PAUTAS DE DOSIFICACIÓN DE FARMACOS SEGÚN EL TIPO DE DIALISIS. Alberto Tejedor

Transcripción

1 PAUTAS DE DOSIFICACIÓN DE FARMACOS SEGÚN EL TIPO DE DIALISIS Alberto Tejedor

2 LA INSUFICIENCIA RENAL OBLIGA A AJUSTAR LAS DOSIS DE LOS FARMACOS USADOS FÁRMACOS DE ESTRECHO MARGEN TERAPÉUTICO Insuficiencia Renal Altera la FK -AT Arítmicos Digoxina - AT Bióticos Aminoglucósidos, Glicopéptidos Ajuste dosificación - AT Convulsivantes Fenitoina, Carbamacepina, Ácido Valproico Acumulación de ciertos fármacos REDUCIR LA DOSIS? AUMENTAR LA DOSIS? Técnicas de depuración extrarrenal. -AT Neoplásicos Añaden una 3ª vía metabólica Metotrexato Clearance = Cl Renal + Cl NoRenal + Cl ExtraRenal -AT Rechazo Ciclosporina, Tacrolimus

3 EN QUE ME DEBO FIJAR PARA SABER SI TENGO QUE REDUCIR LA DOSIS DE UN FARMACO EN INSUFICIENCIA RENAL? FK En si es de excreción renal En (el alargamiento de) la vida media En el volumen de distribución En la unión a proteínas En el peso molécular

4 EN QUE ME DEBO FIJAR PARA SABER SI TENGO QUE REDUCIR LA DOSIS DE UN FARMACO EN INSUFICIENCIA RENAL? FK t 1/2f = x Vd Cl R +Cl NR 4 5 En si es de excreción renal En (el alargamiento de) la vida media En el volumen de distribución En la unión a proteínas al reducirse Cl R En el peso molécular % Excreción renal (CL R / CL Total) > 70% t 1/2 aumenta si Cl R>>Cl NR A mayor t 1/2, mayor acumulación, y mayor reducción necesaria.

5 OK, TENGO QUE REDUCIR LA DOSIS COMO LO HAGO? 1 Ajustar la dosis de inicio? 2 Ajustar las dosis de mantenimiento

6 AJUSTAR LA DOSIS DE INICIO? 1 En general, la dosis inicial es la misma. Siempre puedo salir del paso el primer día! 2 La dosis de inicio solo es necesario ajustarla: Cuando la t 1/2 en Insuficiencia Renal es muy, muy larga Cuando se producen cambios muy grandes en el Vd, en un fármaco con un Vd basal pequeño (<0.3). Para Vd basales grandes, los edemas ni se notan.

7 AJUSTAR LA DOSIS DE INICIO Dosis de F (mg) Volumen distribucion (litros) Concentracion de F (mg / litro)

8 AJUSTAR LA DOSIS DE INICIO f (biodisponibilidad) Dosis i (mg) = Vd (l/kg) x peso (Kg) x [F]p (mg/l) Obliga a conocer Vd y [F]p deseado. ( Tablas!) En IRA, Vd suele estar aumentado en las UVIs: Edemas sin fóvea (2 l) Edemas en piernas (4 l)... Edemas en piernas y brazos (6 l).. Ascitis (8 l).. Anasarca (14-18 l).. Añadir al Vd: 0.03 (2 l / peso Kg) Las toxinas urémicas pueden desplazar a ciertos fármacos de sus sitios de unión, reduciendo su Vd hasta valores del 50% (digoxina)

9 AJUSTAR LAS DOSIS DE MANTENIMIENTO Si el ajuste de dosis viene en las tablas usad las tablas! Método de DETTLI (1972), revisado por Mawer (1982): Si se conoce la concentración deseada en plasma Cp D mantto (para 24 h)= D desaparecida = Cp. Clearance Clearance = Cl NR + (K. TFG) D mantto = Cp. (ClNR + K. TFG) = a + b. TFG La dosis de mantenimiento es directamente proporcional a la TFG residual!! Mawer GE, J Clin Pharmac 1982, 13:

