Radiocirugía de Tumores Cerebrales Mayores a Cuatro Centímetros Utilizando Tomoterapia.

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1 Radiocirugía de Tumores Cerebrales Mayores a Cuatro Centímetros Utilizando Tomoterapia. Eduardo E. Lovo MD 1,2, Fidel Campos MD 1, Víctor Caceros MD 1, Emelda Molina BSc 1 1 Programa de Radiocirugía Neural y Extraneural, Centro Internacional de Cáncer, Hospital de Diagnóstico de El Salvador. 2 Programa de Neurocirugía Tumoral, Instituto de Neurociencias del Hospital de Diagnóstico de El Salvador. Correspondencia: Dr. Eduardo E. Lovo. Centro Internacional de Cáncer, Hospital de Diagnóstico de El Salvador. 3ra calle poniente, Block #122, Colonia Escalón, Zona 11. Teléfono (503) Fax: (503) info@drlovo.com Conflicto de Intereses. Los autores no tienen conflictos de interese que declarar en lo que concierne al material o métodos utilizados en el presente estudio, de igual manera con los resultados acá expuestos. Keywords: Brain tumor; Radiosurgery; Surgery; intensity modulated radiotherapies; Cerebral Neoplasm

2 Resumen. Introducción. Radiocirugía es un tratamiento en el cual una alta dosis de radiación es entregada a un tumor en una sola sesión o en pocas sesiones (<5). La radiocirugía ha sido limitada para lesiones pequeñas debajo de 2.5 cm en su diámetro máximo. El presente estudio describe las características físicas y la toxicidad relacionada a tratamientos de radiocirugía fraccionada a lesiones que superan los 4 cm en su diámetro máximo. Método. Se analizaron los casos tratados desde febrero del 2011 a febrero del 2012 en el Centro Internacional de Cáncer del Hospital de Diagnóstico de El Salvador, los cuales recibieron radiocirugía para lesiones > 4 cm. Se analizaron los parámetros de calidad para radiocirugía, de igual manera se evaluó la toxicidad relacionada al tratamiento a 1,3 y 6 meses. Resultados. Siete pacientes fueron tratados, el volumen fue de 16.6 cc ( ), dosis de 21.9 Gy ( ) al 91% (82-95), la conformalidad fue 1.25 ( ), homogeneidad de 1.14 ( ), la duración del tratamiento (beam-on time) fue de 21.8 minutos (7.3-23). El 84% (6) de los pacientes no presento toxicidad a corto o mediano plazo salvo cefalea en el 50% de ellos. Una paciente (8%) desarrollo una transformación quística de la lesión que requirió evacuación estereotactica a los 10 meses posterior al tratamiento. Conclusiones. Esquemas de radiocirugía utilizando Tomoterapia en tumores arriba de los 4 cm, mostro ser una alternativa segura para pacientes. Mayor seguimiento es necesario para saber sobre los índices de control tumoral.

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4 Summary. Introduction. Intracranial radiosurgery is a focal treatment where a high amount of radiation is delivered to a tumor in one single session or multiple sessions (<5). Radiosurgery has mainly been limited to small lesions below 2.5 cm. This study describes the physical characteristics and the related toxicity to radiosurgical treatments to intracranial lesions that exceed 4 cm in its maximum diameter. Method. We analyzed the cases that were treated with radiosurgery during February of 2011 to February 2012 at the Centro Internacional de Cancer del Hospital de Diagnostico de El Salvador, whose lesions characteristics exceeded more than 4 cm in its maximum diameter. We analyzed planning quality parameters, as toxicity related to treatment after 1,3 and 6 months. Results. Seven patients were evaluated, median volume of the lesions was 16.6 cc ( ), median dose was 21.9 Gy ( ) to the 91% (82-95) isodose, conformality index was 1.25 ( ), homogeneity index was 1.14 ( ), duration of treatment (beam-on time) was 21.8 minutes (7.3-23). Six (84%) of the patients did not develop important toxicity at short or medium term except for headache in 50% of them. One patient (8%) developed a cystic transformation of the tumor that required a stereotactic evacuation six months posterior to treatment. Conclusión. Radiosurgical treatments with Tomotherapy in tumors above 4 cm, proved to be a safe alternative for patients. Further follow-up is necessary to know tumor control.

