una correlación con los síntomas del paciente y/o las pruebas de provocación. Dan lugar a reacciones inmediatas (reacciones de hipersensibilidad tipo I) como urticaria, angioedema, broncoespasmo, diarrea, vómitos, hipotensión... Hipersensibilidad a alimentos Alergia a alimentos Hipersensibilidad no alérgica a alimentos (Intolerancia) Mediada por Ig E No mediada por Ig E Mixta Enzimática Farmacológica Indeterminada Tabla 1. Clasificación de la hipersensibilidad a alimentos 1

4 No mediada por IgE: Mecanismo celular (linfocitos T). Aquí se agrupan aquellas reacciones derivadas de la ingestión de un alimento, caracterizadas por una reacción tardía y reproducible (reacciones de hipersensibilidad retardada). Generalmente se trata de manifestaciones digestivas: enfermedades digestivas eosinofílicas y enteropatías por proteínas de la dieta (dentro de las que se encuentra la Enfermedad Celíaca, antes clasificada erróneamente como intolerancia al gluten). Mixta: en la que participan los 2 mecanismos anteriores (celular y mediado por IgE), como sería el caso de la dermatitis atópica y el asma alérgico. b) Hipersensibilidad no alérgica a alimentos (previamente conocida como Intolerancia): Aquellas reacciones de hipersensibilidad a los alimentos no mediadas por mecanismos inmunológicos. Pueden deberse a: Mecanismo enzimático (intolerancia a la lactosa, galactosemia, fenilcetonuria ). Mecanismo farmacológico: Debidas a sustancias con potencial acción farmacológica, contenidas en el alimento o liberadas por él (histamina, tiramina, cafeína, etanol ). Mecanismo de etiología desconocida o idiopático: Aquí se incluyen la mayor parte de las reacciones adversas a aditivos alimentarios. Deben considerarse en desuso términos como idiosincrasia (= hipersensibilidad), pseudoalergia (= hipersensibilidad no alérgica), reacción anafilactoide (= anafilaxia no alérgica) o intolerancia (= hipersensibilidad no alérgica). Peso a ello, y dado que el uso del término intolerancia está muy extendido, lo mantendremos en esta revisión. 3. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA ALIMENTARIA MEDIADA POR IGE Hipersensibilidad alérgica alimentaria o Alergia Alimentaria es el conjunto de reacciones adversas a alimentos, debidas a su ingesta, contacto o inhalación, de patogenia inmunológica comprobada. No todos somos susceptibles de sufrir una reacción alérgica (la persona debe estar predispuesta genéticamente). Además, no es dosis dependiente, es decir que, con mínimas cantidades del alimento al que el sujeto es alérgico, se puede desarrollar una reacción potencialmente mortal. Su prevalencia se estima en torno al 4% - 8% entre los niños menores de 3 años, disminuyendo a lo largo de la primera década de vida. Así, la alergia a leche de vaca y a huevos es superada por la mayoría de los niños, llegando a ser del 1-2% en adultos Fisiopatología Las reacciones alérgicas alimentarias mediadas por IgE responden a un mecanismo de hipersensibilidad tipo I o hipersensibilidad inmediata y se caracterizan por manifestarse a los pocos minutos o de forma inmediata. En este tipo de reacción, tras un primer contacto, se produce IgE específica al alérgeno que se fija a la membrana de mastocitos y basófilos a través de Receptores Específicos de Alta Afinidad. En una segunda exposición al alérgeno, la interacción de éste con la IgE unida a los receptores activa la degranulación de mastocitos y basófilos, con liberación de los mediadores responsables de las manifestaciones clínicas, que pueden ser: Preformados o primarios: Histamina, proteasas (triptasa y quimasa), proteoglicanos (heparina y condroitín sulfato). Secundarios o sintetizados de novo: Leucotrienos, prostaglandinas, citocinas. Estos mediadores causan vasodilatación con aumento de la permeabilidad vascular, contracción del músculo liso, agregación de plaquetas, infiltrado inflamatorio de eosinófilos, aumento de la secreción de moco y estímulo de los nervios sensitivos. Estas acciones se suelen manifestar de forma localizada, afectando a un órgano en particular: piel (eritema, habones, angioedema, prurito); bronquios (aumento de la secreción de moco); nariz, ojos (rinoconjuntivitis); tracto digestivo (diarrea y vómitos). La anafilaxia se produce cuando los mediadores actúan de forma generalizada afectando a más de dos órganos. 2

5 3.2. Manifestaciones clínicas Los síntomas y signos de la hipersensibilidad alérgica alimentaria mediada por IgE pueden limitarse a la zona de contacto a nivel de la orofaringe, tracto gastrointestinal, piel, o tracto respiratorio (rinoconjuntivitis y asma tras inhalación de productos volátiles de los alimentos). Sin embargo, lo más frecuente son las reacciones a distancia y de tipo inmediato (entre unos minutos y una hora tras la ingesta del alimento), con las siguientes manifestaciones clínicas: Urticaria y/o angioedema: Es lo más frecuente y pueden producirse al contacto con el alimento o tras la ingesta. Síntomas gastrointestinales: Náuseas, vómitos, abdominalgia, diarrea. Suelen acompañarse de síntomas cutáneos y/o respiratorios, salvo en lactantes, que pueden presentarlos de forma aislada. SAO (Síndrome de Alergia Oral): Prurito y edema local en el área orofaríngea. Anafilaxia: Consiste en la afectación de dos o más órganos. El grado más severo lo constituye el shock anafiláctico, que incluye hipotensión y puede llegar a la muerte Extractos naturales y alérgenos individuales Los alérgenos son proteínas o glicoproteínas hidrosolubles de entre 10 y 70 kda. La mayoría son estables al calor, ácidos y proteasas, por lo que conservan su poder alergénico tras la cocción y digestión. En cualquier alimento encontramos alérgenos mayoritarios y minoritarios. Alérgeno mayoritario es aquel al