SINDROME DE INTESTINO IRRITABLE

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1 SINDROME DE INTESTINO IRRITABLE Dra Claudia Defilippi G. Profesor Asistente Sección de Gastroenterología Departamento de Medicina Hospital Clínico Universidad de Chile. INTRODUCCION El Síndrome de Intestino Irritable (SII) es un trastorno funcional digestivo crónico, episódico y recurrente, caracterizado por la presencia de dolor o malestar abdominal que se alivia con la defecación, asociado a distensión abdominal y cambios en la frecuencia y/o consistencia de las deposiciones (constipación, diarrea o alternancia de ambos) según los criterios de Roma (1), en ausencia de alteraciones anatómicas o bioquímicas demostrables a nivel intestinal. Es de alta prevalencia en todo el mundo, incluyendo Latinoamérica (2), afectando aproximadamente entre el 10 y 20% de la población (3-5) con predominio en mujeres. Representa el 40% de las consultas ambulatorias en gastroenterología y el 12% de las consultas a nivel de un médico general (6) por lo cual el conocimiento de sus criterios diagnósticos y de sus opciones terapéuticas es de suma importancia. A pesar de ser una patología benigna implica altos costos en los sistemas de salud dado la consulta frecuente de los pacientes y el ausentismo laboral secundario a los síntomas, generando un deterioro en la calidad de vida de quienes lo poseen. DEFINICION La historia clínica es la mejor herramienta para hacer el diagnóstico de SII. Existen dos criterios diagnósticos basados en un grupo de síntomas que ayudan a discriminar entre SII y otras alteraciones: los criterios de Manning y los criterios de Roma. Estos criterios fueron desarrollados para el uso de estudios clínicos pero también son útiles en la práctica clínica. Criterios de Roma III (2006) Se define SII como la presencia de dolor abdominal recurrente o disconfort abdominal, presente al menos 3 días por mes, en los últimos tres meses, asociado a dos o más de los siguientes criterios:

2 - que el dolor mejore con la defecación - que el dolor se asocie a cambios en la frecuencia de las deposiciones - que el dolor se asocie a cambios en la forma y/o apariencia de las deposiciones. * Los criterios deben haber estado presentes en los últimos tres meses y los síntomas deben haberse iniciado al menos 6 meses antes del diagnóstico. (1) Criterios de Manning (7) Se requieren tres o más criterios para el diagnóstico de SII - Dolor que se alivia con la defecación - Deposiciones blandas con el inicio del dolor - Deposiciones más frecuentes cuando se inicia el dolor - Distensión abdominal visible - Mucosidad por el recto - Sensación de evacuación incompleta. Manning y cols propusieron estos primeros criterios diagnósticos en En 1989 un grupo de expertos se juntó en Roma y desarrollaron los criterios de Roma. Su versión más reciente son los criterios de Roma III, en los cuales con respecto a los previos se modificó el tiempo de los síntomas y la descripción de los subtipos. Roma III recomienda que los SII sean subdivididos en diarrea prominente, constipación prominente o mixtos, basado en la consistencia de las deposiciones. Existen ciertas características clínicas llamadas signos de alarma o banderas rojas que sugieren una causa orgánica para estas molestias. SIGNOS DE ALARMA QUE SUGIEREN UNA POSIBLE CAUSA ORGANICA Síntomas: - baja de peso - despertar nocturno frecuente debido a síntomas gastrointestinales. - fiebre - sangre mezclada con las deposiciones Historia: - síntomas de reciente comienzo o progresivos - inicio de los síntomas después de los 50 años - uso reciente de antibióticos - historia familiar de cáncer de colon o de enfermedad inflamatoria intestinal.