10 AJUSTAR LAS DOSIS DE MANTENIMIENTO: DETTLI Manual Michigan de Medicina Intensiva. R H Bartlett 2003

11 AJUSTAR LAS DOSIS DE MANTENIMIENTO Si estáis solos ante el peligro, decidid si vais a usar un abordaje Os he dicho ya que si el ajuste de dosis viene en las D, I, o D+I Requiere calcular un tablas, factor de uséis corrección, las tablas? Fc: Fc es directamente proporcional al alargamiento de la t 1/2 : Fc = Vd t ClCr Normal 1/2 Normal ClCr IRenal ClCr TFGIRenal MDRD = = = t 1/2 IRenal Vd ClCr Normal 100 ClCr IRenal METODO D: Dosis calculada = Dosis estandar x Fc (útil cuando el indice terapéutico es muy estrecho) METODO I: Intervalo calculado = Intervalo estándar / Fc (útil cuando la t 1/2 es muy larga y la toxicidad escasa)

12 EN QUE ME DEBO FIJAR PARA SABER SI TENGO QUE AUMENTAR LA DOSIS DE UN FARMACO DURANTE LA DEPURACION EXTRARRENAL? FK En si es de excreción renal En (el alargamiento de) la vida media En el volumen de distribución En la unión a proteínas En el peso molécular

13 EN QUE ME DEBO FIJAR PARA SABER SI TENGO QUE AUMENTAR LA DOSIS DE UN FARMACO DURANTE LA DEP EXTRARRENAL? FK En si es de excreción renal En (el alargamiento de) la vida media En el volumen de distribución En la unión a proteínas En el peso molécular

14 EN EL Vd? POR QUE? peso corporal agua corporal V extracelular V plasmático Qué significa? 100% 60% 20% 4% 70 kg. 40 l. 14 l. 3 l. Vd (l/kg) > Vd Total = Vd. Peso = f%. Dosis / [F] p

15 COMO INTERPRETO LOS VALORES DEL Vd? Vd < 0.7 l/kg > 0.7 l/kg Va a llegar al filtro una proporción importante del total. Se dializará o no según otros parámetros (UaP, PM, tecnica). No se va a eliminar o va tardar mucho. Muy unido a tejidos, grasa No se dializa. No hay que suplementarlo Si < 0.2, y se dializa, se elimina en un solo paso Si es un tóxico a eliminar paciencia!! (Si >2, ni Job)

16 OK, EL Vd < 0.7 SE VA A ELIMINAR EL FÁRMACO CON LA DIÁLISIS? Es posible que se dialice depende de su UaP Vd < 0.7 l/kg > 0.7 l/kg <80% UaP >80% Es posible que se dialice La cantidad dializada es despreciable No se dializa. No hay que suplementarlo La cantidad dializada es despreciable No se dializa. No hay que suplementarlo. Si la excreción era Renal, la t 1/2 estará alargada, y requerirá ajuste de dosis a la baja.

17 OK, EL Vd < 0.7 Y LA UNION A PROTEINAS ES <80% SE VA A ELIMINAR EL FÁRMACO CON LA DIÁLISIS? Depende del peso molecular y de la técnica (difusion convección, carga, membrana, adsorción ) Peso molecular (daltons) SE PIERDE EN: HD CONVENCIONAL HD DE ALTA EFICACIA HF HDF AFERESIS

18 OK, EL Vd < 0.7 Y LA UNION A PROTEINAS ES <80% SE VA A ELIMINAR EL FÁRMACO CON LA DIÁLISIS? Cantidad dializada difusión convección Peso molecular vancomicina

19 OK, EL Vd < 0.7 Y LA UNION A PROTEINAS ES <80% SE VA A ELIMINAR EL FÁRMACO CON LA DIÁLISIS? ESTIMACION DE ACLARAMIENTOS: PM < 600 dts PM < 1500 dts...y difusion intermitente (HDI)...y difusion intermitente(dp)...y difusión contínua (HDVVC) Fc: Cl HD = Cl urea x 60 PM Cl DP = Cl urea x 60 PM ml/min y convección continua (HFVVC) ml/min...y difusión y convección contínuas (HDFVVC) ml/min BUSCAR AJUSTE DE DOSIS PARA : < 10 ml/min ml/min

20 CHECK LIST DEL AJUSTE DE FARMACOS EN INSUFICIENCIA RENAL 1º) El fármaco se acumula en IR? -Ver % de excreción renal. -Ver t 1/2 IR/t 1/2 N. 2º) Dosis inicial: Es necesario dar dosis de ataque? -Si t1/2 en IR muy larga -Si Vd o δvd muy grande. 3º) Dosis de mantenimiento -Estimar TFG MDRD -Calcular Fc = TFG/100 -Decidir ajuste de dosis o de intervalo

