UNIVERSIDAD CATOLICA DE CUENCA

Transcripción

1 UNIVERSIDAD CATOLICA DE CUENCA UNIDAD ACADEMICA DE ING. QUIMICA, INDUSTRIAL, DE ALIMENTOS Y BIOFARMACIA. FACULTAD DE BIOFARMACIA EL CLIMATERIO Y LAS ISOFLAVONAS DE SOYA COMO CONTROL EFECTIVO Y MODERNO EN LA MENOPAUSIA Monografía previa a la obtención del título de Bioquímico Farmacéutico. AUTOR: DIRECTOR: Mónica Patricia Calle Peralta Dr. Juan Cabrera CUENCA - ECUADOR 2011

2 DEDICATORIA: Dedico este trabajo con todo mi amor a mi hijo Matias por ser mi inspiración y empuje para culminarlo, a mi esposo Marco por ser mi apoyo y compañero incondicional. También lo dedico con mucho cariño a mis padres, Edgar y Piedad que gracias a su apoyo han hecho posible la terminación de mis estudios universitarios. Gracias a sus sabios consejos y sacrificio han ido forjando mi vida y haciendo de mí una mujer de bien, para rendir los frutos de este incansable camino de saber, que llena mi espíritu de valentía para poder mirar hacia el futuro. Gracias por todo, por brindarme confianza, cariño y amor, haciendo posible la obtención de tan anhelado título.

3 AGRADECIMIENTOS: Agradezco de una manera especial a Dios, quien inculco en mi corazón el bien, el saber y el deseo de superación. Agradezco a mi familia por su apoyo incondicional. Mi sincero agradecimiento al personal docente de la faculta de Ing. Química Industrial, alimentos y Biofarmacia de la Universidad Católica de Cuenca, que me facilito todos los instrumentos necesarios para la realización de mi trabajo. Por tener magnifico personal académico, que nos brindaron su amistad, ayuda y confianza, de manera especial, al Dr. Juan Cabrera, por brindarme su ayuda y confianza y aceptar ser mi guía, por su paciencia en todo momento, con la autorización del Ing. Santiago Gómez decano de la Facultad. A mis inolvidables compañeros, quienes con su amistad me brindaron la confianza para poder llegar a este momento especial en mi vida.

4 1. DATOS INFORMATIVOS 1.1. Tema: EL CLIMATERIO Y LAS ISOFLAVONAS DE SOYA COMO CONTROL EFECTIVO Y MODERNO EN LA MENOPAUSIA Director: Dr. Juan Cabrera 1.3. Investigador: Patricia Calle P Método: Para el desarrollo de este documento se utilizara el método Descriptivo Fundamentos Legales: Yo, Patricia Calle Peralta, ex alumna, egresada de la Universidad Católica de Cuenca, Facultad de Biofarmacia. Luego de haber cursado y aprobado los 4 años de formación académica, y haber asistido y aprobado el curso de graduación dictado por la misma facultad. 2. JUSTIFICACION La elección del tema propuesto, se debe a la presencia que tiene en la actualidad las isoflavonas de soya como terapia para el climaterio, pues siempre ha sido de mucho interés en las mujeres en etapa de menopausia, además la importancia de su estudio nace como un tratamiento alternativo a la conocida Terapia de Reemplazo Hormonal en aquellas personas que puedan presentar contraindicaciones médicas o al existir rechazo por la paciente para su utilización. Las isoflavonas de soya son consideradas fitoestrogenos es decir, sustancias naturales no esteroideas extraídas de plantas que se comportan como estrógenos débiles. Cabe recalcar que son numerosos los estudios clínicos controlados que respaldan su utilización durante el climaterio para el control efectivo de los síntomas vasomotores relacionados con la perimenopausia, etapa de la mujer que causa mucha preocupación y dedicación por parte de este tipo de pacientes. Se brindara la información necesaria acerca de todo lo relacionado con las isoflavonas de soya como tratamiento para climaterio y se aclarara términos que las pacientes pueden confundir en etapa de menopausia a fin de hacer eficientes los resultados y dudas de ese tema muy conocido en el campo profesional.

5 3. OBJETIVOS: 3.1 OBJETIVO GENERAL: Conocer e identificar las isoflavonas de soya como tratamiento alternativo en el climaterio durante la etapa de menopausia y poder trasmitirlo en el campo profesional. 3.2 OBJETIVOS ESPECIFICOS: Definir e identificar cada etapa de la menopausia, y los términos usados. Conocer a fondo el climaterio y su sintomatología utilizando el índice de Kupperman método utilizado como prueba de diagnóstico e intensidad. Identificar las isoflavonas de soya, su mecanismo de acción y diferenciar de la TRH, presentando estudios de respaldo. Información de las isoflavonas de soya como fórmula existentes en el mercado, las diferentes marcas, presentaciones y las más recomendadas para las pacientes de acuerdo a la investigación y análisis personal.

6 INTRODUCCION El motivo principal de la presente monografía es ofrecer al médico y a las señoras de nuestra sociedad conceptos actualizados sobre el climaterio y su manejo, utilizando un tratamiento alternativo a la terapia de reemplazo hormonal clásica (TRH) cuando este tratamiento que es considerado por todos los organismos internacionales de salud como el más efectivo, no pueda ser indicado por contraindicaciones médicas o cuando exista algún rechazo por parte de la paciente para su utilización. Esta alternativa respaldada por un gran número de estudios clínicos recientes, son las isoflavonas de soya, las cuales son consideradas fitoestrogenos (sustancias naturales no esteroideas extraídas de las plantas que se comportan como estrógenos débiles). Generalmente en el mercado hablamos de productos naturales a base de isoflavonas de soya. Como veremos más adelante son numerosos los estudios clínicos controlados que respaldan su utilización durante el climaterio para control efectivo de los síntomas vasomotores relacionados con la peri menopausia, de igual forma conoceremos las bases médico científicas recientes que consideran a las isoflavonas como SERMs es decir moduladores selectivos de receptores estrogenicos. Una parte importante en el presente trabajo es eficacia de las isoflavonas de soya al interactuar con los receptores estrogenicos β comportándose principalmente como agonistas, mientras que en los receptores estrogenicos α actúan principalmente como antagonistas, por esta razón no producen hiperplasia endometrial, ni hemorragia genital e igualmente a nivel mamario ofrecen un buen perfil de seguridad por sus efectos antitumorales. Cada tema dentro de esta monografía mostrará de manera resumida y coherente significados, estudios, opciones medicamentosas, así como los diferentes efectos secundarios que se pueden presentar en el organismo humano, antes de elegir una terapia para tratar los síntomas frecuentes en todas las mujeres que cursan esta etapa de la vida. Tratando de cumplir de forma aceptable y consiente el desempeño de la soya en esta área importante para la sociedad. Este informe está conformado partiendo por los conceptos, así también estudios, medicamentos, marcas en el mercado, resultados que se pueden manifestar con cada alternativa y el tema fundamental dar una idea clara para la mujer sobre cómo tratar los molestosos síntomas de esta etapa de la vida.