3 Hallazgos al examen: - masa abdominal - test de hemorragias ocultas (+) - ganglios aumentados de tamaño. Cuando se satisfacen los criterios diagnósticos, cuando existe ausencia de los síntomas y signos de alarma y cuando la historia y el examen físico sugieren un SII y el test de hemorragias ocultas, el hemograma y la velocidad de sedimentación son normales, el riesgo de una enfermedad orgánica es muy bajo, entre un 1 a 3 %. Incluso sin la exclusión de los síntomas de alarma la presencia de al menos 3 de los 6 criterios de Manning tiene un 60% de sensibilidad y un 80% de especificidad para el diagnóstico de SII. (8) ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS El SII es el trastorno funcional digestivo más prevalente tanto a nivel de atención ambulatoria como terciaria. Como ya se ha dicho afecta aproximadamente al 10 a 20 % de la población, con cifras similares de prevalencia a lo largo de todo el mundo. La prevalencia reportada depende en gran parte del criterio diagnóstico utilizado para definir este cuadro. El SII es dos veces más frecuente en mujeres que en hombres, con una relación 2 2,5: 1 (9). Las mujeres tienden a experimentar una mayor incidencia de constipación y de distensión abdominal. Un 75% de los pacientes que cumplen con los criterios diagnósticos no consultan, el 25% restante en su gran mayoría lo hace a nivel primario. FISIOPATOLOGIA Aunque aún la fisiopatología del SII es motivo de estudio, diversos factores han sido propuestos como causales. Indudablemente esta es una patología multifactorial donde no se ha demostrado la primacía de ninguno de los posibles mecanismos propuestos.

4 a) Factores genéticos: Frecuentemente los pacientes con SII reportan la presencia de este mismo cuadro en familiares cercanos. En un estudio reciente cerca del 20% de los pacientes con SII reportó la presencia de síntomas abdominales en un familiar de primer grado, con un riesgo relativo de 2,5 (10). También se han realizado estudios en gemelos y se ha observado una concordancia el doble en gemelos homocigotos que en dicigotos (15.2 versus 6.7%) (10). A pesar de todos estos datos, es difícil separar en este caso cuanto es genéticamente heredado y cuanto es aprendido. Se piensa que probablemente la genética juega algún rol aunque no preponderante en este cuadro. b) Alteraciones de la Función Motora Gastrointestinal: La dismotilidad ha sido considerada por mucho tiempo como uno de los principales factores en la fisiopatología del SII, de hecho se utilizó el término de colon espástico por muchos años para describir lo que actualmente denominamos SII. Por años se pensó que los espasmos intestinales y que otras alteraciones motoras llevaban al desarrollo de los síntomas en este cuadro. Revisiones recientes de la literatura han mostrado que no existe evidencia sólida que muestre la presencia de anormalidades en la actividad motora basal del colon en sujetos con SII y que muchas de las anormalidades descritas en estudios previos son inespecíficas. También en los últimos años se ha puesto énfasis en el intestino delgado. La gran mayoría de los estudios ha fallado en demostrar la presencia de anormalidades en el complejo motor migratorio en estos enfermos, aunque un número de estudios ha revelado la presencia de ondas agrupadas o clusters a nivel de la motilidad intestinal, con mayor frecuencia en estos enfermos. Este tipo de pattern motor no es diagnóstico de SII y puede estar presente en una gran variedad de alteraciones motoras. Aunque no hay evidencias categóricas de este tipo de alteraciones en estos enfermos su rol en la génesis de los síntomas se sigue planteando dado la eficacia de algunas drogas antiespasmódicas en esta patología. (10) c) Hipersensibilidad Visceral: La hipersensibilidad visceral es un defecto neuronal, periférico o central que genera un aumento de la percepción de los estímulos y que en los últimos años se ha visto representa una de las principales alteraciones fisiopatológicas observadas en pacientes con trastornos funcionales digestivos. Hace más de 30 años que Ritchie (11) observó que los pacientes con SII experimentaban dolor a volúmenes más bajos al insuflar un balón en el lumen del colon en comparación con sujetos normales, observación que ha sido replicada en múltiples otros estudios. Mertz y cols (12) han especulado que esta mayor sensibilidad rectal en comparación con sujetos normales pudiera ser un marcador biológico de la enfermedad. Este fenómeno se debería a la presencia de una desregulación en la neurobiología de las vías aferentes que regulan la percepción del dolor visceral (13). Avances recientes en estudios funcionales cerebrales dados por técnicas como los potenciales evocados cerebrales, la tomografía de emisión de positrones (PET), la magnetoencefalografía y la resonancia magnética funcional, han permitido entender las respuestas cerebrales ante la presencia de estímulos viscerales. Estos estudios han descrito patrones variables de activación