que responden inmunológicamente la mayoría de los pacientes sensibilizados a él, y minoritario aquel al que responden una minoría de individuos sensibilizados. Todas las fuentes alergénicas naturales son en realidad mezclas proteicas complejas, formadas por alérgenos y otros compuestos biológicos alergénicamente inactivos (proteínas y glucoproteínas no sensibilizantes, hidratos de carbono,...). Los extractos alergénicos (preparados enriquecidos en proteínas obtenidos del alérgeno natural) contienen por tanto una mezcla heterogénea de macromoléculas, pudiendo variar notablemente su composición y la cantidad de proteínas alergénicas presentes. Además, estos extractos naturales permiten identificar la fuente alergénica, pero no las moléculas concretas a las que un paciente se encuentra sensibilizado. Por ello, en los últimos años se ha potenciado la aplicación de técnicas de ingeniería genética para la producción de alérgenos individuales puros, denominados alérgenos recombinantes, tanto para su uso en diagnóstico como para el tratamiento mediante inmunoterapia Principales alérgenos alimentarios Todos los alimentos pueden ser potencialmente sensibilizantes. Sin embargo, influyen múltiples factores a la hora de que se produzca o no una reacción alérgica: la predisposición genética, los hábitos alimentarios, la edad, la exposición a los alérgenos y el grado de maduración inmunológica. En nuestro medio, el huevo (más concretamente las proteínas de la clara) es el alérgeno que más frecuentemente produce reacciones alérgicas en el niño, seguido de la leche de vaca y el pescado. En adultos es más frecuente la sensibilización a vegetales, mariscos, frutos secos, frutas frescas, leguminosas y hortalizas. Las costumbres alimentarias favorecen ciertos patrones de alergias a alimentos; así, por ejemplo, hay mayor índice de alergia al pescado en España, Japón o Islandia, o al cacahuete en Estados Unidos y Reino Unido. 1. Huevo El principal responsable de la alergia a huevo de gallina es la clara, en la que se han determinado al menos 24 proteínas diferentes que inducen alergia. Las más importantes son la ovoalbúmina y el ovomucoide. Ambas son parcialmente estables al calor, siendo más resistente el ovomucoide. Por ello, si no se detecta sensibilización a ovomucoide, es más probable que el paciente tolere el huevo cocido. 3

6 2. Leche de vaca La leche de vaca contiene al menos 25 proteínas distintas, entre caseínas y proteínas séricas. Las caseínas son los alérgenos mayores de la leche de vaca. Entre las proteínas séricas, los alérgenos más importantes son la betalactoglobulina y la alfalactoalbúmina. La alergia a la leche de vaca puede presentarse incluso en niños con lactancia materna exclusiva, por el paso de las proteínas a través de la leche materna, aunque normalmente se inicia en los primeros meses de la vida del niño, coincidiendo con la introducción de fórmulas adaptadas de leche de vaca. La mayoría de los niños adquiere tolerancia a la leche a lo largo de los primeros tres a cinco años. 3. Pescados y mariscos En España, la alergia a pescado es la tercera causa de alergia a alimentos en niños pequeños, y responsable del 12-14% de los casos de alergia alimentaria en adultos. La mayoría de las reacciones alérgicas a pescados en España se producen por pescados gadiformes (merluza, bacaladilla) y pleuronectiformes (sobre todo gallo). La alergia a escombriformes (atún, bonito, caballa) y a xiphiidae (pez espada) es menos común. Los alérgenos principales del pescado son proteínas termoestables, del grupo de las parvalbúminas, que se encuentran en las células musculares. La alergia a marisco es más frecuente entre adultos que en población infantil, pero si aparece en la infancia suele ser persistente. Es más frecuente la alergia a crustáceos que a moluscos. Los alérgenos principales son proteínas termoestables del grupo de las tropomiosinas, que pueden ser transportadas incluso en los vapores de la cocción. 4. Anisakis simplex (AS) Un caso particular de alergia tras consumo de pescado, es la debida al parásito Anisakis simplex, producida al ingerir pescados parasitados por sus larvas vivas. Hasta el 80% de algunos pescados, como la merluza o la bacaladilla, pueden estar parasitados. Las especies de pescados más frecuentemente implicadas son merluza, anchoa y bacalao. El AS es un parásito de la familia Ascaridoidea que produce, fundamentalmente por vía oral, dos cuadros clínicos bien diferenciados: la infestación del tracto digestivo humano denominada Anisakiosis o Anisakidosis, y reacciones alérgicas mediadas por IgE cuya sintomatología varía desde la urticaria al choque anafiláctico. Cuando ambas situaciones coinciden en el tiempo se denomina Anisakiosis gastroalérgica. El 50% de los pacientes presentan síntomas en relación con el pescado crudo, el 45% con el pescado cocinado, y un 5% con pescado enlatado. Tras infestación y/o exposición repetida a proteínas de AS, se produce la respuesta de anticuerpos frente al parásito. Probablemente, los estados de sensibilización, o presencia de IgE positiva sin manifestaciones de alergia, puedan representar un proceso evolutivo hacia una verdadera alergia, una reactividad cruzada, o demuestren exclusivamente una mera exposición. La Sociedad Española de Alergia e Inmunología Clínica (SEAIC), en un estudio multicéntrico publicado en 2001, encontró una prevalencia de sensibilización a AS del 13.1% en sujetos sin historia de reacciones alérgicas, y del 38.1% en pacientes con episodios previos de urticaria/angioedema. Los antígenos del AS se agrupan en 3 categorías : Antígenos de secreción-excreción producidos por las larvas vivas: Los principales son Ani s 7 (frente al que presentan IgE especifica el 