7 INDICE PRELIMINARES CARATULA DEDICATORIA AGRADECIMIENTO DATOS INFORMATIVOS JUSTIFICACION OBJETIVO GENERAL OBJETIVOS ESPECIFICOS INTRODUCCION I II III IV IV V V VI CAPITULO 1 EL CLIMATERIO 1. Generalidades La Menopausia La Perimenopausia La Postmenopausia 1 2 Definición de Climaterio 2 3 Fases del Climaterio Primera Fase Segunda Fase Tercera Fase 2 4. Sintomatología Índice Menopáusico de Kupperman (IMK) Fisiopatología de los síntomas del climaterio 4 5. Papel de la Terapia de Reemplazo hormonal (TRH) en el climaterio 5 CAPITULO 2: LAS ISOFAVONAS DE SOYA 1. Fitoestrogenos Definición Generalidades Clasificación 7 2. isoflavonas de soya clases de isoflavonas Glicosidicas o conjugadas con un azúcar 8

8 2.1.2 agliconas o no Glicosidicas absorción, metabolismo y excreción biodisponibilidad, Concentración plasmática y vida media de eliminación mecanismo de acción Principal secundario Tolerancia Utilidad de las isoflavonas de soya en el control de los síntomas vasomotores del climaterio Otros beneficios de las isoflavonas de soya en el organismo Humano Isoflavonas de Soya y protección Cardiovascular Isoflavonas de Soya y su influencia sobre la masa Ósea y Osteoporosis Isoflavonas de Soya y Propiedades Anticancerígenas Isoflavonas de Soya y su Seguridad en el Tejido Mamario Isoflavonas de soya y su Seguridad en el Endometrio 22 CAPITULO 3 ESTUDIOS DE SOPORTE 1. Estudios clínicos que Respaldan a las Isoflavonas de Soya Estudio Cheng Estudio White Estudio MWS (Millon Women Study Meta-análisis Estudios contradictorios respecto a TRH Estudio THEBES Estudio LIFT Estudio Liberate 27 CAPITULO 4 FORMAS FARMACEUTICAS EXISTENTE EN EL MERCADO 1 Climasoy 28 2 Phytosoya 29 3 TRH gynodiant depot geslutin Progyluton Premarin 35

9 4 Tibolona Livial Tinox Tibonela 41 CONCLUSIONES 42 BIBLIOGRAFIA 46

10 CAPITULO 1 1. Generalidades 3.1 La Menopausia EL CLIMATERIO Es un proceso natural que ocurre en la vida de las mujeres, como parte de una transformación normal con el pasar de los años. La menopausia es definida por la organización mundial de la salud (OMS) como la suspensión permanente del periodo menstrual que ocurre naturalmente o es inducida por cirugía, quimioterapia o radiación. La menopausia natural es reconocida después de 12 meses consecutivos sin periodos menstruales y no debe estar asociada con causas fisiológicas ejemplo lactancia) o patológicas. Es muy variable dependiendo de factores ambientales y genéticos y suele presentarse en un rango amplio de edad que suele estar entre los 45 y 55 años. La edad promedio, según un estudio epidemiológico que abarco varios países de varios continente, es de 49 a 52 años. 3.2 La Perimenopausia Se entiende por perimenopausia al periodo que comienza con las irregularidades menstruales (ciclos variables) y se prolonga hasta un año después de la menopausia. Es decir, la perimenopausia incluye la transición menopáusica de 12 meses de la posmenopausia. 3.3 La Postmenopausia Es el periodo que comienza después de los 12 meses del último periodo menstrual o amenorrea. Por la razón anterior es que llamamos a estos 12 meses de observación TRANSICION MENOPAUSICA y no periodo menopáusico, ya que una vez transcurrido este tiempo, la mujer entra en la etapa posmenopáusica, la cual durara el resto de su vida. El periodo posmenopáusico abarca en promedio 1/3 de la vida de toda mujer. Como podemos ver el tiempo de existencia de la menopausia es efímero.

11 4 Definición de Climaterio Climaterio se deriva de la palabra griega CLIMATER que significa peldaños o escalones, y connota una transición gradual de cambios biológicos y psicológicos. Es el periodo de la vida que comienza con una declinación de la actividad ovárica, hasta después del final del cese de la función de los ovarios. De acuerdo a esta definición, este periodo incluye la perimenopausia, la menopausia y la posmenopausia. Podemos verlo como un periodo de transición desde la etapa reproductiva a la no reproductiva de la mujer, que se acompaña en la mayoría de los casos de una sintomatología típica que posteriormente describiremos. 5 Fases del Climaterio Comienza en forma gradual desde varios años antes de la menopausia, con cambios variables en la duración de los ciclos menstruales. 5.1 Primera Fase Se caracteriza por un acortamiento de los ciclos menstruales, apareciendo por lo tanto menstruaciones anticipadas (proiomenorrea). La mujer toma generalmente estas alteraciones como algo normal o producto del estrés y no consulta al médico. Como hallazgos del laboratorio encontramos niveles normales o discretamente disminuidos de estradiol, la hormona folículo-estimulante (FSH) suele estar levemente aumentada ya que hay una menor sensibilización del folículos a su acción. Los niveles plasmáticos de la hormona luteinizante (LH) suelen estar en rangos normales. 5.2 Segunda Fase Se caracteriza por un distanciamiento del ciclo menstrual. Los ciclos se hacen más largos y escasos (oligomenorrea), la mayoría de ellos son anovulatorios, y al faltar la fase secretora y la progesterona, el endometrio crecerá más allá de los límites normales; hay prolongación de la fase proliferativa del ciclo. Existe un crecimiento tope del endometrio, luego del cual se produce una necrosis isquémica de mismo con el consiguiente sangrado menstrual abundante (hipermenorrea). La mujer puede quejarse de síntomas vasomotores moderados (calorones y sudoración). Como hallazgos del laboratorio tenemos una disminución moderada de las concentraciones plasmática de estradiol, un aumento moderado de los niveles de FSH y una disminución discreta de la LH. 5.3 Tercera Fase Se caracteriza clínicamente por la ausencia de la regla (amenorrea), la cual si se prolonga por 12 meses, hablamos de menopausia. En el 80% de los casos, esta fase se acompaña de síntomas vasomotores intensos y otros ocasionados por la depleción estrogenica.