5 cerebral en respuesta a estímulos viscerales en pacientes con SII, en comparación con sujetos normales. Aziz y cols (14) han descrito que los pacientes con SII fallan en activar el cortex cingulado anterior en respuesta a estímulos dolorosos. Mertz y cols (15) han demostrado lo opuesto, han encontrado una mayor intensidad de activación del cortex cingulado anterior en pacientes con SII en respuesta a la distensión rectal dolorosa. Estos y otros estudios han avanzado en entender en que probablemente existe un sistema nervioso central anormal o hipervigilante con respecto a la percepción de los estímulos viscerales en este tipo de pacientes. Por otro lado es importante recalcar que aunque esta alteración es prevalente en SII, no está presente en todos los pacientes, se piensa que aproximadamente 2/3 de los enfermos con SII presentan esta alteración fisiopatológica. d) Alteración de la Flora Bacteriana Intestinal: Hallazgos recientes sugieren que una interacción disfuncional entre la flora bacteriana y la mucosa intestinal pudiera jugar algún rol en las molestias de estos enfermos. Se sabe que las infecciones gastrointestinales y que los tratamientos antibióticos que implican un cambio en la ecología de la flora bacteriana intestinal son reconocidos factores que inducen o exacerban el SII. Estudios experimentales recientes han mostrado que cambios en la flora bacteriana intestinal posteriores al uso de antibióticos se asocian al desarrollo de inflamación de bajo grado a nivel de la mucosa y a un aumento de la sensibilidad visceral a la distensión colorectal. También es conocido que pacientes luego de una infección gastrointestinal bacteriana, especialmente mujeres, desarrollan lo que se ha denominado SII postinfeccioso. En un estudio español 1 de 10 pacientes que presentaron una intoxicación alimentaria por salmonella, al año presentaban molestias compatibles con un SII (16). También en los últimos años se ha propuesto el rol del sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SBI) en las molestias de estos enfermos, el que corresponde a un aumento de la concentración de bacterias por sobre 10 5 unidades formadoras de colonias por ml a nivel del intestino delgado y que puede ser estudiado mediante tests de hidrógeno en aire espirado luego de la ingesta de sustratos fermentables como lactulosa o glucosa. Existen datos contradictorios al respecto, con prevalencias de SBI en pacientes con SII entre 0 y 84%, existiendo en algunos estudios una prevalencia igual a la población general en cambio en otros existiendo tasas indudablemente más altas. En parte estas diferencias se deben al uso de diferentes criterios diagnósticos para SBI y al uso de diferentes técnicas (17). Al respecto se ha estudiado la utilidad de los probióticos en estos enfermos. Un estudio reciente en pacientes adultos con SII a quienes se les administró Bifidobacterium infantis demostró una significativa mejoría en el dolor abdominal, en la distensión abdominal y en el la dificultad al tránsito intestinal comparado con placebo (17). Existen múltiples evidencias de que en pacientes con SII se producen alteraciones de la microecología de la flora intestinal y que estos factores representan un factor más en la génesis de los síntomas de estos enfermos, su importancia relativa aún está por definirse.