21 CHECK LIST DEL AJUSTE DE FARMACOS EN INSUFICIENCIA RENAL 4º) El fármaco se pierde por la diálisis? -Si Vd > 0.7 l/kg y UaP > 80%, no hay pérdidas esperables. -En otro caso, depende del Peso Molecular y el tipo de trasporte.. 5º) Se usan técnicas difusivas convencionales? -Se pierden fármacos de hasta 500 dts -Con membranas especiales, hasta 1500 dts. 6º) Se usan técnicas continuas? - Asumir un aclaramiento del 10-25% para HDVVC - Asumir un aclaramiento del 10-20% para HFVVC - Asumir un aclaramiento del 10-50% para HDFVVC

22 DE QUÉ RECURSOS DISPONGO PARA RESPONDER A ESTAS PREGUNTAS?: - Tengo que reducir la dosis por IRenal? - Cuánto? - Reduzco la dosis, aumento el intervalo o ambos? - Tengo que reponer fármaco después de la HD o de la DP? - Cómo lo dosifico durante las técnicas continuas? Y LO MÁS IMPORTANTE: Tengo que comprarme una calculadora?

23 DE QUÉ RECURSOS DISPONGO PARA RESPONDER A ESTAS PREGUNTAS?: HAY RECURSOS DE DOS TIPOS Bases de datos con listas de fármacos. -En formato papel o en formato electrónico. -Cerradas o abiertas. Programas de Farmacocinética para el cálculo individualizado de dosis.

24 LA INSUFICIENCIA RENAL OBLIGA A AJUSTAR LAS DOSIS DE LOS FARMACOS USADOS NO TODAS LAS TABLAS OFRECEN LA MISMA INFORMACIÓN: Unas dan datos farmacocinéticos: PM; t 1/2 N, t 1/2 IRC, Vd, UaP Otras dan ajustes de dosis/intervalo para ClCr >50, 10-50, < 10 Algunas dan recomendaciones para HDI, DP, HFVVC. Por último,algunas dan factores, u ofrecen nomogramas. Y sobre todo, el número y tipo de fármacos listado varía mucho de una tabla a otra.

25 RECURSOS DISPONIBLES PARA AJUSTAR LAS DOSIS DE LOS FARMACOS USADOS EN INSUFICIENCIA RENAL, DIALISIS Y TECNICAS CONTINUAS AMICACINA DIGOXINA LAMOTRIGINA TEICOPLANINA

26 BASES DE DATOS: edrugsrenal HBD BMC Software Bloomberg University (John Hopkins University (requiere HandBase) 595 Fármacos, se pueden editar, añadir fármacos y exportar Freeware, open

27 BASES DE DATOS:

28 BASES DE DATOS: GlobalRPh.com David F. McAuley, PharmD, R Ph 630 Fármacos, no se pueden editar, en su mayoría antibióticos Contiene una gran variedad de calculadoras médicas de acceso gratuito

29 BASES DE DATOS:

30 BASES DE DATOS: KidneyCalc Drug Database Mc Cormack Actualizado a 1/3/2012 Canadian Pharmacists Association. Therapeutic Choices, 5th edition Canada 2007 Más de 500 fármacos con ajuste de dosis e intervalo en función del FG 0.79 euros

31 BASES DE DATOS: Drug Prescribing in Renal Failure- Dosing Guidelines for Adults and Children Aronoff, Bennett, Berns, Brier et al American College of Physicians, 2007 (5ª ed) Más de 1000 fármacos y sus dosis en adultos, y 500 fármacos y sus formulaciones pediátricas. 34 US$

32 BASES DE DATOS: Drug Prescribing in Renal Failure- Dosing Guidelines for Adults and Children Skyscape Aronoff, Bennett, Berns, Brier et al (5ª ed) 630 Fármacos, no se pueden editar, ni se pueden añadir 34 US$ para Windows mobile 55 US$ para iphone