100% de los pacientes) y Ani s 1 (reconocido por el 86% de los pacientes). El Ani s 4, minoritario, es resistente al calor, y podría explicar la sintomatología de algunos pacientes tras la ingestión de pescado bien cocinado y enlatado. Antígenos somáticos, que entran en contacto con el huésped tras la muerte del parásito: Ani s 2 (paramiosina) y Ani s 3 (tropomiosina) pueden ser responsables de la reactividad cruzada con otros invertebrados como parásitos, ácaros o gamba (falsos positivos). Un alérgeno análogo a las troponinas de los nematodos, termoestable, podría explicar algunas reacciones alérgicas tras ingestión de pescado cocinado. Antígenos de superficie, cuya relevancia no está clara. El diagnóstico de alergia a AS se basa en una historia clínica compatible (Urticaria/angioedema o anafilaxia tras la ingestión de pescado), la detección de anticuerpos IgE específicos frente al parásito, y descartar la implicación de las proteínas del pescado. 4

7 Las pruebas intraepidérmicas (prick) son muy útiles de forma inicial por su gran valor predictivo negativo y su gran sensibilidad, si bien tanto una prueba cutánea positiva, como la detección de IgE específica frente al parasito, sólo demuestran contacto previo con la larva. Sin embargo, los niveles de IgE específica y total seriadas presentarán un aumento al mes de la reacción, para descender paulatinamente en los meses posteriores. El mejor tratamiento es evitar tomar pescado crudo o mal cocinado. La anisakiosis se puede prevenir mediante medidas que garanticen la muerte del parásito (tratamiento térmico, congelación), si bien no siempre garantizan protección frente a manifestaciones alérgicas, dada la termoestabilidad de algunos alérgenos. Las larvas resisten condiciones como 50 días a 2º, 2 meses en vinagre, 6 días en formol y 2 horas a -20º. No resisten más de 2 minutos a tª superior a 60º. Como profilaxis, la Comunidad Económica Europea impuso la obligatoriedad de congelar a -20º, durante mas de 24 horas, todo el pescado que deba comercializarse para consumirse crudo. El ahumado industrial debe alcanzar los 60º, al menos 10 minutos. 5. Frutas y verduras La alergia a frutas es más frecuente a partir de la adolescencia, siendo los alimentos que producen más alergias en niños mayores de 5 años y adultos. Son muchas las frutas y verduras que pueden causar alergias. Las frutas más alergénicas en España son las rosáceas, principalmente el melocotón. Son también rosáceas, entre otras, la fresa, manzana, pera, cereza, ciruela Otras frutas frecuentemente asociadas a alergia son kiwi, mango, piña, aguacate o uva. En cuanto a las verduras, destacan las hortalizas (tomate, lechuga, zanahoria, apio, pimiento). Las especias, cada vez más utilizadas, también están implicadas en fenómenos de alergia. 6. Legumbres y frutos secos Como en todos los casos de alergia a alimentos, la alergia a frutos secos presenta diferencias geográficas. Así, mientras que en nuestro país el alimento más frecuentemente implicado en alergia de adultos es el melocotón, en países anglosajones el más implicado es el cacahuete. En cambio, la alergia a otras legumbres (garbanzos, lentejas, judías, guisantes) es más común en países con dieta mediterránea. En España, las legumbres ocupan el quinto lugar de los alimentos implicados en alergia a alimentos en la infancia, siendo menos frecuente en edad adulta. Los alérgenos a legumbres corresponden, en su mayoría, a proteínas denominadas de almacenamiento. El calor puede aumentar la alergenicidad de algunas legumbres, como el cacahuete o la lenteja Reactividad cruzada Entendemos como reactividad cruzada el reconocimiento de distintos antígenos por un mismo anticuerpo IgE. Se debe a que dichos antígenos son proteínas con secuencias de aminoácidos similares, reconocidas como un mismo epítopo por la IgE. Estos antígenos reciben el nombre de panalérgenos, responsables de reacciones alérgicas frente a especies no relacionadas entre sí, de modo que un mismo paciente puede desarrollar, por ejemplo, alergia respiratoria y alimentaria. Los niños se suelen sensibilizar primariamente a los alimentos, mientras que los adultos probablemente se sensibilicen al panalérgeno por vía respiratoria. No obstante, un paciente sensibilizado frente a un determinado agente, no necesariamente desarrollará alergia frente a todas las fuentes con potencial reacción cruzada. En la tabla 2 podemos ver los principales grupos de panalérgenos responsables de reactividad cruzada. Principales síndromes de reactividad cruzada Síndrome Abedul alimentos vegetales frescos (manzana, avellana, zanahoria, apio). Responsables: homólogos de Bet v1 (Proteína recombinante de abedul). Más frecuente en el norte de Europa, y norte y oeste de la Península Ibérica. Malezas alimentos vegetales (el más conocido es el síndrome apio-artemisa-especias). Responsables: Profilinas. LTP (Rosáceas, frutos secos, cereales, legumbres). Responsables: LTP. 5

