Tratamiento actual del cáncer de páncreas metastásico y nuevas perspec4vas. Virginia Arrazubi HU. Basurto 14/07/2016

Transcripción

1 Tratamiento actual del cáncer de páncreas metastásico y nuevas perspec4vas Virginia Arrazubi HU. Basurto 14/07/2016

2 Lee HS, Gut and Liver 2016

3 Burris HA, JCO 1997; Conroy T, NEJM 2011; VonHoff DD, NEJM 2013

4 SUMARIO - Primera línea Qué hacer Cómo hacer - Planteamiento de la segunda línea - Estrategias de futuro

5 Sohal DPS, JCO 2016

6 FOLFIRINOX nab- P+Gem Hb >10 g/dl > 9 g/dl Plaquetas > /μL > PMN >1.500 >1.500 Bil <1,5 veces <1,5 veces Alb <3 g/dl <3 g/dl Acl creaunina >60 ml/min/1,73m 2 >60 ml/min/1,73m 2 FFX: ausencia de comorbilidad que requiera soporte médico acuvo nab- P+Gem: ausencia de comorbilidad mal controlada FFX: no ensayado en más de 75 años nab- P+Gem: PS 0-2 Sohal DPS, JCO 2016

7 COMORBILIDAD OS 1 año 0: 12% 1-2: 26% 3-4:52% 5: 85% Charlson ME, J Chron Dis 87; Hall WH, BMC Cancer 2004

8 COMORBILIDAD - PronósUco de otras condiciones médicas - Probabilidad de complicación con quimioterapia - Descompensación de otras patologías - Aumento de la toxicidad ü Perfil metabólico y tóxico del fármaco ü Toxicidad descrita con el esquema

9 GEMCITABINA NAB- PACLITAXEL AnUmetabolito Taxano Met/elim HepáUca HepáUca Toxicidad GI NEUROTOXICIDAD Hematológica OXALIPLATIN O CPT FU PlaUno Inh topoisom Fluoropirimidina Met/elim Renal Renal/hepáUca HepáUca Toxicidad NEUROPATÍA BQ HEPÁTICA TRAST CARDÍACOS NEFROPATÍA DIARREA DIARREA VASCULOPATÍ A GI Hematológica

10 Toxicidad G3-4 FOLFIRINOX nab- P+Gem Neutropenia 46% 38% N. Febril 5% 3% Trombocitopenia 9% 13% Anemia 8% 13% Uso GCSF 43% 26% Astenia 24% 17% Vómitos 15% <5% Diarrea 13% 6% Neuropala 9% 17% Elev transamin 7% <5% Tromboembol 7% <5% Sohal DPS, JCO 2016

11 FFX: u ReUrar bolus 5FU- LV u Tox hematológica, astenia y emesis u Diarrea u Neuropala temprana 20% 5FU y CPT11 20% oxaliplauno 20% CPT11 y oxaliplauno nab- P+Gem: u Tox hematológica, astenia y emesis u Neuropala 20% nab- P Considerar esquema días 1 y 8/28 ó 21d 20% ambas Sohal DPS, JCO 2016

12 nab- P + Gem (n = 421) nab- P Gem Tras 3 meses 1 retraso, n (%) 300 (71) 295 (70) 54% 1-2 retrasos 72% 1 reducción, n (%) 172 (41) 198 (47) 60% 1 nivel 60% Intensidad de dosis: 81% nab- P 75% Gem Scheithauer W, J Gas Oncol 2016

13 Scheithauer W, J Gas Oncol 2016

14 Scheithauer W, J Gas Oncol 2016

15 Sensibilidad Manejo Selección Scheithauer W, J Gas Oncol 2016

16 n = 69 Ueno M, ASCO 2016

17 Final analysis of a phase II study of Yale- modified FOLFIRINOX (mfolfirinox) in metastauc pancreauc cancer (MPC). 25% CPT11 y bolus de 5FU n = 74 Tox G3-4 FOLFIRINOX mfolfirinox Neutropenia 46% 12,2% N. Febril 5% 4,1% Astenia 24% 12,2% Vómitos 15% 2,7% Diarrea 13% 16,2% Neuropala 9% 2,7% Uso GCSF 43% 100% Ø TR 35% Ø PFS 6,11 m James ES, ASCO- GI 2015