33 BASES DE DATOS:

34 RECURSOS DISPONIBLES PARA AJUSTAR LAS DOSIS DE LOS FARMACOS USADOS EN INSUFICIENCIA RENAL, DIALISIS Y TECNICAS CONTINUAS RECURSOS EN PAPEL: LIBROS MONOGRÁFICOS TABLAS EN CAPITULOS DE LIBROS AMICACINA DIGOXINA LAMOTRIGINA TEICOPLANINA

35 ECURSOS EN PAPEL: La única monografía en español. No se ha reeditado. (1976) Contiene tablas muy rudimentarias (acababa de salir al mercado la Ampicilina, y lo más avanzado en hipocolesterolemiantes era el clofibrato), aunque presenta algunos datos inestimables sobre concentraciones de fármacos en los líquidos de diálisis. Si lo tenéis, no lo tiréis. Primera revisión exhaustiva del ajuste de dosis en Insuficiencia Renal. (1991) Presenta 1241 fármacos. De ellos, da la FK completa en el 65%, incompleta en el 21%, y no hay datos en el 14%. 57% son de excreción renal. No hay datos o son incompletos- sobre la via de eliminación del 20%. Faltan datos de unión a proteínas en el 41%. Se dan datos contrastados de ajuste de dosis en IR en el 27%, datos de eliminación por HD en el 27.5%, en DP en el 22.6% y en CRRT en el 15%.

36 ECURSOS EN PAPEL: Contiene un capítulo dedicado al ajuste de dosis de fármacos en IR: Utilización de fármacos en hemodiálisis y en técnicas de depuración extrarrenal contínua E Junco, C Sanz, G Torres y A Tejedor Aporta una tabla con ajustes de dosis según ClCr en 116 fármacos de uso común. Da una 2ª tabla interesante en la que se define un factor de multiplicación para dosificar en técnicas contínuas. Dicha información solo está disponible para 42 fármacos. Ed JIMS, 2006

37

38 ECURSOS EN PAPEL: Contiene el mejor capítulo de revisión escrito en castellano sobre dosificación de fármacos en IR y técnicas de depuración extrarrenal, con muchos de los conceptos actuales utilizados por Aronoff: MANEJO DE MEDICAMENTOS EN LOS ENFERMOS RENALES R Pérez García. Estudia 102 fármacos de los que presenta la información agrupada en dos tablas: - En la primera se dan valores FK útiles para predecir requerimientos de reducción de dosis en IR o suplementación en HD/CRRT Son datos además muy útiles para los programas de simulación farmacocinética que se presentan más adelante. -En la segunda se dan recomendaciones específicas de dosis por FG residual y se sugieren suplementaciones para tecnicas extrarrenales intermitentes. Ed Panamericana 2009

39 ECURSOS EN PAPEL:

40 ECURSOS EN PAPEL:

41 ECURSOS EN PAPEL: Contiene el capítulo más extenso y completo escrito en inglés dentro de un libre de Nefrología general sobre ajuste de fármacos en IR, Diálisis y Técnicas Continuas: Drug Dosing in Dialysis Patients GR Aronoff, ME Brier, KM Erbeck, R Ouseph Fue el ensayo general de Aronoff antes de escribir su monografía. Revisa 400 fármacos en una tabla que combina los principales parámetros FK con las recomendaciones de dosificación en IR, HD, DP y Técnicas continuas. Ed Saunders, 2000

42 ECURSOS EN PAPEL:

43 PERO Y SI LAS TABLAS NO SON SUFICIENTES? porque el fármaco no figura en ellas porque la info que figura no es la que necesitamos porque el rango obtenido es demasiado vago porque se dan circunstancias especiales: técnica de depuración inhabitual o cambiante elevado riesgo de dosificar en exceso o en defecto interacciones farmacológicas FK o FD alteradas de modo impredecible

44 PERO Y SI LAS TABLAS NO SON SUFICIENTES? Enteral fluconazole population pharmacokinetics in patients in the surgical intensive care unit. Rajagopalan P et al Pharmacotherapy May;23(5): Imipenem levels are not predictable in the critically ill patient. Belzberg H et al. J Trauma Jan; 56(1):111-7

45 PERO Y SI LAS TABLAS NO SON SUFICIENTES? En estas circunstancias los fármacos se dividen en : Los que se pueden medir fácilmente en plasma/suero/sangre/dializado SERVICIO DE BIOQUIMICA DE TU HOSPITAL Los que no se pueden medir facilmente UNIDAD DE ANALISIS QUIMICO: Iº de Toxicologia Facultad de Farmacia Laboratorio/Plataforma de Referencia Laboratorio Farmacéutico