8 ALÉRGENOS ALIMENTOS OTROS PR-10 (Homólogos de Bet v1) Apio, zanahoria, soja, cacahuete, patata, nuez, avellana, frutos de rosáceas Tabla 2. Principales grupos de panalérgenos responsables de reactividad cruzada Látex frutas (aguacate, castaña, kiwi, plátano). Responsables: Quitinasas clase I. Plumas de ave huevo. Responsables: Seroalbúminas. Epitelio carne del mismo animal. Responsables: Seroalbúminas. Ácaros marisco. Responsables: Tropomiosinas Alérgenos ocultos Los alimentos elaborados pueden incorporar en su composición cantidades de otros alimentos, no declaradas en el etiquetado, que pueden actuar como alérgenos en pacientes sensibles. A este tipo de alérgenos se los denomina genéricamente alérgenos ocultos, y el desconocimiento de su presencia puede llevar a reacciones alérgicas graves e inesperadas, sobre todo en niños. Los alimentos más frecuentemente implicados en reacciones anafilácticas inesperadas son cacahuete, nueces, leche, huevo y marisco. Algunos ejemplos de alérgenos ocultos en alimentos son: Frutos secos (cacahuetes), huevo, leche y sus derivados, enmascarados en galletas, pasteles, caramelos o helados. Antibióticos en la leche de vaca. Caseína (de la leche de vaca) en embutidos. Mohos en nueces o quesos. Soja en hamburguesas. La lista de ingredientes alergénicos (o productos derivados) que deben ser declarados en el etiquetado, según la directiva comunitaria, son: cereales, crustáceos, huevos, pescados, cacahuetes, soja, leche, frutos secos, apio, mostaza, sésamo, dióxido de azufre y sulfitos. 6 Pólenes de abedul y otras Fagales Profilinas Frutas, verduras, frutos secos Pólenes. Látex LTP (Proteínas de transferencia de lípidos) Quitinasas Taumatinas Albúminas 2S Globulinas 7S vicilinas Globulinas 11S Frutos de rosáceas, cereales, espárragos, uva, lechuga, castaña, col, nuez, avellana Frutos (kiwi, castaña, aguacate, plátano) Kiwi, manzana, cereza, uva, pimiento, Frutos secos, especias y coles Frutos secos, legumbres y especias Frutos secos, legumbres y especias Pólenes de olivo, plátano, parietaria y artemisia. Látex Látex Cupresáceas CCD (Determinantes Pólenes. Látex. venenos de Frutas, verduras, frutos secos carbohidratados) insectos Seroalbúminas de aves Huevo y carne de aves Pluma de aves Seroalbúminas de mamíferos Carne, leche, sangre de mamíferos Epitelios de mamíferos Tropomiosinas Mariscos (crustáceos, Cucarachas, ácaros del polvo, moluscos, cefalópodos) anisakis Parvalbúminas Pescados, rana

9 3.7. Pruebas diagnósticas El objetivo fundamental en el diagnóstico de las reacciones alérgicas a los alimentos es establecer una asociación causal entre el alimento y las manifestaciones clínicas referidas por el paciente, e identificar el mecanismo inmunológico subyacente. La primera etapa consiste en realizar una correcta anamnesis y exploración física, y éstas determinarán las posteriores pruebas diagnósticas a realizar: 1) Pruebas alérgicas cutáneas Se realizan utilizando extractos alergénicos. Para la detección de reacciones mediadas por IgE el más utilizado es el PRICK-TEST, prueba intraepidérmica en la que se deposita una gota del extracto alergénico en la piel, puncionando a través de ella con una lanceta, y observando la reacción local producida. Una variante es el PRICK-PRICK, realizado con alimentos frescos cuando no se dispone de extracto comercial, o hay discrepancias entre la clínica y el Prick- Test. Tienen un valor predictivo negativo mayor del 95%, pero su valor predictivo positivo (respecto al riesgo de reacción clínica) es menor del 50%. Es decir, una prueba cutánea negativa es muy útil para excluir una alergia alimentaria mediada por IgE, pero su positividad, aunque indica sensibilización, puede en muchos casos no acompañarse de clínica. 2) Pruebas de laboratorio Para el estudio de la alergia se puede utilizar una amplia batería de análisis de sangre. Entre otras, podemos destacar Determinación de anticuerpos desencadenantes de la reacción: El principal anticuerpo es la IgE, y se cuantifican tanto sus niveles totales, como la IgE específica frente a un alérgeno concreto. También se pueden determinar los niveles de IgG específica frente a un alérgeno, así como de su subtipo IgG4, que se eleva como respuesta a la administración de vacunas frente a alérgenos (Inmunoterapia con alérgenos). Determinación de mediadores de la alergia: Los más frecuentemente analizados son triptasa, histamina, factores del complemento y enzimas reguladoras del mismo. Determinación del nivel de eosinófilos en sangre. Test de activación celular: El test de liberación de histamina y el test de activación de basófilos exploran la reactividad de basófilos frente a un antígeno especifico, implicada en las reacciones immediatas. 3) Pruebas de provocación Consisten en exponer al individuo al alérgeno sospechoso, bajo circunstancias controladas, para reproducir los síntomas o bien demostrar la tolerancia. Debe realizarse siempre bajo vigilancia y de forma controlada, pues existe riesgo de reacciones graves. La prueba intraepidérmica (Prick) y la determinación de IgE sérica específica son las más indicadas cuando se sospecha que la reacción a un alimento está mediada por IgE, pero no establecen el diagnóstico de alergia a los alimentos. Combinadas, presentan una sensibilidad diagnóstica y un valor predictivo positivo aceptable, pero una baja especificidad. La Prueba de Provocación oral a doble ciego y controlada con placebo (PODCCP) constituye el Gold Standard para el diagnóstico de las reacciones adversas a alimentos, si bien debido a sus riesgos potenciales se reserva para cuando la historia clínica, pricks cutáneos e IgE específica no son concluyentes, o si ha pasado mucho tiempo desde el episodio, y las otras pruebas ya se han negativizado. Algoritmo diagnóstico de alergia a alimentos: 7