12 Como hallazgos en el laboratorio encontramos una fuerte disminución de las concentraciones de estradiol plasmática, un aumento importante de las concentraciones de FSH y un aumento leve ha moderado de las concentraciones plasmáticas de LH. Fases del climaterio Hormona Primera Fase Segunda Fase Tercera Fase Estradiol FSH N o (±) LH N FSH/LH>1 Conclusiones Acortamiento de Ciclos anovulatorios Amenorrea los ciclos Oligomenorrea/hipermenorrea Proiomenorrea FSH= hormona folículo estimulante LH= hormona luteinizante N= normal 4. Sintomatología El climaterio se acompaña además de los trastornos menstruales anteriormente señalados, de un cuadro clínico típico caracterizado por síntomas vasomotores (episodios de calorones o vaporones y sudoración profusa, generalmente nocturna) que afecta al 80% de las mujeres peri menopáusicas occidentales, alteraciones del sueño, cambios del humor, y trastornos urogenitales, tales como resequedad vaginal y dispare unía, entre otros. Se ha observado que la mayoría de los síntomas vasomotores desaparecen un año después de la menopausia (2/3 partes). Pero una tercera parte (1/3) de estas mujeres continuaran ecos estos síntomas hasta por 5 años, e incluso, algunas pocas por mayor tiempo. 4.1 Índice Menopáusico de Kupperman (IMK) El índice menopáusico de Kupperman (IMK) es un parámetro importante utilizado en los estudios clínicos para evaluar los principales síntomas del climaterio y cómo cambian en función del tratamiento. Podemos decir que es una escala de evaluaciones de los síntomas del climaterio que ha sido ampliamente utilizada en muchos estudios clínicos. Este índice se derivó de experiencias clínicas en la ciudad de New York, EEUU; en los años 50. Aunque es un parámetro de evaluación basado en autoreportes de diferentes síntomas realizados por el mismo paciente y con un alto grado de subjetividad, sigue siendo utilizado por

13 estudios clínicos recientes para reportar como cambian los síntomas del climaterio después de un determinado tratamiento médico. El IMK se caracteriza por ser un parámetro de evaluación de conversión numérica que cubre 11 síntomas del climaterio: calorones (síntomas vasomotores), parestesias, insomnio, nerviosismo, melancolía, vértigo, debilidad, artralgia o mialgia, dolor de cabeza, palpitaciones y sensación de hormigueo. A cada síntoma del IMK se le pondera con una escala que va del 0 al 3, dependiendo de la intensidad de los mismos. El número 0 es equivalente a que está ausente el síntoma, 1 que es leve, 2 que es moderado, 3 es severo. Para dar más peso a un síntoma que a otro en base a la disfunción que produce en la mujer, los calorones o vaporones son multiplicados luego por 4. Es decir que en caso de que la mujer diga que estos síntomas los considera severos, deberíamos multiplicar 3*4 =12. En el caso de parestesia, insomnio y nerviosismo multiplicamos por 2. Todos los demás síntomas son multiplicados por 1. El puntaje más alto es de 5. Con relación a los calorones, vaporones o bochornos se consideran leves o ligeros cuando son menos de por día, moderados de 5 a 10 por día, y severos más de 10 por día. 4.2 Fisiopatología de los síntomas del climaterio. Una de las teorías más aceptadas sobre el origen de los calorones y episodios de sudoración durante el climaterio deriva, de un estudio publicado por Shanafelt y colaboradores, ellos señalan que la caída acentuada del estradiol circulante conduce a una disminución de los niveles de endorfinas y de catecolestrogeno (un metabolito estrogenico) y esto conduciría a un incremento en la liberación hipotalámica de noradrenalina y serotonina. La noradrenalina y la serotonina producen un reajuste del nivel normal de temperatura corporal en el núcleo termorregulatorio del hipotálamo. Lo anterior ocasiona que los mecanismos fisiológicos de pérdida de calor sean disparados por cambios sutiles en la temperatura corporal central. En este modelo teórico, las endorfinas juegan un papel clave en la regulación de la liberación de noradrealina, y los agentes terapéuticos que incrementen los niveles de estrógenos y endorfinas o que disminuyan la liberación de noradrenalina central, se esperaría que reduzcan esta sintomatología.

14 Modelo Fisiopatológico en la Génesis de los Síntomas Vasomotores Deplesion de Estrogenos Disminucion de catecolestrogenos y endorfinas circulantes HIPOTALAMO incremento de serotonina, liberacion de noradrenalina "Disminuye Punto de termorregulacion" CALORONES Se dispatan mecanismos desipadores del calor por cambios sutiles en la temperatura corporal. 5. Papel de la Terapia de reemplazo hormonal (TRH) en el climaterio La TRH es la mejor opción disponible para el tratamiento de los síntomas vasomotores del climaterio y otros síntomas asociados a la depleción estrogenica. No obstante estudios clínicos recientes han cuestionado su seguridad cuando se utiliza a largo plazo en las dosis habituales, al aumentar el riesgo de enfermedad coronaria, accidentes cerebro vasculares (ACV), litiasis vesicular y cáncer de mama, cuando se utiliza por 5 y más años. En los actuales momentos organismos de salud internacionales como la OMS, INS (Instituto Nacional de Salud-EEUU) y la FDA recomiendan unánimemente que la TRH deje ser utilizada solamente para el tratamiento de los síntomas vasomotores del climaterio, empleando las dosis más bajas que sean efectivas u por el menor tiempo posible. Recomiendan igualmente que no debe ser empleada con la finalidad de prevenir enfermedades crónicas (osteoporosis, enfermedad coronaria, etc.) Como veremos a los largo de la monografía habrá numerosos estudios clínicos controlados como referencia, las isoflavonas de soya representan en la actualidad un tratamiento alternativo efectivo y seguro de los síntomas vasomotores del climaterio. Las isoflavonas de soya brindan además, como factor de ganancia adicional, una estabilización en la pérdida de masa ósea, reducción de riesgos de fracturas y una mejoría sustancial del perfil lipidio con disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular. Del mismo modo tocaremos lo concerniente a sus propiedades anticancerígenas y su alto perfil de seguridad a nivel de mama y endometrio.