46 PERO Y SI LAS TABLAS NO SON SUFICIENTES? Los que no se pueden medir facilmente Obtener medición externa de niveles del farmaco/metabolitos Obtener de ellos los parametros FK requeridos

47 UTILIZACIÓN PRACTICA DE LA DETERMINACION DE NIVELES DE FARMACOS EN INSUFICIENCIA RENAL Y DEPURACION EXTRARRENAL Si se tiene acceso al líquido de diálisis (técnicas continuas), medir la concentración del fármaco y el volumen filtrado, y reponer diariamente las pérdidas. Si la pérdida es > 25% de lo administrado, es relevante. Pérdida = C uf. V uf

48 UTILIZACIÓN PRACTICA DE LA DETERMINACION DE NIVELES DE FARMACOS EN INSUFICIENCIA RENAL Y DEPURACION EXTRARRENAL Si se puede medir la concentración del fármaco en el plasma pero no en el liquido, pueden estimarse las pérdidas si se conoce el coeficiente de cribado (SC) de la membrana para ese fármaco. Pérdida = C P. SC. V uf Habitualmente es más sencillo usar determinaciones secuenciales de la C P y obtener los ajustes de dosis con programas farmacocinéticos adecuados.

49

50 CASO 1 PROBLEMA DE AJUSTE DE DOSIS Insuficiencia renal aguda en un niño Paulo A. Cáceres Guido Hospital de Pediatría Garrahan Buenos Aires

51 Paciente de 2 meses de edad y 3 kg de peso Internado en UCI Garrahan para corrección de ATRV Insuficiencia Renal ANOMALíA TOTAL DEL RETORNO VENOSO Normal ATRV

52 Creatinina plasmática: > > 0.9 mg/dl Cultivo positivos de Catéter y Sangre Periférica (Acinetobacter y Flavobacterium) Sildenafil Digoxina Midazolam Fentanilo Cloruro de Ca Cloruro de K Furosemida Hidroclorotiazida Espironolactona Dobutamina Ciprofloxacina Amikacina

53 Grave estado general Afebril ARM Hemodinamicamente labil, parcialmente compensado AMIKACINA: PICO DESEADO: 30 µg/ml VALLE DESEADO: 8 µg/ml

54 Dosis normal: 22.5 mg / 8h Dosis ajustada: 22.5 mg / 48

55 HISTORIA INTERVENCIONES FARMACOCINÉTICA CLÍNICA: AMIKACINA día 0: HMCultivo positivo días 1 a 4: DOSIS: 22.5mg/12hs. día 4: HMCultivo positivo. Consulta y dosaje urgente día 5: : NIVELES 2 horas post infusión. pico (10) y valle (4) AMIKACINA: PICO DESEADO: 30 µg/ml VALLE DESEADO: 8 µg/ml

56

57 HISTORIA INTERVENCIONES FARMACOCINÉTICA CLÍNICA: AMIKACINA día 0: HMCultivo positivo días 1 a 4: DOSIS: 22.5mg/12hs. día 4: HMCultivo positivo. Consulta y dosaje urgente día 5: : NIVELES 2 horas post infusión. pico (10) y valle (4) día 5: NUEVA DOSIS 60mg/12hs. días 6 a 14: se mantiene dosis día 11: HMCultivo negativo día 14: NIVELES pico (28) y valle (13) días 14 a 21: se ajusta a 40 mg/kg/día c/24hs.

58 PharmaCalc Version 1.0, November 1997 This is a pharmacokinetic simulation program which is as easy to use as a pocket calculator. PharmaCalc is FreeWare.

59

60 CASO 2 PROBLEMA DE EFECTO DESCONOCIDO DE LA DIALISIS SOBRE UN FARMACO Dosificar Sorafenib en diálisis Alberto Tejedor Patrocinio Rodriguez-Benitez Rosa Melero