10 3.8. DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Se utiliza fundamentalmente la determinación de IgE específica frente a los alimentos sospechosos. La determinación de IgG no ha demostrado ninguna utilidad, y los test celulares, más experimentales, se reservan para casos muy concretos IgE específica Para orientar la determinación de IgE específica frente a un alimento, el método de elección son las pruebas cutáneas, más baratas y cuyos resultados están disponibles al momento. Frente a ellas, la IgE específica presenta la ventaja de ser una determinación cuantitativa, que ofrece resultados comparables entre distintos laboratorios y a lo largo del tiempo, siempre que se use el mismo método. Además, permite realizar múltiples determinaciones con una única muestra de suero, y resulta imprescindible cuando no se puedan realizar pruebas cutáneas (problemas cutáneos, interferencias farmacológicas). La muestra de elección es suero, si bien también es válida la utilización de plasma (EDTA o heparina). Mediante las técnicas de determinación de IgE específica podemos medir presencia de IgE frente a: Extractos naturales: Se les denomina con un número, precedido de una letra que indica el grupo. Los de alimentos comienzan con la letra f (del inglés food). Mezclas de alérgenos: Permiten realizar un cribado múltiple. La más utilizada en alergia alimentaria es la mezcla fx5, con los 5 alimentos más frecuentemente implicados en la alergia infantil (f1= huevo, f2= leche, f3= bacalao, f4= trigo, f13= cacahuete y f14= soja). 8

11 Proteínas alergénicas individuales (diagnóstico por componentes): Se denominan con las 3 primeras letras de género, primera de la especie, y un número de identificación (el prefijo n o r indica si son naturales o recombinantes). Así, la LTP de melocotón (Prunus persica) es rpru p 3. La cantidad de IgE específica circulante en suero es muy baja, del orden de 0,05 mg/dl de IgE total, por lo que se necesitan métodos capaces de detectar bajas concentraciones. Se emplean habitualmente inmunoensayos con anticuerpos específicos frente a IgE humana como reactivos de captura y/o detección. Los resultados se expresan en unidades internacionales, kuia/l (la A indica específica de alérgeno). Cada UI equivale aproximadamente a 2,42 ng de IgE, y se considera elevada a partir de 0,35 kuia/l. Sin embargo, los niveles de IgE que se asocian a síntomas dependen de cada alérgeno, por lo que este punto de corte puede ser diferente para cada alérgeno, y menor en niños que en adultos. La presencia de IgE específica indica sensibilización a un alimento, que puede ser asintomática y tolerarse su ingestión sin reacción adversa. Además, la presencia de un valor bajo o negativo de IgE específica, no siempre excluye la posibilidad de estar sensibilizado, ya que, por un lado, puede existir un período de latencia entre la reacción alérgica y la aparición de anticuerpos séricos, y por otro, en ausencia de estímulo antigénico, la concentración sérica de IgE decrece con el tiempo. El resultado puede evaluarse también de forma semicuantitativa, para lo que se ha establecido una graduación de la concentración en clases (tabla 3). Dicha clasificación, heredada de los primeros métodos semicuantitativos, todavía se mantiene en uso, como se observa en algunas publicaciones, pero tiene escaso valor clínico hoy día, en que los métodos de medida son cuantitativos. El primer método empleado para su determinación fue el RAST (Radio Alergo Sorbent Test), un radioinmunoensayo no competitivo y heterogéneo, en el que se fijaba el alérgeno en discos de papel y la IgE específica del paciente, una vez unida al alérgeno, se detectaba mediante un anticuerpo anti-ige humano radiomarcado. Actualmente se usan técnicas de 2ª generación, con marcadores no isotópicos (inmunoenzimáticas, colorimétricas, fluorométricas, quimioluminiscentes). La técnica más utilizada hoy día es el sistema CAP (Phadia), un fluoroinmunoensayo tipo sandwich, que presenta el panel más amplio de alérgenos (más de 450). Otras técnicas ampliamente utilizadas son el método AlaSTAT (Immulite, Siemens), un enzimoquimioinmunoanálisis, o el ELISA de Hytec (Hycor), un enzimoinmunoensayo. Ensayos Multiplex: de introducción más reciente y aún no generalizada. La tecnología de microarrays emplea micromatrices bidimensionales de alta densidad donde se han inmovilizado los componentes alergénicos, pudiéndose utilizar, en teoría, hasta varios miles de ellos para la realización de un solo ensayo. Sus principales ventajas son que, con pequeñas cantidades de alérgeno y suero del paciente, posibilitan establecer perfiles de sensibilización a diferentes proteínas, con lo que presentan potenciales utilidades futuras, a la hora de: caracterizar los diferentes cuadros clínicos, interpretar los fenómenos de reactividad cruzada, analizar diferencias geográficas, predecir reacciones graves, y establecer indicaciones precisas para la inmunoterapia. Clase IgE kuia/l Nivel de IgE 0 < 0,35 Ausente o no detectable 1 0,35 0,70 Bajo 2 0,7 3,5 Moderado 3 3,5 17,5 Alto 4 17,5 50 Muy alto Muy alto Muy alto Tabla 3. Evaluación de IgE específica como clases 9

12 ` Triptasa Proteasa neutra, que se produce casi exclusivamente en los mastocitos, y con una vida media (2 horas) mayor que la de la histamina (pocos minutos), por lo que es un marcador sensible y específico de la degranulación mastocitaria in vivo. Se mide en suero o plasma (EDTA, heparina), mediante métodos de inmunoensayo, con anticuerpos monoclonales que detectan α-pro y β triptasa (triptasa total) o bien solamente β triptasa (triptasa madura). Su rango de referencia es de 1 10 ng/ml. Se eleva en sangre a partir de los 30 minutos de la activación mastocitaria, con niveles pico entre 1 a 2 horas tras su liberación, y retornando a niveles basales en circulación periférica 4 6 horas después. Es por tanto el marcador más útil para detectar una reacción anafiláctica. No se considera útil para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad alérgica crónica, limitándose actualmente su empleo para el diagnóstico de anafilaxia y en el seguimiento de mastocitosis. El nivel basal puede estar elevado de forma crónica en pacientes alérgicos, y en caso de mastocitosis y otras hemopatías (leucemia mieloblástica aguda, mielodisplasias, síndromes eosinofílicos), por lo que su utilidad es mayor si detectamos un aumento transitorio mediante determinaciones seriadas, con una