15 CAPITULO 2: LAS ISOFAVONAS DE SOYA 1.- Fitoestrogenos 1.1Definición Los fitoestrogenos (FE) son un grupo de sustancias naturales no esteroideas procedentes de varias especies vegetales, y se caracterizan por tener un efecto modulador sobre receptores estrogenicos con actividades agonistas y antagonistas sobre los mismos. Por la razón anterior son llamados también moduladores selectivos de receptores estrogenicos (SERMs) naturales. Se encuentran especialmente en cereales, legumbres y hortalizas, siendo los granos de soya su principal fuente debido a su alto contenido en isoflavonas, los fitoestrogenos más estudiados desde el punto de vista experimental y clínico. 2 Generalidades El efecto beneficioso de estos compuestos naturales sobre la salud de la mujer empezó a sospecharse en estudios observacionales hace varias décadas debido a la menor incidencia de

16 problemas derivados del hipoestrogenismo (trastornos vasomotores del climaterio osteoporosis, dislipidemia, enfermedad cardiovascular) y diferentes tipos de cáncer de mama, endometrio y colon observados en mujeres asiáticas u orientales comparadas con mujeres occidentales o causicas, las cuales tienen una alta ingesta de soya y productos derivados de esta. La dosis mínima (umbral) de isoflavonas de soya para producir efectos biológicos en humanos está entre 30 y 50 mg al día, aunque las dosis utilizadas en estudios clínicos fluctúan frecuentemente entre 50 y 100 mg/día. En los últimos años han aumentado en forma vertiginosa los estudios clínicos controlados sobre los efectos de los fitoestrogenos en la salud de la mujer. Algunos de ellos señalan beneficios sustentables en disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular, osteoporosis, cáncer y en el control de los síntomas vasomotores del climaterio. Los antecedentes sobre uso de fitoestrogenos en los seres humanos se remontan hasta la identificación de las isoflavonas en la orina, y es entonces cuando se inician los estudios epidemiológicos para precisar la importancia de estas sustancias químicas naturales presentes en abundancia en la dieta oriental. En 1986, Aldercreutz y colaboradores descubren que las mujeres orientales posmenopáusicas tienen menores niveles de estrona y estradiol en comparación con las causicas, Este hallazgo lo motivo a comparar los trastornos vasomotores del climaterio entre países asiáticos u orientales y occidentales. En este estudio observacional, estos investigadores pudieron demostrar que mientras las mujeres occidentales padecen de un 70 a 85% de oleadas de calor, las japonesas solo presentaban este síntoma en un 5 a 10%. Al mismo tiempo se pudo observar que la excreción urinaria de isoflavonas es de 1000 veces superior en las japonesas que en las occidentales. 3. Clasificación Se conocen tres grandes tipos o familias de fitoestrogenos (FE). Isoflavonas Lignanos Cumestanos Los fitoestrógenos que han sido más estudiados desde el punto de vista farmacocinetico, farmacodinamico y terapéutico en la salud humana son las isoflavonas en especial las obtenidas del grano de soya. 4. Isoflavonas de Soya Las isoflavonas en sentido general se encuentran en una variedad de plantas, incluyendo frutas y vegetales, aunque como ya hemos comentado en párrafos anteriores, es en el grano de la soya, planta perteneciente a la familia de las leguminosas, donde se encuentran las más altas concentraciones de isoflavonas.

17 Las isoflavonas de soya tienen, a diferencia de los estrógenos naturales una estructura molecular no asteroidea, pero que es de tipo difenolico (2 anillos aromáticos) que si la semejanza en parte con los estrógenos que poseen un solo anillo fenolico o aromático. Gracias a esta estructura química, las isoflavonas pueden acoplarse perfectamente con los receptores estrogenicos, en especial los tipos beta, pero con una menor afinidad que los estrógenos naturales. Estructura Quimica de las Isoflavonas de Soya En la proteína de soya se encuentran 3 tipos de isoflavonas en 2 formas químicas. Conjugadas con un azúcar (conjugados glicosidicos) y no conjugadas (formas de aglicona). Las formas glicosidicas son las más abundantes en la proteína de soya y deben ser desconjugadas a nivel intestinal, en especial el colon, para transformarse en aglicona que es la forma absorbible y que será metabolizada posteriormente a nivel hepático después de su absorción. Otra parte importante de estas isoflavonas será sometida a la acción bacteriana en el colon, sitio en el cual es degradada su estructura difenolica y se formaran varios metabolitos fenolicos que serán excretados principalmente por las heces. 4.1 Clases de Isoflavonas Glicosidicas o conjugadas con azúcar. Se conoce tres tipos de isoflavonas de soya que se encuentran unidas a una molécula de azúcar (glucosa). Genistina: Es la isoflavona más abundante, constituye hasta un 60 % del total de isoflavonas conjugadas que encontramos en el grano de soya.