6 e)alteraciones a nivel de la serotonina: La serotonina (5-HT) es una molécula fundamental a nivel intestinal, su liberación desde las células enterocromafines juega un rol crítico en la regulación de la motilidad gastrointestinal, de la secreción y de la sensación. Alteraciones en la biosíntesis, contenido, liberación o recaptación de la 5-HT pueden contribuir a una alteración de la función gastrointestinal. En estudios recientes realizados por Coates y cols (18) se ha demostrado la presencia de un defecto a nivel del RNA mensajero que codifica para el transportador recaptador de serotonina (SERT) en pacientes con SII. Este trabajo representa la primera demostración de la presencia de una alteración molecular específica en el intestino de pacientes con esta patología. f)alteraciones psicológicas: Por mucho tiempo se ha pensado que la gran mayoría de los pacientes con SII tienen alteraciones psicológicas y de que frecuentemente son personas ansiosas y depresivas. Estudios comunitarios han desmentido esta idea demostrando que la presencia de alteraciones psicológicas en un porcentaje superior al de la población general se observa sólo en un subgrupo bien particular de pacientes con SII: los que solicitan atención médica y en particular los que son referidos al especialista (19). Esto no implica decir que la depresión y la ansiedad si están presentes no van a influenciar la naturaleza e intensidad de los síntomas en un sujeto individual. CUADRO CLINICO Y DIAGNÓSTICO Los síntomas entre un paciente con SII y otro pueden variar, pero el clínico debe sospechar el diagnóstico ante la presencia de dolor abdominal recurrente, asociado a alteraciones del tránsito intestinal. Otros síntomas frecuentemente observados son: un reflejo gastrocólico prominente, alternancia entre constipación y diarrea, exceso de gas, presencia de flatulencia y sensación de evacuación incompleta. Existen tres tipos de SII: con predominio de diarrea, con predominio de constipación o mixto (alternancia entre diarrea y constipación). La determinación de un determinado subtipo puede ser útil para guiar el estudio y la terapia, dado que los diferentes subgrupos responden en forma diferente a diversas opciones terapéuticas. Es importante recalcar que el patrón de síntomas de un paciente puede variar a lo largo del tiempo (1). El examen físico habitualmente es normal en estos enfermos, excepto por la presencia de algún grado de sensibilidad abdominal o por la presencia de un asa de colon sensible a la palpación. No existe ningún hallazgo específico para el diagnóstico de SII. Cómo ya ha sido previamente nombrado los hallazgos físicos que NO se asocian a SII y que son importantes de buscar dado que implican la presencia de otras patologías son: presencia de fiebre, baja de peso, adenopatías, masa abdominal y hepatoesplenomegalia. No existe ningún test diagnóstico específico de SII, los estudios diagnósticos más bien son útiles para descartar la presencia de otras patologías, es por ello que deben ser utilizados por el clínico

7 con discreción dependiendo de la edad, historia, patrón sintomático y presencia o no de signos de alarma para enfermedad orgánica. Cuáles test diagnósticos son útiles para el diagnóstico? (8) a) Exámenes de sangre: - Hemograma y VHS: para evaluar la presencia de anemia, aumento de la velocidad de sedimentación o leucocitosis dado que estos hallazgos no son compatibles con el diagnóstico de SII. - Perfil bioquímico: para evaluar la glicemia y descartar que estas molestias estén en el contexto de una diabetes mellitus descompensada, para descartar la presencia de hipoalbuminemia la que pudiera observarse en un síndrome de malabsorción. - Pruebas tiroideas: tanto para descartar hipo como hipertiroidismo - Pruebas pancreáticas y determinación de enzimas hepáticas: en caso de sospecha de patología pancreática o de vía biliar. - En pacientes con predominio de diarrea puede ser útil la determinación de test serológicos para descartar la presencia de una enfermedad celíaca ( anticuerpos antiendomisio y anti-transglutaminasa tisular) b)exámenes de deposiciones: - test de hemorragias ocultas - parasitológico seriado de deposiciones: útil en pacientes con SII con predominio de diarrea, especialmente si el paciente habita en un área endémica o si existe historia de viajes con una posible exposición a estos agentes - determinación de toxina para Clostridium difficile: especialmente si el paciente ha ingerido antibióticos recientemente, para descartar la presencia de una diarrea asociada a este agente. c) Estudios endoscópicos: la colonoscopía o la sigmoidoscopía flexible pueden ser útiles para excluir la presencia de una colitis o de una lesión obstructiva de colon. En pacientes jóvenes, sin signos de alarma en muchos casos no se requiere la realización de este examen. d)estudios de imágenes: deben ser usados juiciosamente. Una radiografía de abdomen simple en medio de un episodio de dolor sirve para descartar la presencia de una obstrucción intestinal, de aerofagia o de retención de deposiciones. Un tránsito de intestino delgado sirve para diagnosticar una enfermedad de Crohn ileal y yeyunal, para ver la presencia de dilatación de asas o de divertículos a este nivel que favorezcan la presencia de SBI. En general la tomografía axial computada tiene una baja utilidad a menos que existan síntomas de alarma.