18 N = 224 (82% M1) CRITERIOS INCLUSION ACCORD 11: 50% Localiz: cabeza 58% PS 2: 6% G- CSF 41% Modif dosis 60% OS 8,5 meses; PFS 5,6 meses Criterios del ACCORD + dosis plenas (22% pctes): 10 meses Análisis muluvariante Mal PS (HR 1,8; IC 1,4-2,3; p < 0,001) Reducción de dosis de inicio (HR 1,2; IC 1,03-1,52; p = 0,02) Uso G- CSF (HR 0,6; IC 1,03-1,52; p = 0,002) Maroun J, ESMo 2015

19 EDAD Y PS Von Hoff DD, NEJM 2013; Conroy T, NEJM 2011

20 An Italian "real life" study in elderly and frail pa4ents: analysis of ac4vity, efficacy and safety of first line nab paclitaxel (Nab- P) and gemcitabine (G) in advanced pancrea4c cancer (APDAC) frail and elderly pa4ents (pts) Reported retrospecuvely 75 años (n=32) PS 2 (n=35) Portador de stent biliar (n=44) TRG 21.9% (vs 34.7% for < 75 yo; p = 0.15) 31.4% (vs 31.2% for ECOG PS 0 1; p = 0.70) 26% (vs 34.6% for without biliary stent; p = 0.20) TCE 68,7% (vs 61.1% for <75yo; p = 0.64) 52% (vs 65.3% for <75 yo; p = 0.09) 62,8% (vs 66% for <75 yo; p = 0.69) SLP (meses) SG (meses) Safety Toxicity profile was not worsened by age, ECOG PS 2 and biliary stent implantauon. Elderly pts experienced higher frequency of Gr 3-4 anemia than pts <75 years (6.2% vs 1.7%) nausea (9.4% vs 5.1%) and diarrhea (12.5% vs 6.8%). Giordano, ESMO 2015 Celgene ConfidenUal For Internal Use Only

21 Abstract # 1326: Folfirinage: tolerance and efficacy of FOLFIRINOX in elderly pa4ents with advanced pancrea4c adenocarcinoma Key Points: A retrospecuve analysis of elderly pauents (over the age of 70) with advanced or metastauc pancreauc adenocarcinoma treated with FOLFIRINOX between 2008 and 2015 at four French insutuuons. Results: 32 pauents were analyzed. Median OS was 11.6 months (95% CI: 7-16). Primary G- CSF prophylaxis was uulized in 34% of pauents and secondary G- CSF support was used in 28% of pauents. 25% of pauents had grade 3-4 toxicity with 75% of pauents having neuropathy and 34% having neutropenia. One treatment related death occurred due to sepuc shock. 56% of pauents required dose reducuon 21 Baldini, ESMO

22 Abstract # 468: Safety and efficacy of modified dose- afenuated FOLFIRINOX chemotherapy in pa4ents over 65 years with advanced pancrea4c adenocarcinoma. mfolfirinox: sin bolus, oxaliplat o/y CPT11 21 pacientes, mediana 67 años (65-79) Mediana OS 11,8 m; PFS 6,9 Toxicidad: G % Anemia 62% Emesis 45% transaminasas 38% Uso GCSF 70% Mediana de reducción de dosis ± 25% 22 AlessandreX, ASCO- GI 2015

23 EDAD SINDROMES GERIÁTRICOS + POLIFARMACIA - Inestabilidad y caídas - Mareo y vérugo - Inmovilidad y úlceras por presión - Malnutrición - InconUnencia - Estreñimiento e impactación - Depresión - Demencia 23

24 2ª LÍNEA 5,5 m 6,2 m 8,1 m - Tamaño - ECOG - Edad - M1/LA - M1 hepáucas - CIR - RT - 2ª líneas (Pearson r = 0,73) Rahib L, JAMA Oncol 2016

25 2ª LÍNEA Rahma OE, Ann Oncol 2013 (meta) Segunda línea > BSC (OS 6 vs 2,8 m) Pelzer U, Eur J Cancer 2011 (CONKO) OFF > BSC (OS 9,1 vs 7,9 m) Oe^le H, JCO 2014 (CONKO- 003) FFX > 5FU (OS 5,9 vs 3,3 m) Wang- Gillam A, Lancet 2016 (NAPOLI- 1) CPT11 lip + 5FU > 5FU (OS 6,1 vs 4,2 m) Sohal DPS, JCO 2016

26 N= 417 OS 6,1 vs 4,2 m (p = 0,012) Wang- Gillam A, Lancet 2016

27 - Reducción de dosis 33% vs 4% - Uso G- CSF 17% vs 1% Wang- Gillam A, Lancet 2016