18 Daidzeina: Es la segunda isoflavona en importancia, puede constituir de un 30 a 40 % del total de isoflavonas conjugadas. Glicitina: Es la más escasa y puede contribuir hasta con un 10 % del total de isoflavonas conjugadas contenidas en la soya Agliconas o no glicosidicas. Se conocen tres tipos de isoflavonas de soya cuyo azúcar ha sido removido por la acción enzimática bacteriana. Genisteina Daidzeina Gliciteina Como podemos ver en los nombres de los derivados no glicosidicos o agliconas se obtiene sustituyendo los sufijos tina y zina por el sufijo teina o zeina Las formas agliconas de las isoflavonas de soya, en especial la genisteina, son las más utilizadas en estudios clínicos y farmacológicos, motivado a que es la forma absorbible, que pasara luego a la circulación para ser sometida al metabolismo hepático de primer paso y ejercer su efecto sistémico. El contenido de las isoflavonas de soya en la proteína de soya es muy variable; depende de muchos factores, incluyendo el lugar de donde proviene la soya ejemplo: Japón o EE.UU.), condiciones y medio ambiente del sitio en el cual fue cultivada la planta, su forma de refinación, tipo de alimento a base de soya y otros. Pero en promedio podemos decir que el contenido de isoflavonas por gramo de proteína de soya puede variar de 0.5 a 3 mg. Incluso en algunos casos se han encontrado cantidades mayores, de alrededor de 3,5 mg de isoflavonas por gramo de proteína de soya. Por la razón anterior 4.2 Absorción, Metabolismo y Activación Las isoflavonas glicosiladas (genistina, daizina y glicitina), después de ser ingeridas son hidrolizas a las formas agliconas o no glicosidicas (genisteina, daidzeina y gliciteina) por bacterias presentes en el colon, y en menor proporción en el intestino delgado (yeyuno) utilizando una enzima conocida como B-glicosidasa Posteriormente las bacterias intestinales pueden igualmente metabolizar a la daidzeina a otras dos formas de isoflavonas: Equol.- presenta actividad estrigenica mayor incluso que la misma daidzeina y a la; O- desmetilangolesina.- sin actividad estrogenica. La microflora intestinal metaboliza igualmente parte de la genisteina al metabolito p-etil-fenol requiere que se liberen previamente las formas libres de estas o agliconas. Resumiendo puedo decir que las isoflavonas conjugadas o glicosidicas deben alcanzar el colon, para que así puedas ser biodisponibles después de ponerse en contacto con la microflora intestinal y liberar así el radical glicosidico. Lo anterior tomaría entre 6 a 8 horas promedia para que las isoflavonas puedan alcanzar el intestino grueso. No obstante, a pesar del mecanismo de activación anterior que está más que demostrado, es prudente señalar que algunos estudios presumen la presencia de B-glicosidasas en el intestino delgado, quizá en menor cuantía que en

19 el intestino grueso, esto indique porque después de la ingestión de isoflavonas conjugadas o glicosidica (la mayor fuente natural de isoflvonas de la naturaleza), se pueden encontrar sus formas agliconas o no conjugadas en plasma en un corto tiempo que oscila de 30 minutos a 2 horas. Como podemos ver el porcentaje de absorción y biodisponibilidad puede ser variable de un individuo a otro, ya que dependen de muchos factores entre los cuales cuenta con gran peso la biodegradación bacteriana a que son expuestas, después de la cual no solo se liberan formas libres absorbibles o agliconas, sino también una gran cantidad de metabolitos inactivos. Hay un consenso general de que no más de un 30% de la dosis ingerida de isoflavonas es la que puede ser cortada para las concentraciones que obtenemos en plasma y orina de glucuronidos de isoflavonas (principal metabolito hepático). Es muy baja la cantidad de isoflavonas intactas excretadas por las heces, lo cual nos indica que una gran parte de la misma es transformada por las microflora intestinal en metabolitos no cuantificables. La flora intestinal humana pude degradar el núcleo de las isoflavonas (difenolico) a fenoles más simples como el p-etil-fenol. A pesar de todo lo anteriormente tratado, hay resultados contrastantes en la literatura sobre cual tipo de isoflavona (glicosidica o aglicona) ofrece una mejor absorción o biodisponibilidad después de su administración oral. Hay estudios como el de Izumi y colaboradores que encontraron que las isoflavonas en forma de aglicona por no tener la presencia del azúcar, se absorben más rápido y en mayor proporción que las formas glicosidicas, en un ensayo realizado en mujeres japonesas. Pero otros estudios de investigación señalan que la forma glicosidica o conjugada ofrecen mayores concentraciones plasmáticas de genisteina y daidzeina, es decir de las formas absorbibles o agliconas. Sobre este último punto el Setchell y colaboradores han sugerido que la mayor absorción y biodisponibilidad de las formas glicosidicas o conjugadas es debido a que el azúcar de estas moléculas actúa como grupo protector que previene las biodegradación durante su paso por el tracto. Lo anterior permitiría ofrecer mayor cantidad de isoflavona libre o no conjugada para su absorción, en el momento que ocurre la biodegradación bacteriana en el intestino grueso. Quizás toda esta controversia ha quedado en el terreno neutral después de la publicación de trabajo clínico de su zubik y meydani quienes estudiaron la absorción y la biodisponibilidad de dos clases de isoflavonas tanto en su forma glicosidica (genistina y daidzina) en mujeres americanas con hábitos dietéticos occidentales y a las cuales se les administro estas dos formas de isoflavonas Los resultados que arrojó el estudio son que no hubo diferencia significativa en la biodisponibilidad cuando se ingerían las isoflavonas en cualquiera de sus formas. El área bajo la curva fue prácticamente similar. Los autores de este último estudio, en la sección de discusión han señalado que es necesario tener en cuenta que pudieron haber resultados de este trabajo, ya que solo participaron mujeres americanas donde podrían existir diferencias en la composición de su flora intestinal, cuando se les compara con las mujeres japonesas del estudio de Izumi y colaboradores, quienes tienen hábitos dietéticos diferentes comparadas con las mujeres americanas también es posible, dicen los autores Zubik y Meydani, que la microflora intestinal de las americanas puede haber desarrollado una mayor capacidad de hidrolizar formas glicosidicas de isoflavonas a nivel intestinal que las mujeres japonesas. En los suplementos de isoflavonas de soya existe