5 Introducción. Radiocirugía es la entrega de una alta dosis de radiación a una área pequeña del cuerpo, utilizando alta precisión con intensión de destruir tejido, sin la necesidad de hacer incisiones, generalmente se realiza con una dosis única pero múltiples sesiones (hasta 5) han sido aceptadas por la RTOG (Radiation Therapy Oncology Group). 1,2,3 Su precisión es definida por su manera espacialmente correcta de localización y entrega de energía al objetivo, ya sea utilizando principios estereotácticos 4 o guía de imágenes. La calidad de plan radioquirúrgico es principalmente evaluada por la conformalidad, homogeneidad, calidad de cobertura y caída de dosis. La radiocirugía es ampliamente utilizada para lesiones malignas como metástasis u otros tumores primarios en el cerebro o en otras partes del cuerpo. 6 En radiocirugía intracraneal estereotáctica clásica, varias modificaciones conceptuales se han introducido después de la mejora en los aceleradores lineales y el marco recolocable de Gill-Thomas-Cosman en 1992, una de estas mejoras es que surge la posibilidad de brindar una dosis biológica equivalente a la radioquirúrgica de una sola sesión, en 3-5 sesiones de radiación, permitiendo en radio-equivalencia mantener o aumentar la dosis en el área de interés (tumor), mientras disminuye la cantidad de radiación a los órganos en riesgo (OR). 5,6 En tumores cerebrales de cualquier estirpe sean metástasis cerebrales, meningiomas, schwannomas u otros, si el volumen tumoral a tratar con radiocirugía es pequeño el éxito será mayor y las complicaciones esperadas menores, pero al aumentar el tamaño o volumen blanco esta relación se invierte progresivamente cuando se utilizan esquemas radioquirurgicos de dosis unica. 10,11,13,16,17 Por ende en tumores de gran volumen, estrategias se han implementado con el fin de encontrar el equilibrio entre la dosis suficiente para lograr un control local adecuado y el mínimo de complicaciones por los efectos de radiación, entre ellas el fraccionamiento de la dosis que permita efectos biológicos similares a una dosis única sin causar potencial daño a tejidos sanos ha demostrado ser una herramienta util. 6,8,9,14,15,16,17 La decisión del esquema de sesión única o radiocirugía fraccionada dependerá también de factores diferentes al tamaño, como pueden ser: la misma etiología tumoral, el número de lesiones, el grupo etario, la condición general del paciente, localización y síntomas asociados. 12,13,14,15,16 En el presente estudio describimos nuestra experiencia inicial desde el punto de vista dosimétrico-clínico en el tratamiento radioquirúrgico de lesiones tumorales intracraneales por arriba de cuatro centímetros utilizando Tomoterapia, de igual manera reportamos nuestra toxicidad y resultados preliminares. Hasta donde es de nuestro conocimiento, este es el primer estudio que reporta en Latinoamérica la

6 toxicidad relacionada a tratamientos con radiocirugía fraccionada en lesiones por arriba de los 4 centímetros utilizando Tomoterapia.