61 ES : Chemotherapy Drugs (ES) : Sorafenib Medicinas de Quimioterapia Print SORAFENIB EN INSUFICIENCIA RENAL A patient Sorafenib with metastatic renal carcinoma was treated with 200 mg bid sorafenib for about 6 months, showing stable disease during this time. The patient was also treated with hemodialysis Nombre comercial: three times Nexavar a week. As the patient now experienced progressive disease, Nombre the question genérico: arose whether Sorafenib or not it may be possible to increase the dose of sorafenib. In order to investigate the risk of accumulation of sorafenib and/or its active metabolites M-2, M-4 and M-5 under hemodialysis conditions in this patient, 15 plasma Tipo de fármaco: samples were collected as follows. sorafenib es un fármaco de terapia dirigida. sorafenib está clasificado como inhibidor de la tirosina quinasa, inhibidor de la angiogénesis o antiangiogénico, inhibidor del factor de While crecimiento the patient endotelial still received vascular 200 (VEGF). mg bid sorafenib, (Para obtener one sample más detalles, was collected vea más just abajo la before sección starting "Cómo the actúa hemodialysis este sorafenib"). and another sample directly at the end of hemodialysis (Day 0). Immediately thereafter the next 200 mg dose of sorafenib was given. Further samples were collected at 1, 2, 4, 6, 6.5 and 8 hours after dosing. On the next day the Para patient qué started se utiliza to receive sorafenib: 400 mg bid sorafenib. One week later the same sampling Tratamiento schedule was de applied carcinoma before de and células after renales hemodialysis avanzado and during the first dose interval thereafter. Nota: si se ha aprobado un fármaco para un uso, los médicos pueden decidir utilizar este mismo fármaco para tratar otros problemas, si creen que podría ser útil. The following plasma concentrations of sorafenib and its metabolites M-2 (BAY ), M-4 (BAY ), and M-5 (BAY ) were determined.

62 Table 1: Plasma concentrations of sorafenib and its metabolites M-2 (BAY ), M-4 (BAY ), and M-5 (BAY ) [mg/l] Sample Clock time Sorafenib M-2 M-4 M-5 Dose: 200 mg bid (Day 0) Before HD 09: h 13: h 14: After HD 2 h 15: h 17: h 19: h 19: h 21: Dose: 400 mg bid (Day 10) Before HD 09: h 13: h 14: After HD 2 h 15: h 17: h 19: h 21:

63

64 Eight pharmacokinetic (PK) functions which will simplify routine pharmacokinetic calculations in Microsoft Excel worksheets: Cmax, tmax, ElimRateConstant, Half_life AUC0_t, AUC0_inf, AUMC0_t AUMC0_inf,. These eight PK Functions allow users to perform PK calculations on any Microsoft Excel worksheet. Users don t have to remember the mathematical formulae used to calculate these values and hence calculations will be less error-prone. In addition, since Microsoft Excel performs dynamic recalculation, users will get immediate feedback of results, providing efficient use of computer equipment and overall time savings.

65

66

67

68

69 Table 2: Pharmacokinetic parameters of sorafenib and its metabolites M-2 (BAY ), M-4 (BAY ), and M-5 (BAY ) after hemodialysis Parameter Sorafenib M-2 M-4 M-5 200mg bid Cmax Dose: 200 mg bid (Day 0) 6,83 AUC(0-8) [mg*h/l] Tmax Half life 7,61 C max [mg/l] Cte eliminacion , AUC 0_t 35,40 t max [h] AUC =_inf , mg bid Dose: 400 mg bid (Day 10) AUC(0-8) [mg*h/l] Cmax , Tmax 1 C max [mg/l] Half life ,54 Cte eliminacion 0, t max [h] AUC 0_t , AUC =_inf 147,75

70 Farmacocinética del Sorafenib mg/l 8 6 DIALISIS 200 mg bid (Day 0) 400 mg bid (Day 10) 4 2 dosis 0 8:30 10:30 12:30 14:30 16:30 18:30 20:30 22:30 Tiempo (horas)

71 SUMMARY The results for both AUC(0-8) and Cmax are well comparable with those observed in subjects with normal renal function. Comparing the AUC(0-8) values for each compound with the sum of AUC(0-8) values from all four compounds, the AUC(0-8) of sorafenib represents 86% of the sum, the AUC(0-8) of M-2 10%, the AUC(0-8) of M-4 2%, and the AUC(0-8) of M-5 also 2%, respectively, following 200 mg bid sorafenib. Similar results were observed following 400 mg bid sorafenib with 82%, 12%, 2%, and 3%, respectively. In conclusion, there are no indications towards a distinct accumulation of sorafenib or its metabolites in this patient independent of the dose administered.