20 realmente una mezcla variable de estos tipos de isoflavonas con predominancia de las formas glicosidicas como la genistina y la daidzina. Una vez que las agliconas son absorbidas por la mucosa intestinal y transportadas por la Vena Porta al hígado, son sometidas a la acción de las enzimas glucuroniltransferasas y sulfotransferasas formando conjugados de glucuronidos y sulfatos, siendo la glucuronizacion la principal vía de transformación metabólica de las isoflavonas. Las isoflavonas circulan en el plasma en la forma conjugada anteriormente señalada, mayoritariamente unida a ácido glucuronico y menos del 3% circula en la forma libre. Se ha demostrado que las isoflavonas de soya pueden penetrar fácilmente la barrera hematoencefalica y de esta forma ejercer sus efectos beneficiosos sobre el sistema nervioso central. 4.3 Biodisponibilidad, concentración plasmática y vida media de eliminación. La determinación de concentraciones plasmáticas de isoflavonas es un procedimiento dificultoso, poco práctico y costoso a diferencia de su determinación urinaria, mucho más práctica y sencilla. Por la razón anterior pocos estudios han medido las concentraciones circulantes de isoflavonas plasmáticas. La biodisponibilidad de estos compuestos sigue siendo uno de los temas menos comprendidos y más controversiales en la interpretación de los resultados. La mayor parte de las isoflavonas contenidas en productos comerciales, vienen en forma glicosidica o conjugada, la cual deberá ser desconjugada por la acción bacteriana a nivel intestinal, en especial en el intestino grueso, para que sea liberada la aglicona. Comente que en párrafos anteriores que algunos investigadores han señalado que la forma conjugada o glicosidica de las isoflavonas tendría una mayor biodisponibilidad por un efecto protector que le brinda la parte glicosidica a la molécula durante su tránsito intestinal. Los niveles de isoflavonas en el plasma son dependientes del consumo de alimentos ricos en soya o de la administración de isoflavonas como suplementos, Las concentraciones plasmáticas de isoflavonas en poblaciones asiáticas es de alrededor de 0,5 umol/l, en comparación con la concentración plasmática promedio encontrada en mujeres latinoamericanas con dietas occidentalizadas de 0.02 umol/l, es decir, una concentración 25 veces menor. Con relación a su concentración plasmática pico se determinó, en un estudio farmacocinetico con ingesta de agliconas purificadas, que la misma se alcanzaba de 5 a 6 horas después de su ingestión y que la vida media de eliminación esta alrededor de 8 horas. Los estudios de farmacocinética y biodisponibilidad muestran que se obtienen niveles plasmáticos más altos con una ingesta repetida durante el día. Igualmente, un exceso en la ingesta de isoflavonas conduce a una disminución en su absorción. 4.4 Mecanismo de Acción Principal: Modulación selectiva de los receptores estrogenicos. Debemos primeramente recordar que existen dos tipos de receptores estrogenicos conocidos como: 1) Receptores alfa (α) 2) Receptores Beta (β)

21 Estos receptores estrogenicos están ubicados en el citoplasma Una vez formado el complejo hormona receptor, esta viajara al núcleo celular y se unirá a un segmento especifico del ADN promoviendo su transcripción. Se distribuyen en todos los tejidos corporales, en especial a los que tienen funciones inherentes a la reproducción, pero mayor o menor cantidad dependerá del tipo de tejido. Ejemplo: En la mama están presentes los dos tipos de receptores pero predominantemente el receptor de tipo α. Hoy en día se sabe que más del 70% de los tumores malignos de mama son positivos a receptores estrogenicos α. La existencia de estos dos tipos de receptores estrogenicos ha podido aclarar las diferentes acciones que realizan estas hormonas (estrógenos) en sus órganos blanco, y del mismo modo, ha permitido dilucidar la forma de acción de los moduladores selectivos de receptores estrogenicos (SERMs) como las isoflavonas de soya. El coeficiente de afinidad relativa del estradiol por los receptores alfa y beta es 100, es decir, no existen diferencias de selectividad sobre los mismos. Aunque ambos receptores están expresados en todos los tejidos blanco, está claro que hay diferencias en su cantidad o densidad sobre los mismos. Los receptores alfa se encuentran localizados principalmente en el endometrio y mama, es decir en órganos ginecológicos a diferencia de los receptores beta que están ampliamente distribuidos en órganos no ginecológicos tales como: aparato cardiovascular (endotelio, hueso cerebro y colon, sin olvidar que están presentes pero en una menor proporción en órganos ginecológicos. Las isoflavonas de soya, a diferencia de los estrógenos actúan como moduladores selectivos de receptores estrogenicos (SERMs naturales), según señalan diferentes estudios de investigación. El coeficiente de afinidad de las isoflavonas de soya por los receptores estrogenicos α y β es de 5 y 36 respectivamente. Es decir tienen un coeficiente de afinidad 7 veces mayor por los receptores β que por los receptores α. Ya conocemos que el estradiol tiene un coeficiente de afinidad de 100, tanto para los receptores α como para los β; en cambio, la estrona tiene un coeficiente de afinidad de 60 para el receptor α y de 37 para el receptor β. Las isoflavonas de soya ejercen principalmente una acción agonista sobre los receptores β y un acción antagonista sobre los receptores α. La distribución selectiva anatómica del receptor β en tejidos como hueso, cerebro, endotelio vascular y plaquetas, proporciona un paradigma pata comprender la respuesta de estos compuestos con actividad entrogenica. En comparación con el 17-β-estradiol, la potencia relativa de las isoflavonas de soya genisteina y daidzeina con respecto al receptor α es de apenas 8 % y 3% respectivamente, muy por debajo de su potencia relativa sobre receptores β que es de un 36%. Por la razón anterior, las isoflavonas de soya se comportan más como antagonistas α que como agonistas, ocurriendo lo contrario con los receptores β. Otro hecho importante a resaltar es que las concentraciones de isoflavonas pueden ser del orden de a veces la concentración del estradiol circulante. Lo anterior puede permitir que mayor cantidad de isoflavonas estén más biodisponibles para los diferentes receptores estrogenicos antes mencionados. Por ejemplo:

22 Cuando los receptores estrogenicos α son ocupados por las isoflavonas de soya por la alta disponibilidad de estas en los tejidos blanco ricos en este tipo de receptores, menor cantidad de estradiol endógeno o estrona en la mujer posmenopáusica podrá unirse a ellos. Lo anterior explicaría la acción antagonista favorable de la genisteina y daidzeina a nivel del endometrio, al no producir hiperplasia endometrial, sino todo lo contrario y al no promover, igualmente, el crecimiento del tejido mamario rico en receptores α. Del mismo modo, la disminución manifiesta del estradiol circulante durante la perimenopausia u posmenopausia permitiría que una mayor cantidad de receptores β sea ocupada por las isoflavonas de soya; ya conocemos que su potencia relativa es mucho menor a la del estradiol. El mecanismo anterior puede contribuir a explicar en parte porque es menor la incidencia de cáncer de mama y de endometrio en la población de mujeres asiáticas con una dieta habitual rica en soya, en comparación con la población de mujeres occidentales o caucásicas Secundario: Otras acciones que han sido observadas con su utilización. Efecto antioxidante. (neutralizadores de radicales libres) Este efecto ha sido demostrado en numerosos estudios de investigación. Su efecto antioxidante puede contribuir en la protección cardiovascular que se les confiere a las isoflavonas, así como en su papel anticancerigeno. Incrementa la síntesis de óxido nítrico mejorando así la reactividad vascular deteriorada en la etapa posmenopáusica. Aumenta la producción de prostaciclina por parte del endotelio. Es conocido el papel vasodilatador y antiagregante plaqueta río de la prostociclina. Se ha postulado que este aumento en la producción de prostaciclina puede contribuir a explicar los efectos cardiovasculares beneficiosos de los fitoestrogenos Inhibición de aromatasas. Esta acción permite una disminución en la conversión de andrógenos endógenos en estradiol y estrona, lo cual repercute en que una menor