7 Metodología. Se revisaron los casos clínicos de tumores cerebrales tratados con modalidad de radiocirugía de intensidad modulada, guiada por imágenes con Tomoterapia (Tomotheraphy Incorporated, Madison WI, USA) en el Centro Internacional de Cáncer del Hospital de Diagnóstico de El Salvador, las características del tumor debían de exceder un diámetro máximo de más de 4 cms. Se revisaron edad, sexo, estado funcional, histología de la lesión, volumen en centímetros cúbicos, tamaño de la lesión en su diámetro mayor, número de fracciones necesarias (Tabla 1), dosis administrada, duración de tratamiento (beam-on time) y los índices de conformalidad (CI) (formula de RTOG: PITV = PIV / TV; donde PIV es el volumen con la isodosis de prescripción y TV es el volumen blanco), índice de homogeneidad (HI) (formula de RTOG: MDPD = MD / PD; donde MD es la dosis máxima dentro del volumen blanco y PD es la dosis prescrita) y la calidad de cobertura (CC) (formula de RTOG: Coverage = D min / PD; donde D min es la dosis mínima dentro del volumen blanco y PD es la dosis prescrita) ver Tabla En el CI y HI el valor de uno es físicamente perfecto, entre más grande es el numero peor son los parámetros de tratamiento, para CC el valor de uno es físicamente perfecto, entre más pequeño es el numero, es decir se acerque más a cero, peor es el parámetro de tratamiento. Finalmente se evaluó la toxicidad relacionada a 1,3 y 6 meses en base a escalas avaladas por RTOG. 19 Breve descripción de la técnica. Se resume brevemente el tratamiento radioquirúrgico con Tomoterapia. Tomoterapia es un acelerador lineal, singular en forma de O, esto quiere decir que la dispersión de la energía es helicoidal en su naturaleza, similar a un tomógrafo computarizado. Los paciente son inmovilizados por medio del sistema de fijación no invasivo Aktina Pin Point (Aktina Medical Inc., Congers NY, USA), con un molde hecho a la medida del cráneo, columna cervical y hombros (Alpha Cradle) del paciente y una pieza dentaria con succión negativa o mascara termoplástica, también hechas a la medida de la anatomía del paciente (ver figura 1). Antes de iniciar el tratamiento, Tomoterapia adquiere una tomografía de Megavoltage (TC-MV) que es fusionada con la tomografía de planeación de Kilovoltaje (TC-KV), mediante movimientos milimétricos y sub-milimetricos del paciente se acomoda la anatomía (huesos del cráneo principalmente) de ese momento en un espacio espacialmente correcto con el plan elaborado (ver figura 2). Una vez este proceso ha sido verificado por neurocirujano, radio-oncólogo y técnicos el proceso de radiación comienza. Todo el proceso es realizado de manera ambulatoria y el paciente dado de alta al terminar el tratamiento.

8 Resultados Durante febrero del 2011 a febrero del 2012, 30 pacientes fueron sometidos a radiocirugía cerebral utilizando Tomoterapia, de estos, siete (23.3%) eran pacientes cuyas lesiones median más de cuatro centímetros en su diámetro máximo. Cinco (71%) pacientes fueron mujeres y dos (29%) hombres, la edad media fue de 47.7 años (15-68), la histología se resume en la tabla 1 (ver tabla 1). La mediana de volumen para todos los tumores fue de 23.4 centímetros cúbicos (CC) ( ), la dosis administrada fue de 21.9 Gy ( ) a un porcentaje del volumen del blanco del 91% (82-95), los índices de conformalidad (CI) fueron de 1.25 ( ), los índices de homogeneidad (HI) fueron de 1.14 ( ), la calidad de cobertura fue de 0.77 ( ), la modalidad de tratamiento fue de radiocirugía fraccionada con una mediana de sesiones de 3.7 (3-5), ninguna lesión fue tratada en una sola sesión (ver tabla 2). La duración del tratamiento (beam-on time) fue de 21.8 minutos (7.3-23), el tiempo promedio invertido en acomodar a el/la paciente y TAC de megavoltaje fue de 10 minutos en promedio, adicionales por sesión. Tres pacientes (42%) no reportaron ningún tipo de toxicidad relacionada al tratamiento, con seguimiento al mes, tres meses y seis meses. Tres pacientes (42%) experimentaron toxicidad relacionada al procedimiento, grado 1 (estatus funcional total, con mínima alteración neurológica) caracterizada por cefalea que respondió a analgésicos convencionales (acetaminofén) al mes, los síntomas no persistieron después de este lapso. La paciente tratada por craneofaringeoma (14%) desarrollo una respuesta parcial del tumor (reducción volumétrica del 90%) con transformación quística que requirió evacuación estereotáctica a los 6 meses después del tratamiento radioquirúrgico.