primera medida a la hora (pico), una segunda a las 6 horas (valle) y si es necesario una tercera a las 24 horas Histamina Amina endógena liberada en la activación mastocitaria, por lo que es útil también en el diagnóstico de anafilaxia aguda, si bien tiene una vida media muy corta, que dificulta su análisis y no es marcador exclusivo de activación mastocitaria (se almacena preformada en mastocitos, basófilos y plaquetas). Tras la degranulación mastocitaria, sus niveles plasmáticos aumentan a los 2 5 minutos, volviendo a niveles basales (<0,1 μg/dl) en 30 minutos, ya que es rápida y casi completamente metabolizada a N-metilhistamina y ácido N-metilimidazol-acético. Se mide en plasma o sangre total mediante técnicas de inmunoensayo (FIA. ELISA, RIA). Su aumento puede ser debido a procesos no alérgicos: aumento exógeno por consumo de alimentos con alto contenido en histamina, o endógeno, por sustancias que estimulen su liberación sin mediación de IgE, o que inhiban su metabolización. Algunos tumores carcinoides gastrointestinales producen histamina. De todas maneras, dada su corta vida media, su determinación en sangre sólo tiene utilidad si se determina en los primeros 30 minutos tras la reacción anafiláctica. La N-metilhistamina permanece elevada en orina más tiempo, por lo que su determinación en orina de 24 hora tras el episodio anafiláctico (comenzada a recoger, sin conservantes, inmediatamente después de la reacción anafiláctica), tiene más utilidad diagnóstica que la de la histamina en sangre. Su determinación puede realizarse mediante inmunoensayo (RIA) o por Cromatografía Líquida con Espectrometría de Masas por Tándem, con valores de referencia diferentes según el método utilizado Test de activación de basófilos (TAB) Los basófilos constituyen una fracción minoritaria de los leucocitos en sangre periférica (<0,2%). Cuando se activan, la membrana de los gránulos se fusiona a la membrana celular para liberar su contenido al exterior, con lo que la membrana del basófilo pasa a expresar moléculas CD63 (presentes en la membrana granular). El TAB mide la expresión de la proteína CD63 en los basófilos del paciente, tras ponerlos en contacto con el alérgeno sospechoso, mediante citometría de flujo, observándose un aumento de dicha expresión en individuos sensibilizados. En hipersensibilidad a alimentos, está técnica alcanza una sensibilidad del %, si bien dada su laboriosidad tiene poca aplicación en la práctica clínica. Su principal utilidad es en el diagnóstico de alergia a fármacos, en que la IgE específica puede resultar insuficiente. 10

13 Otras determinaciones de utilidad no demostrada IgE sérica total Las concentraciones séricas de IgE son mayores en individuos alérgicos que en no alérgicos, y el 78% de los individuos atópicos presentan niveles superiores a 100 ku/l. Sin embargo existe un gran solapamiento de valores entre ambas poblaciones que impide establecer un punto de corte a partir del cual se considere elevada. Una IgE total normal no excluye la existencia de una alergia específica. Además, en los niños la IgE total se eleva progresivamente hasta la edad prepuberal. Por último, la IgE sérica se eleva también en otros procesos (parasitosis, síndrome de hiperige, síndrome de Wiskott Aldrich, mieloma IgE) Otras inmunoglobulinas La producción de IgG específica, IgG4 específica e IgA específica frente a los alimentos ingeridos ocurre normalmente en individuos sanos y no implica que se manifiesten síntomas clínicos, sólo está comprobada la utilidad de la determinación de IgA específica frente a gliadina y transglutaminasa para el diagnóstico de la enfermedad celíaca (un trastorno no mediado por IgE) Test de liberación de histamina Se mide la histamina liberada por los basófilos (mediante inmunoensayo) tras estímulo antigénico in vitro con el alérgeno sospechoso, calculando el porcentaje de histamina liberada, que se considera elevado si es mayor del 10 %. Los inconvenientes fundamentales de esta técnica, que se utiliza principalmente en investigación, son su laboriosidad, la necesidad de disponer de células viables, y que pueden producirse falsos positivos porque la liberación espontánea de histamina de los basófilos está aumentada en pacientes con alergia alimentaria Proteína catiónica del eosinófilo (ECP) Enzima granular del citoplasma de los eosinófilos, cuyos niveles séricos se correlacionan con el grado de activación de los mismos. La utilidad de su determinación en la alergia alimentaria está escasamente documentada, salvo en los casos de dermatitis atópica. Su medición en suero tras provocación controlada con alimentos, no presenta mayor utilidad que la determinación de eosinófilos en sangre tras la provocación. 4. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA NO MEDIADA POR IGE En esencia se produce una reacción tipo Iv (mediada por linfocitos T). Se caracteriza por presentar un curso subagudo o crónico, el periodo de latencia desde la ingesta hasta la aparición de los síntomas es variable, desde varias horas a días tras la ingestión. Los síntomas suelen ser más inespecíficos y variables en su extensión y gravedad. La clínica inespecífica, junto con la negatividad de de los test cutáneos y estudios inmunológicos, hacen el diagnóstico más difícil que en el caso de las reacciones IgE mediadas. Suele tener su inicio en los primeros meses de vida, con carácter progresivo. Los alimentos más implicados son leche de vaca, soja, pescado, huevo o arroz, distintos autores coinciden en que cualquier proteína introducida en la dieta del lactante podría desencadenarla. Para su diagnóstico suelen ser útiles los test de supresión-provocación y el patch-test (similar al prick-test, pero poniendo el alérgeno de forma epicutánea mediante un parche, en lugar de intraepidérmica). En este grupo se encuentran la proctitis / proctocolitis alérgica (infiltración eosinofílica en colon distal, sigma y recto) y diversas formas de enteropatías por proteínas de la dieta, entre ellas la enterocolitis inducida por proteínas de la dieta (que algunos consideran un cuadro con entidad propia). De entre ellas, destacaremos la enteropatía por sensibilidad al gluten. 11