8 DIAGNOSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial en SII es bastante amplio (ver cuadro) y depende del subtipo de SII que estemos tratando. SII con predominio de constipación: - estenosis secundaria a una enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis o isquemia - cáncer de colon - inercia colónica - disfunción de piso pélvico - enfermedades neurológicas: Parkinson, esclerosis múltiple - fármacos: opiáceos, colestiramina, bloqueadores de los canales de calcio, fármacos anticolinérgicos. - Hipotiroidismo. SII con predominio de diarrea: - enfermedad inflamatoria intestinal (Colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) - Colitis microscópica - Parásitos (giardia lambdia, entamoeba histolytica, etc) - Clostridium difficile - Sobrecrecimiento Bacteriano intestinal - Enfermedad Celíaca - Intolerancia a la lactosa - Enteropatía por virus de la inmunodeficiencia humana - Tumores neuroendocrinos gastrointestinales. Dolor como síntoma predominante: - Enfermedad de Crohn - Porfiria - Isquemia - Pancreatitis crónica - Linfoma del tracto gastrointestinal - Endometriosis.

9 TRATAMIENTO El tratamiento de esta patología está basado en opciones terapéuticas farmacológicas y no farmacológicas. En primer lugar es fundamental lograr una buena relación médico paciente. No es infrecuente que los pacientes con SII se sientan insatisfechos, suelen consultar a múltiples médicos, generalmente son sometidos a múltiples estudios de laboratorios y es así como se ha visto que muchas veces son sometidos a cirugías innecesarias. Es por ello que en primer lugar es fundamental educar al paciente, explicarle el porqué aparecen sus síntomas, reafirmarles que esta es una patología benigna, enseñarles a identificar los factores que gatillan sus molestias y promeverles un estilo de vida sano. El tipo y severidad de los síntomas y la naturaleza de los factores psicosociales, determinan el tratamiento. Dieta: no se ha demostrado que grandes modificaciones dietarias reduzcan los síntomas de estos pacientes, es por ello que no se recomiendan importantes dietas de exclusión. A pesar de ello parece razonable considerar algunas modificaciones dietéticas en casos individuales cuando los alimentos son gatilladores de las molestias del enfermo. Es importante preguntarle al paciente si sus molestias de exacerban con el consumo de productos lácteos, ante lo cual debe evaluarse la presencia de intolerancia a la lactosa o usar leche sin lactosa. La cafeína, el consumo excesivo de fructosa y algunos endulzantes artificiales como el sorbitol pueden generar diarrea, distensión y flatulencia. En pacientes que presentan mucha distensión abdominal puede ser útil recomendarles disminuir el consumo de bebidas gaseosas carbonatadas, evitar la goma de mascar, disminuir el consumo de grasas y evitar ciertos carbohidratos como: leguminosas, brócoli, coliflor, los cuales son difíciles de digerir y generan gas en el colon. En el caso de pacientes con constipación es importante recalcarles la necesidad del consumo de fibra, la cual es útil para aliviar la constipación pero que no alivia el dolor. Fármacos: la elección de un fármaco depende en general de los síntomas del paciente. Para el manejo del SII se utilizan fundamentalmente: antiespasmódicos, laxantes, antidiarreicos, antidepresivos y antibióticos a) Antiespamódicos: dado que el dolor es el síntoma predominante en los pacientes con SII este tipo de fármacos son considerados de primera línea. Es importante recalcar que existe una muy diversa disponibilidad de estos medicamentos en diferentes países y que varios de ellos no han sido aprobados para su uso por la US Food and Drug Administration (FDA). En Estados Unidos sólo se encuentran disponibles la diciclomina y la hiosciamina, los que bloquean la acción de la acetilcolina a nivel del músculo liso, generando una disminución de las contracciones en el colon. En Latinoamérica y otros países se encuentran disponibles para uso el trimebutino maleato, la mebeverina y el bromuro de pinaverio.