9 Discusión: Desde hace más de 40 años la radiocirugía se usa como una forma de tratamiento para lesiones intracerebrales como han sido los tumores. Luego del advenimiento de las imágenes de tomografía axial computarizada (TAC) y resonancia magnética (RM) han surgido variaciones a la técnica de una sola sesión con el fin de manejar las diferentes formas de presentación de estas patologías, que dependen en gran parte del tamaño, ubicación, número de tumores e histología, al igual que de las capacidades de cada uno de los equipos que se han desarrollado para administrar este tipo de tratamiento hasta la fecha. 7,20 Dos de los factores más importantes que se encuentran estrechamente relacionados entre sí son: la dosis de prescripción y volumen a irradiar. Desde el punto de vista radiobiológico, se es conocido que a mayor dosis de radiación dada en un tiempo corto (mayor tasa de dosis) existe una posibilidad alta de destruir hasta la última célula clonogénica. 21 Pero de igual manera los modelos matemáticos y la clínica han demostrado que en los tejidos sanos, existe un aumento en la probabilidad de daño y complicaciones a medida que la dosis se incrementa. 22 Recientemente Benedict et al. en 2010 a través del reporte de la Asociación Americana de Física Médica (AAPM) reportan datos específicos en cuanto a los efectos esperados y las dosis límites de diferentes tejidos cuando se trata lesiones con radiocirugía en dosis única, tres o cinco fracciones. 23 Basados en la larga trayectoria clínica de radiocirugía y la extensa cantidad de estudios radiobiológicos y análisis físico-matemáticos, es ahora bastante seguro el poder calcular una dosis suficientemente efectiva para eliminar o controlar un tejido tumoral sin provocar un daño sustancial a los tejidos sanos a su alrededor. 22,23 Fraccionar la dosis radioquirúrgica en 3 a 5 sesiones era una de las dificultades descritas por muchos autores por lo impráctico de la recolocación de un marco invasivo o por la verificación diaria de que el paciente estaba posicionado exactamente igual que el día anterior, de hecho esta dificultad técnica continua siendo un problema para modelos de radiocirugía invasiva como Gamma Knife o aceleradores lineales más antiguos sin guía de imágenes. Este impase ha sido resuelto con el uso de equipos de radioterapia con guía de imágenes y accesorios de fijación no invasivos que han demostrado una alta precisión y reproductibilidad, 24, 25, 26 Tomoterapia, Cyberknife y Novalis son algunos ejemplos de ello. En el presente estudio Tomoterapia mostro ser altamente conformal y homogénea para lesiones grandes e irregulares, de igual manera presento adecuada calidad de cobertura de la lesión a pesar de sus tamaños. El esquema fraccionado permitió que la dosis en órganos en riesgo fuera menor que en un esquema de dosis única en donde creemos que en la mayoría de las lesiones acá expuestas hubiera sido prohibitiva debido a su alta posibilidad de toxicidad o muerte.