28 Primera línea FOLFIRINOX Nab- P + Gem Cualquiera MAL PS COMORB Segunda línea Nab- P + Gem FU + oxaliplauno CPT11 CPT11 liposomal Gem 5FU BSC Sohal DPS, JCO 2016

29 Nab- paclitaxel plus gemcitabine for metasta4c pancrea4c adenocarcinoma ajer Folfirinox failure: an AGEO prospec4ve mul4centre cohort. Feb/13 Jul/14; n = 55 RESULTADOS TR 17,5% ORR 58% PFS 5,1 m (95% CI 3,2-6,2) OS 8,8 m (95% CI 6,2-9,7) OS total 18 m (95% CI 16-21) TOXICIDAD G3-4 Neutropenia 12,5% Trombocitopenia 6,5% Neurotoxicidad 12,5% Astenia 9% TOTAL 40% Portal A, Br J Cancer 2015

30 1ª L 2ª L 2ª L fluorop NO 2ª L nab- P +G Gem nab- P +G Gem nab- P +G Gem nab- P +G N % 39,4% 41,1% (77,6%) (76%) 60,5% 58,8% OS 12,8 m 9,9 m 13,5 m 12,5 m 6,2 m 4,7 m Gem p = 0,015 p = 0,0012 p < 0,001 Estudio Mul4variante: OS 1ª L (nab- P +Gem vs Gem) < 0,001 2ª L (sí vs no) < 0,001 PS ( vs 80-70) < 0,001 M1 hepáucas (sí vs no) < 0,001 NRL ( 5 vs >5) basal < 0,001 Ca 19.9 basal 0,005 Goldstein D, ASCO- GI 2016

31 221 OS 6,8 vs 13,5 m (p = 0,001) 99 BSC 122 2ªL FOLFOX/XELOX 48% FOLFIRI 20% FOLFIRINOX 18% Otros 16% Guiordano G, ASCO 2016

32 CONCLUSIONES I - La elección del tratamiento de primera línea debe contemplar: 1. Comorbilidad 2. Edad 3. Estado funcional - El ajuste de dosis favorece un mejor resultado a largo plazo - Beneficio del tratamiento en segunda línea - Adaptado al tratamiento recibido en primera línea - Adaptado a la toxicidad en primera línea - Adaptado a la situación del paciente

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34 Rahib L, JAMA Oncol 2016

35 PancreaUc Cancer Working Group of the ASCO Cancer Research Commi~ee: - Obj 1º: - Mediana OS 8-9 m m ( 40%) - HR 0,6-0,75 - Obj 2º - OS 1 año de 35 a 50% - Mediana PFS 3-4 m Rahib L, JAMA Oncol 2016

36 CÉLULA TUMORAL Kleeff J, Nat Rev Dis2016

37 ü Inh PARP ü Pla4nos ü Inmunoterapia UNSTABLE (14%) Waddell N, Nature 2015; Villarroel M, Mol Cancer Ther 2011; Kaufman, JCO 2015

38 ESTROMA Ø Re- formulaciones Nab- paclitaxel Irinotecan liposomal Ø Ac4vación en hipoxia Evofosfamida (NCT ) Ø Metabolismo tumoral Inhibidores de la autofagia Hidroxicloroquina (NCT ; NCT ) Inhibidores de los enzimas reguladores de glicolisis y glutaminolisis Ø Modificadores de la interacción epitelio- estroma Inh vía Hedgehog (saridegib, vismodegib) Hialuronidasa (PEGPH20; NCT , NCT ) Scheithauer W, J Gas Oncol 2016

39 INMUNOTERAPIA ü Escasa ac4vidad de an4 PD- 1 PD- L1 y an4- CTLA4 Inmunosupresión dependiente de CAFs (CXCL12 CXCR4) Tto prolongado con nab- paclitaxel + gemcitabina CAFs ü + CD40 (CP ) macrófagos destrucción estromal y tumoral ü GVAX (GM- CSF) céls dendrí4cas respuesta inmune ü Inhibidores de IDO (indoximod + QT NCT ) ü CAR T- cells Royal R, J. Immunother 2010; Brahmer JR, NEJM 2012; Feig C, Proc Natl Acad Sci 2013; Alvarez R, Br J Cancer 2013; Le D, JCO 2015

40 CONCLUSIONES II - Mejoras metodológicas - Diseño: objeuvos exigentes - Desarrollo: coherente - Factores predicuvos de respuesta - Conocimiento biológico - Clasificación molecular - Estroma como diana - La eficacia de la inmunoterapia requiere una potenciación previa del sistema inmune