10 Recientemente en una revisión Cochrane se ha demostrado que los antiespasmódicos consistentemente mejoran el dolor abdominal y logran una mejoría global de los síntomas de los enfermos (20). Un metanálisis que incorporó sólo a estudios de antiespasmódicos no aprobados por la FDA (21), encontró que este tipo de drogas eran significativamente mejores que placebo en el alivio del dolor, avalando su uso. b)laxantes: se plantea su uso en pacientes que presentan como síntoma predominante la constipación, en los cuales la fibra no es útil. Se recomienda el uso de laxantes osmóticos, como el citrato de magnesio o el fosfato de sodio para lograr un vaciamiento rápido del intestino bajo y colon. Utilizados en forma juiciosa y no a largo plazo en general se consideran seguros y efectivos en casos de constipación severa. También se ha visto que la administración de otros laxantes hiperosmóticos en dosis bajas, como el polietilenglicol, aumenta el número de movimientos intestinales y logra una disminución de los síntomas cuando la administración de fibra no da resultados positivos (1,8) Este tipo de pacientes debe evitar el uso regular de estimulantes catárticos como el senna, cáscara y fenoftaleina dado el riesgo de dolor abdominal y de taquifilaxis, lo que puede a largo plazo llevar a un colon catártico. Aunque no es un laxante propiamente tal, el lubiprostone un nuevo fármaco que es un activador de los canales de cloro tipo 2 existentes a nivel del intestino, parece ser una alternativa prometedora para estos pacientes, dado que aumenta el número de movimientos intestinales y disminuye el esfuerzo defecatorio y la distensión abdominal presente en estos enfermos (22). c)antidiarreicos: en los casos de pacientes con SII predominio de diarrea es útil el uso de la Loperamida. Este fármaco puede ser administrado en forma reglada o según necesidad, dependiendo de la severidad y la frecuencia de los síntomas (1). d)agonistas y antagonistas de los receptores de serotonina: aunque estos fármacos han sido puestos en tela de juicio dado la presencia de efectos adversos es importante nombrarlos. El tegaserod, un agonista de los receptores 5-HT4 se ha utilizado en pacientes con SII con predominio de constipación dado que es capaz de aliviar el dolor o disconfort abdominal, la distensión y la constipación en este tipo de pacientes (23). En marzo del 2007 fue retirado del mercado norteamericano y de varios países latinoamericanos dado una alerta de la FDA en la que se encontró una mayor asociación de este fármaco con infarto agudo al miocardio y accidentes cerebrovasculares. A la luz de la revisión de los datos presentados en estos instantes en Estados Unidos este fármaco puede ser utilizado en un subgrupo de pacientes y con restricciones. El alosetron, es un antagonista selectivo de los receptores 5-HT3 el que causa disminución del dolor, de la urgencia defecatoria y del número de deposiciones en pacientes mujeres con SII de predominio diarrea (24). Fue retirado del mercado norteamericano en el 2000 y reintroducido en el 2002 con restricciones en su uso. Tiene el riesgo de producir colitis isquémica en 1/700

11 pacientes que lo utilizan, por ello debe ser reservado para pacientes mujeres con síntomas severos de SII con predominio de diarrea en los que otras terapias hayan fallado. e)antidepresivos: este tipo de fármacos deben ser considerados para el tratamiento del SII cuando el dolor es el síntoma predominante, dado que mejoran la hiperalgesia visceral. Se requieren en general dosis pequeñas, inferiores a las que se utilizan para tratar una depresión. Los más utilizados y estudiados son los tricíclicos (amitriptilina, desipramina) los cuales también ayudan a disminuir la diarrea. Diversos estudios han demostrado su beneficio. El uso de inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina no está bien estudiado, pero algunos estudios sugieren beneficios especialmente en pacientes con alteraciones psicológicas. Pueden ser útiles en personas mayores o con constipación dado que no poseen efectos anticolinérgicos. f)antibióticos: el uso de antibióticos para el tratamiento del SBI detectado en muchos de estos pacientes es un tópico aún controversial en la literatura. Un estudio reciente con el uso de un antibiótico no-absorbible como es la rifaximina por un período de 10 días versus placebo demostró una mejoría en los síntomas globales de estos enfermos y una disminución de la distensión abdominal (25). g)probióticos: estudios preliminares han mostrado resultados esperanzadores en cuanto a la mejoría de los síntomas y a la normalización de la relación entre citokinas proinflamatorias vs antiinflamatorias en pacientes que han tomado Bifidobacterium infantis. Este tipo de estudios necesitan ser repetidos en un número mayor de pacientes antes de ser considerados como una recomendación terapéutica (26). Por último la terapia cognitiva-conductual, la psicoterapia y la hipnoterapia pueden ayudar a pacientes seleccionados. Este tipo de terapias no pueden ser doble ciego por lo que es difícil evaluar su utilidad, además son tratamiento costosos, largos, consumidores de tiempo y muchas veces no al alcance de nuestros pacientes.

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15 CASO CLINICO.