10 La serie que acá se presenta fue destinada a medir toxicidad relacionada a tratamiento de lesiones cuyo diámetro máximo excediera los 4 cm utilizando esquemas radioquirúrgicos, Tomoterapia mostro ser una modalidad segura de tratamiento a corto y mediano plazo, solo un paciente experimento agravamiento o nuevos síntomas neurológicos relacionados al tratamiento, con la necesidad de ser tratada con evacuación quirúrgica por estereotaxia, debido a la transformación quística del craneofaringeoma, lo cual ha sido descrito como una complicación no poco habitual para radiocirugía en una sola fracción en lesiones más pequeñas o cuando se utiliza radioterapia convencional en esta patología, 27,28 hasta la fecha (un año de seguimiento) y posterior al procedimiento quirúrgico no ha habido deterioro visual o endocrinológico en esta paciente. Un tema importante a discutir es: cuando está indicado el tratamiento radioquirúrgico de una lesión arriba de los cuatro centímetros? Es del entender neuroquirúrgico que estos pacientes se ven más beneficiados por resección quirúrgica la cual obtiene alivio de los síntomas de una manera mucho más rápida y garantizada. Uno de los factores principales que dio pie al tratamiento radioquirúrgico en este estudio fue la preferencia personal del paciente, estos pacientes ya habían sido sometidos a uno o varios procedimientos quirúrgicos y no deseaban ser sometidos nuevamente a cirugía. En el caso de la metástasis cerebral que se trato con esquema radioquirúrgico fue debido a que el paciente presentaba diseminación leptomeningea al momento del diagnóstico, por lo cual se opto por un esquema hipofraccionado de radiación holocerebral primero seguido de radiocirugía a la lesión, hasta el cierre del estudio (seis meses después del tratamiento) el paciente continua neurológicamente estable. Finalmente la paciente en cuyo tumor si excedía los cuatro centímetros pero el volumen en CC es el menor de toda la serie, el tumor era considerado inoperable a nuestras manos, ya que involucraba todo el dorso del clivus y las porciones anteriores del canal espinal a nivel de C1 y C2. Esta última paciente trae probablemente el tema más relevante a discutir en cuanto a lesiones tumorales y su tratamiento radioquirúrgico y es su volumen, el volumen y no necesariamente el diámetro máximo de la lesión será el factor predictivo más determinante sobre el éxito de la radiocirugía y la posibilidad de toxicidad asociada. Una de las debilidades más grandes del presente estudio es que la muestra de pacientes es pequeña y no posee información a largo plazo de los resultados terapéuticos de esta estrategia de tratamiento. Finalmente, los avances en las maquinas de radioterapia de última generación (guía de imágenes), las convierten en alternativas no invasivas (no son necesarios los pines incrustados en cráneo o referencias estereotáctica en la mayoría de ellos) para la entrega de esquemas radioquirúrgicos, esto a su vez facilita los tratamientos fraccionados de radiocirugía los cuales son condicionados mayoritariamente por tamaño de la lesión, su cercanía a, o involucramiento de

11 órganos en riesgo. Radiocirugía fraccionada es una herramienta potente en el armamentario neuroquirúrgico, ya que permite en tiempo reducido (tres a cinco días) tratar lesiones que por sus características no eran factibles tratar en una sola sesión y su única opción era radioterapia convencional, la cual puede demorar entre cuatro a cinco semanas, dejando de aprovechar las ventajas radiobiológicas conocidas sobre los tumores de el uso de fracciones radioquirúrgicas (alta dosis de radiación) versus fracciones convencionales (bajas dosis de radiación). Hasta donde es de nuestro conocimiento, este es el primer estudio que reporta toxicidad relacionada a tratamientos con radiocirugía fraccionada en lesiones por arriba de los 4 centímetros utilizando Tomoterapia. Mayor seguimiento es necesario para determinar toxicidad a largo plazo y efectos sobre el tumor.

12 Conclusión. Esquemas de radiocirugía fraccionada utilizando Tomoterapia en tumores intracraneales de dimensiones grandes (arriba de los 4 cm), mostro ser una alternativa segura para pacientes con esta patología. Mayor seguimiento es necesario para saber sobre los efectos de dicho esquema sobre el control tumoral.