14 4.1. ENTEROPATÍA POR SENSIBILIDAD AL GLUTEN (CELIAQUÍA) La enfermedad celíaca es la hipersensibilidad alimentaria más frecuente en nuestro medio, a pesar de que en muchos casos permanece sin diagnosticar. Afecta por igual a niños y adultos, y es más frecuente en individuos de raza blanca y noreuropeos. Su prevalencia actual aproximada es del 1%, si bien es difícil de calcular debido a la gran variabilidad clínica y a la existencia de formas silentes. Según diversos estudios, por cada caso diagnosticado hay entre 5 y 10 sin diagnosticar, siendo más frecuente en mujeres que en varones, con una relación 2:1. Es una enfermedad sistémica inmunomediada producida por la ingesta de gluten y prolaminas relacionadas, contenidas en el trigo, cebada, centeno y avena, en individuos genéticamente susceptibles. Se caracteriza por una combinación variable de manifestaciones clínicas dependientes de la ingesta de gluten, la presencia de anticuerpos específicos, la existencia de enteropatía y la presencia de haplotipos HLA DQ2 y/o DQ8. La Sociedad Europea de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) considera 4 formas clínicas: sintomática, asintomática, latente y potencial. Formas de enfermedad celíaca: Síntomas Anticuerpos HLA AnatomíaPatológica Sintomática Silente No + Compatible Compatible Latente Sí/No Sí/No Compatible No* Potencial Sí/No Sí Compatible No * Sí, en algún momento de la evolución. Es el resultado de una respuesta inmune anormal en el intestino delgado proximal frente al gluten de trigo y proteínas similares del centeno, cebada y avena. Esto se traduce en linfocitosis intraepitelial, hiperplasia de criptas y aplanamiento de las vellosidades, lo que provoca un cuadro de malabsorción (presentación típica), si bien también puede presentarse como asintomática o de forma atípica. Todos los pacientes deben seguir una dieta exenta de gluten debido al riesgo futuro de desarrollo de cáncer. Para padecer la enfermedad hay que tener una predisposición genética. El principal factor desencadenante son las proteínas del gluten del trigo, fundamentalmente gliadinas y glutaminas (que reciben el nombre general de prolaminas). Las más estudiadas son las gliadinas, que contienen péptidos inmunogénicos capaces de activar respuestas inmunes específicas de los linfocitos T. En la enfermedad celíaca en actividad se produce un aumento de anticuerpos frente al gluten, y frente a proteínas de la mucosa intestinal. El principal antígeno reconocido por estos anticuerpos es la transglutaminasa tisular (TG2). El diagnóstico de la enfermedad celíaca se basa en: 1. Manifestaciones clínicas: Intestinales (diarrea, anorexia, dolor y distensión abdominal ), extraintestinales (alteraciones del carácter, artralgias, retraso pondoestatural ) y dermatitis herpetiforme (es la expresión cutánea de la enfermedad). 2. Estudio serológico: Los anticuerpos que circulan en el suero de los enfermos y que se utilizan para su diagnóstico son de 2 tipos: Anticuerpos antigliadina (AGA), y la segunda generación de los mismos, los anticuerpos antipéptidos deaminados de la gliadina (PDG). 12

15 Anticuerpos frente a la transglutaminasa tisular tipo 2: Anticuerpos antiendomisio (EMA) y antitransglutaminasa (anti-tg2). El laboratorio debe especificar qué tipo de inmunoglobulina se está midiendo (IgG, IgA). Asimismo debe cuantificarse la IgA total sérica, ya que los anticuerpos más eficaces son los que determinan el isotipo IgA. Si el paciente presenta niveles bajos de IgA total (< 20 mg/dl) se realizará la determinación de estos mismos anticuerpos pero de clase IgG. Anticuerpos antigliadina (AGA): Son anticuerpos dirigidos contra determinantes antigénicos de la alfa-gliadina. Se realizan mediante técnicas de enzimoinmunoanálisis (ELISA). Son poco sensibles para detectar celíacos poco sintomáticos y su sensibilidad disminuye cuando aumenta la edad. Pueden ser positivos en otras enfermedades o incluso aparecer en sujetos sanos, con lo que su sensibilidad y especificidad son bajas. En la actualidad solo se recomiendan en niños menores de 2 años, en los que pueden ser más sensibles que los EMA y anti-tg2. Su principal utilidad está en el control de seguimiento de la dieta. Anticuerpos anti-péptidos deaminados de gliadina (PDG): Han sido los últimos anticuerpos descritos y, por tanto, la experiencia con ellos es limitada. Son anticuerpos frente a péptidos sintéticos que se corresponden a secuencias de gliadina deaminada. Se determinan mediante ELISA y miden anticuerpos de clase IgA e IgG. Los de clase IgG son los que aportan más al diagnóstico, puesto que presentan una elevada especificidad, permiten el diagnóstico en pacientes con déficit de IgA, y son válidos en niños, sobre todo en menores de 2 años con otros anticuerpos negativos. Anticuerpos antiendomisio (EMA): Son Ac frente al endomisio, que es el tejido amorfo que rodea las fibras musculares lisas. En realidad son anticuerpos frente a la transglutaminasa extracelular, por lo que miden lo mismo que los anti-tg2. Se determinan mediante inmunofluorescencia indirecta. Tienen una especificidad muy elevada por lo que se consideran de confirmación, en caso de que los anti-tg2 sean positivos. Su presencia guarda relación con la existencia de lesión en la mucosa intestinal. Por ese motivo, no