23 cantidad de estas hormonas interaccione con los receptores estrogenicos en tumores hormonodependientes. La síntesis periférica de estrógenos a partir de andrógenos ocurre principalmente en el tejido adiposo en mujeres posmenopáusicas, lo cual se lleva a cabo gracias a la acción de aromatasas ubicadas en este tejido. Lo anterior puede explicar en parte su papel anticancerigeno en mama. Hoy en día, en el manejo del cáncer de mama se están utilizando inhibidores de aromatasa sintéticos como tratamiento coadyuvante a la quimioterapia. Inhibición de la enzima 5-α-reductasa permitiendo una leve disminución de las concentraciones de dihidrotestosterona. Estudios epidemiológicos señalan una relación inversa entre el consumo de soya en riesgo de cáncer prostático. La administración de isoflavonas de soya a pacientes con cáncer prostático ha demostrado tener efectos beneficiosos en algunos de ellos. Inhibición de la proteína tirosina quinasa y de la enzima topoisomerasa de ADN tipo II Se ha propuesto que la inhibición de estas enzimas puede explicar los efectos de las isoflavonas, en especial la genisteina, como inhibidor del crecimiento de células malignas en diferentes tipos de canceres humanos. La proteína tirosina quinasa está involucrada en los procesos de fosforilacion de los residuos de tirosina de receptores unidos a la membrana, su inhibición por lo tanto conduciría a una alteración en las señales a partir de estos receptores, lo cual inhibiría el crecimiento de células tumorales. La topoisomerasa del ADN tipo II participa en la replicación del ADN. Este efecto inhibitorio es significativo en células malignas con un alto grado de crecimiento. Estimulación de síntesis de la proteína ligadora de hormonas sexuales (SHBG). Esto limitaría la cantidad de estrógeno libre circulante. Inhibición de la angiogenesis. Lo cual es de gran interés en su papel anticancerigeno. 4.3 Tolerancia Las isoflavonas de soya son sustancias naturales con un alto perfil de seguridad y tolerabilidad. Por la razón anterior, se expenden como productos libres de prescripción médica u OTC ( over the counter = sobre el mostrador ) en la mayoría de los países donde se comercializan.

24 5. Utilidad de las isoflavonas de soya en el control de los síntomas vasomotores del climaterio. Los síntomas vasomotores del climaterio están caracterizados por episodios recurrentes de oleadas de calor durante todo el día y en algunos casos acompañados de sudoración profusa, especialmente nocturna. Estos síntomas son el principal motivo de consulta de la mujer durante la transición menopáusica y en la posmenopausia. Se estima que en las 2/3 partes de las mujeres que los padecen, estos trastornos suelen desaparecer un año después de la menopausia, pero en una tercera parte de estas mujeres puede prolongarse hasta por 5 años y más, en algunos casos. Como dato interesante y que ya conocemos, la incidencia de estos trastornos vasomotores en mujeres occidentales perimenopausicas está alrededor de un 80%, a diferencia de las mujeres asiáticas que es <20%. En países asiáticos como China y Japón existe un consumo elevado de soya y productos derivados de la misma por motivos tradicionales que se remontan varios miles de años atrás. Por ejemplo en Japón se ha estimado que el consumo de isoflavonas de soya contenidas en la dieta esta alrededor de unos 200 mg al día, mientras que en occidente es de apenas 5 mg. Como ya es de muestro conocimiento, estos trastornos vasomotores pueden iniciarse varios años antes de la suspensión definitiva de las menstruaciones (menopausia) motivado por la disfunción ovárica y los niveles fluctuantes de estradiol, cada vez menores y que son la causa principal de los síntomas vasomotores del climaterio. Son numerosos los estudios clínicos publicados sobre el papel de la soya y las isoflavonas contenidas en ella, en el control de las oleadas de calor de la mujer perimenopausica. Las diferencias a favor y en contra observadas en algunos de ellos, muchas veces controversiales, se deben en gran medida a su desenio, al número de pacientes de la muestra, a la cantidad y tipo de isoflavonas utilizadas, al tiempo de observación del estudio, y a otros factores menos estudiados como son los de tipo genético, estilos de vida y diferencias socioeconómicas. Por las razones anteriores, la mayoría de los estudios clínicos que citaremos en esta monografía serán