13 Referencias 1) American Association of Physicists in Medicine, Stereotactic radiosurgery, Report of the AAPM Task Group 42, American Institute of Physics, Woodbury, NY, ) Practice Guideline: ACR ASTRO Practice Guideline for the Performance of Stereotactic Radiosurgery. /ro/stereotactic_radiosurgery.aspx 3) Schell MC, Bova FJ, Larson DA. Stereotactic Radiosurgery. College Park, Md: American Association of Physicists in Medicine; AAPM report 54; Task group 42. 4) Wu QR, Wessels BW, Einstein DB, Maciunas RJ, Kim EY, Kinsella TJ. Quality of coverage: Conformity measures for stereotactic radiosurgery. J Appl Clin Med Phys Autumn;4(4): ) Phillips MH, Stelzer KJ, Griffin TW. Stereotactic radiosurgery: a review and comparison of methods. J Clin Oncol May;12(5): ) Lawrence SC, William FR. Principles and Practice of Stereotactic Radiosurgery. Springer. New York, NY, 2008, pp ) Karlsson B, Hanssens P, Wolff R, Söderman M, Lindquist C, Beute G. Thirty years experience with gamma knife surgery for metastases to the brain. J Neurosurg 2009; 111: ) Han JH, Kim DG, Kim CY, Chung HT, Jung HW. Radiosurgery for Large Brain Metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011 Oct 20. [Epub ahead of print]. 9) Tsao MN, Mehta MP, Whelan TJ, Morris DE, Hayman JA, Flickinger JC, et al. The American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) evidence-based review of the role of radiosurgery for brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63: ) Shaw E, Scott C, Souhami L, Dinapoli R, Kline R, Loeffler J, et al. Single dose radiosurgical treatment of recurrent previously irradiated primary brain tumors and brain metastases: Final report of RTOG protocol Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47: ) Shehata MK, Young B, Reid B, Patchell RA, St Clair W, Sims J, et al. Stereotatic radiosurgery of 468 brain metastases 2 cm: Implications for SRS dose and whole brain radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59: ) Gaspar L, Scott C, Rotman M, Asbell S, Phillips T, Wasserman T, et al. Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37: ) Smith V, Verhey L, Serago CF. Comparison of radiosurgery treatment modalities based on complication and control probabilities. Int J Radiat Oncol Biol Phys Jan 15;40(2):

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15 Tabla 1. Características generales de los pacientes y de las lesiones. Paciente Edad Diagnostico. Fracc KPS PTV Ŧ PTV 1 ó 2 Volumen de la lesión (cc) Tamaño en su mayor diámetro. (cm) 1 15 Craneofaringioma Adenoma pituitario Metástasis próstata Ependimoma III Adenoma pituitario Meningioma del clivus Meningioma plano esfenoidal Ŧ PTV Planning Target Volume o Volumen Planeado a Tratar

16 Tabla 2. Datos de planificación de tratamiento y resultados de los índices (RTOG) Paciente Dosis (Gy) Tiempo de Prescrita a PTV tratamiento Max Min Media (min) CI HI N/D: no disponible, RTOG: Radiotherapy Oncology Group. Índices RTOG Calidad de Cobertura 1 20 (PTV1) (PTV2) (PTV1) N/D (PTV2) (PTV1) Mediana 24 (PTV2)

17 Figura 1. A. Imagen frontal de la unidad de Tomoterapia, posee una disposición en O similar a un tomógrafo, su entrega de energía es de manera helicoidal, utilizando una guía de imágenes a bordo (Tomografía 3D de Megavoltaje) para distribuir la radiación de intensidad modulada de manera espacialmente correcta en cada sesión. B. Imagen lateral de la fijación no invasiva con Aktina y la pieza dentaria confeccionada a la medida de la paciente. C. Imagen lateral de la fijación no invasiva con Aktina y mascara termoplástica.

18 Figura 2. A. Resonancia Magnética T1 con gadolinio con protocolo de radiocirugía que muestra la lesión tumoral que involucra fosa media, fosa posterior y seno esfenoidal. B. Captura de la pantalla de Tomoterapia, los cuadros azul claro representan la imagen de Megavoltaje adquiridas por la maquina durante el proceso de fusión de imágenes, nótese la coincidencia anatómica de las estructuras óseas del craneo.

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