detectan transgresiones ocasionales en la dieta, y su desaparición tras la retirada del gluten es más lenta que los AGA, tardando aproximadamente 6 meses en comenzar a desaparecer. Anticuerpos antitransglutaminasa tisular (Anti-TG2): Son anticuerpos dirigidos contra la transglutaminasa tisular o transglutaminasa 2, que ha sido identificada como el principal antígeno de los antiendomisio, con los que presentan una excelente correlación. Los de tipo IgA, por su elevada sensibilidad y determinación automatizada (ELISA), se consideran los anticuerpos de elección en el despistaje de la enfermedad celíaca. El límite de referencia es dependiente de método, expresándose los resultados en U/mL. Las concentraciones elevadas, sobre todo si exceden 10 veces el límite superior de referencia, son altamente predictivas de atrofia vellositaria. Tras la dieta sin gluten siguen una dinámica similar a la de los EMA. 3. Estudio histológico: Es el estándar en el diagnóstico de la enfermedad celíaca, si bien en el momento actual y en casos seleccionados puede realizarse el diagnóstico sin realizar biopsia. La lesión se inicia con un aumento de los linfocitos intraepiteliales en la mucosa del intestino delgado (más de 25 linfocitos por 100 enterocitos superficiales). Esta alteración es inespecífica y aparece en otras enfermedades. La presencia de depósitos IgA anti-tg2 en la mucosa parece ser específica de la enfermedad celíaca. Cuando la lesión avanza se observa una hiperplasia de las criptas, que ya se considera una lesión compatible con celiaquía. Por último se desarrollan diversos grados de atrofia de las vellosidades intestinales. 4. Estudio genético: La enfermedad celíaca tiene carácter hereditario y muestra una fuerte asociación con la región del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) de clase II, presente en el cromosoma 6. Más del 95% de los pacientes celiacos son portadores del heterodímero HLA-DQ2 y el resto suelen aportar un segundo heterodímero, el HLA-DQ8. Pero el 30-40% de la población caucásica tiene también el DQ2. Los estudios más recientes confirman el valor predictivo negativo de estos heterodímeros. 13

16 Su principal valor es excluir la enfermedad o hacerla improbable. El cribado inicial de la enfermedad en sujetos sintomáticos se realiza con el estudio serológico. En caso de positividad, en estos pacientes el estudio histológico juega un papel determinante. Sin embargo podría omitirse en casos seleccionados: Cuando haya elevación de los anticuerpos antitransglutaminasa 10 veces mayor que el límite superior del valor normal (por su concordancia con la presencia de atrofia vellositaria), junto con la existencia de unos anticuerpos antiendomisio positivos (verificados en una muestra de sangre diferente para evitar falsos positivos) y la presencia del haplotipo HLA DQ2/DQ8. En sujetos asintomáticos pertenecientes a grupos de riesgo, el estudio genético sería la primera prueba a realizar. Si es compatible, habrá que hacer un seguimiento serológico. En el caso de positividad es necesario completar con un estudio histológico para diagnosticar la enfermedad. La Sociedad Europea de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) aconseja los siguientes algoritmos para el manejo diagnóstico de la sospecha de enfermedad celíaca en niños/adolescentes (algoritmo 1), y pacientes asintomáticos con riesgo genético de la enfermedad (algoritmo 2): Algoritmo 1 (ESPGHAN Guías para el diagnóstico de la EC). 5. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA MIXTA Aunque su mecanismo patogénico no es conocido por completo, varios estudios apoyan la base inmunológica de estos trastornos. Intervendría la inmunidad mediada por células y también habría una participación de la respuesta mediada por anticuerpos IgE frente a los alimentos. El diagnóstico se basa en la presencia de síntomas gastrointestinales, infiltrado eosinofílico en una o más zonas del tracto gastrointestinal, y ausencia de otras causas de eosinofilia tisular. Su prevalencia va en aumento en los últimos años en los países occidentales. Incluye todas las gastroenteropatías eosinofílicas y la esofagitis eosinofílica como cuadro con entidad propia. 14

17 Algoritmo 2 (ESPGHAN Guías para el diagnóstico de la EC). 5. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA MIXTA Aunque su mecanismo patogénico no es conocido por completo, varios estudios apoyan la base inmunológica de estos trastornos. Intervendría la inmunidad mediada por células y también habría una participación de la respuesta mediada por anticuerpos IgE frente a los alimentos. El diagnóstico se basa en la presencia de síntomas gastrointestinales, infiltrado eosinofílico en una o más zonas del tracto gastrointestinal, y ausencia de otras causas de eosinofilia tisular. Su prevalencia va en aumento en los últimos años en los países occidentales. Incluye todas las gastroenteropatías eosinofílicas y la esofagitis eosinofílica como cuadro con entidad propia. 6. HIPERSENSIBILIDAD NO ALÉRGICA A ALIMENTOS (INTOLERANCIA) Su frecuencia es 5-10 veces mayor que la de las reacciones de tipo alérgico. Se pueden distinguir 3 tipos, según su causa Intolerancias de mecanismo enzimático Originadas por la imposibilidad de metabolizar ciertas sustancias presentes en los alimentos debido a déficits enzimáticos. Es el tipo de intolerancia más frecuente Intolerancia a la lactosa Se debe a un déficit de la enzima intestinal lactasa (también denominada beta-d-galactosidasa), encargada de metabolizar la lactosa. La lactasa hidroliza la lactosa en los 2 monosacáridos que la componen, glucosa y galactosa, en el yeyuno medio. Para una correcta metabolización de la lactosa solo se precisa una actividad de lactasa del 50%. 15