25 de tipo aleatorio, controlados, con una metodología de investigación bien respaldada u que tengan un buen nivel de evidencia clínica. En el estudio de Petris Nahas y colaboradores que es doble ciego prospectivo y controlado con placebo, evaluaron los efectos de las isoflavonas de soya sobre los síntomas vasomotores y los lípidos sanguíneos en un grupo de 50 mujeres posmenopáusicas que tenían contraindicación formal para la utilización de terapia de reemplazo hormonal (TRH). Este grupo de mujeres fue divido en dos subgrupos (tratamiento y placebo) y se le administro al subgrupo con tratamiento 60 mg diarios de isoflavonas de soya durante 6 meses. El índice menopáusico de Kupperman (IMK) se utilizó para evaluar varios síntomas asociados con el climaterio. Entre los 11 parámetros que evalúa el IMK, los trastornos vasomotores del climaterio como oleadas de calor son los más importantes y con mayor puntaje. Como resultado se obtuvo que las oleadas de calor se redujeron en un 44% en el grupo con isoflavonas versus un 10% en el grupo con placebo (p<0,05). Después de 6 meses de tratamiento con isoflavonas de soya hubo una reducción de 11,8% en la LDL y un incremento de 27,3% en la HDL (p<0,05). En todas las mujeres que participaron en el estudio se evaluó el espesor o grosor endometrial mediante ultrasonografia trasvaginal, al momento del estudio y 6 meses después, no se apreciaron variaciones significativas en el espesor del endometrio en la mayoría de las mujeres, ya que este se mantuvo en las 2 por debajo de 5mm (que es considerado normal). Solo en 2 mujeres en el grupo con isoflavonas y una del grupo placebo, el endometrio demostró variaciones por encima de los 5mm. A este grupo de 3 mujeres de las 50 que participaron, se le realizo histeroscopia y biopsia endometrial reportando en dos de ellas un endometrio atrófico y en la otra un pólipo endometrial. Lo anterior solo demuestra el alto perfil de seguridad de las isoflavonas de soya a nivel del endometrio. No se observó, en el grupo tratado, cambios significativos en los niveles de LH, FSH y en la citología vaginal. En otro estudio clínico doble ciego, aleatorio y controlado con placebo se mostró los beneficios de las isoflavonas de soya en el control de los síntomas generales del climaterio, especialmente los relacionados con las trastornos vasomotores, además de una mejoría sustancial ene l perfil lipídico. En este trabajo clínico participaron 80 mujeres posmenopáusicas sintomáticas de 45 a 55 años de edad, a la mitad de las cuales se les administro 100mg diarios de isoflavonas de soya en 3 dosis y se siguieron por 4 meses. Este estudio utilizo el índice menopáusico de Kupperman (IMK) para evaluar los cambios observados con los síntomas más importantes del climaterio, tales como oleadas de calor (el más significativo), parestesias, insomnio, nerviosismo, melancolía, vértigo, debilidad, palpitaciones y dolores de cabeza, entre otros. Recordemos que el puntaje máximo que se puede obtener con este IMK es de 51. El puntaje del IMK de las mujeres que tomaron isoflavonas de soya disminuyo de 44,6 (basal) hasta 24,9 (cuatro meses después), es decir, una reducción de un 44% con una diferencia muy significativa (p<0,01). El puntaje de la mujeres que tomaron placebo durante 4 meses no experimento cambios (de 40,3 ª 41,6). Con relación a los lípidos sanguíneos, se observó una disminución significativa del colesterol total u de la LDL en el grupo con isoflavonas, con un discreto incremento de la HDL. A este grupo de mujeres se le realizo también ultrasonografia transvaginal para evaluar los cambios endometriales durante el estudio. Después de los 4 meses de tratamiento, no se observaron cambios significativos en el grosor del endometrio, corroborando una vez más la seguridad de las isoflavonas de soya en este tejido.

26 En el estudio doble ciego, aleatorio, controlado con placebo, publicado en la revista Menopause en el año 2004, Crisafulli y colaboradores evaluaron los efectos de la genisteina (principal isoflavona de soya) versus la TRH por vía oral 1(17-B estradiol 1 mg + 0,5 mg de noretisterona) sobre las oleadas de calor o calorones, en 90 mujeres posmenopáusicas sintomáticas de 47 a 57 años de edad, durante 1 año de seguimiento Hubieron 3 subgrupos de 30 mujeres cada uno (isoflavonas, TRH y placebo). Se pudo demostrar que después de 3, 6 y 12 meses de tratamiento con 54 mg de genisteina, existió un control satisfactorio de las oleadas de calor, pero en una menor magnitud que el observado con TRH, lo cual es de suponer. No se apreciaron cambios significativos en el espesor o grosor endometrial en el grupo de mujeres que recibieron genisteina. Tres mujeres en el grupo placebo y 3 en el grupo con genisteina que mostraron un endometrio por encima de 5mm al final del estudio. La histeroscopia y biopsia endometrial practicada a estas mujeres no demostraron ningún tipo de anormalidad. Con este estudio clínico se demuestra el alto perfil de seguridad de las isoflavonas de soya a nivel endometrial. Drapier Faure y colaboradores, en un estudio clínico multicentrico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, evaluaron los efectos de un extracto estandarizado de soya sobre los síntomas vasomotores de 75 mujeres participante debían sufrir por lo menos de 7 episodios de oleadas de calor p odia. Se subdividieron en 2 grupos que recibieron en forma aleatoria un extracto de soya equivalente a 70 mg de isoflavonas (daidzina y genistina) o placebo, el seguimiento se realizó durante 16 semanas (4 meses). En el grupo que recibió isoflavonas de soya, hubo reducción significativa de los síntomas vasomotores de 38%, 51% y 61% a las 4,8 y 16 semanas respectivamente, a diferencia del grupo control o con placebo que tuvo un promedio de reducción de un 21% en todo el estudio. En este trabajo clínico, se consideró como paciente respondedora toda aquella que tuviera una reducción de 50% en el número de episodios de oleadas de calor o síntomas vasomotores. En base a este criterio se obtuvieron 2 porcentajes de interés. El 65,8 % de las mujeres que tomaron isoflavonas de soya fueron clasificadas como respondedoras, comparando con un 32,4% de pacientes en el grupo placebo, la fura 4 muestra la variación de los síntomas vasomotores (oleadas de calor0 durante las 16 semanas de tratamiento en los 2 grupos. No podemos dejar de comentar el estudio clínico multicentrico de Paola Albertazzi y colaboradores, publicado en 1995 y que es cita obligatoria de toda revisión que se haga sobre el papel de la proteína de soya y sus isoflavonas en el control de los síntomas vasomotores del climaterio. El estudio de Albertazzi, al igual que otros citados en esta monografía, se caracteriza por ser doble ciego, aleatorio y controlado con placebo. Lo anterior denota el alto nivel de evidencia clínica sobre la efectividad de las isoflavonas de soya en el control de los síntomas vasomotores del climaterio. Participaron 104 mujeres posmenopáusica de 45 a 61 años de edad. A 51 mujeres se les administro 60 gramos de extracto de soya, equivalente a 76mg de isoflavonas de soya durante 12 semanas. La reducción de los síntomas vasomotores (oleadas de calor y sudoración principalmente nocturna) fue de un 45% al as 12 semanas de tratamiento y se fueron incrementando progresivamente. Los autores de este estudio clínico concluyeron que la proteína de soya, adicionada a la dieta diaria, reduce en forma sustancial la frecuencia de los síntomas vasomotores en mujeres climatéricas. Un estudio clínico de revisión sistemática publicado en Maturistas en el año 2005 (con un nivel máximo de evidencia clínica), señala en sus conclusiones, después de hacer un análisis