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1 C ANESTESIA TOTAL INTRAVENOSA Vol. 37. Supl. 1 Abril-Junio 2014 pp S182-S189 Por qué debemos enender las maemáicas de la TIVA La Anesesia oal inravenosa ha sido considerada en muchas ocasiones como una écnica laboriosa, complicada y difícil de enender, que requiere la uilización de disposiivos de perfusión manual o TCI (del inglés Targe Conrolled Infusion). Esos úlimos incluyen un sofware con modelos farmacocinéicos y algorimos de infusión (TCI) que facilian la realización de engorrosos cálculos maemáicos. Independienemene de la écnica uilizada (manual o TCI), para dominar la anesesia inravenosa es imporane que el anesesiólogo adquiera conocimienos básicos sobre farmacología aplicada a la anesesia (concepos de farmacocinéica y farmacodinamia), los cuales, involucran cálculos maemáicos en un gran porcenaje. La conjunción de esos dos facores: 1) enender la farmacocinéica y 2) el facor «maemáicas = fórmulas complejas», podrían explicar la razón por la cual la TIVA se maniene, en muchas ocasiones, disane al anesesiólogo. Recordemos los siguienes concepos: 1. Farmacocinéica se puede definir como «lo que el organismo le hace a la droga», lo cual, lleva implício odos los mecanismos de disribución, meabolismo y eliminación de la droga luego de ser adminisrada. La farmacocinéica deermina la concenración plasmáica (masa de droga disuela en plasma). 2. Farmacodinamia se puede definir como «lo que la droga le hace al organismo» o, dicho de oro modo, sería el efeco clínico de la droga en mayor o menor grado dependiendo de la concenración plasmáica. En oras palabras, la farmacocinéica relaciona la dosis con la concenración plasmáica y la farmacodinamia relaciona la concenración plasmáica con el efeco causado. El méodo más corrienemene uilizado para la caracerización (modelización) de la farmacocinéica de una droga Ing. Diego Palis* * Consulor de Tecnología, TIVAMÉRICA. Saniago de Chile. consise en represenar al organismo como un sisema de comparimienos, aun cuando, frecuenemene, esos comparimienos no engan realidad anaómica o fisiológica manifiesa (1). Los modelos farmacocinéicos fueron diseñados para enender el comporamieno de la droga en el organismo y, a su vez, permien diseñar los esquemas de perfusión (dosis). En líneas generales, los érminos maemáicos son de manejo poco común para el anesesiólogo y resulan «exponencialmene» complicados cuando se asocian con la TIVA. Sin embargo, en el momeno en que el anesesiólogo logra enender el comporamieno del fármaco denro de cada uno de los modelos comparimenales desde el momeno que se adminisra la droga hasa que es eliminada del organismo viéndolo de una manera fácica y pragmáica, el proceso se hace menos complejo. El análisis, esudio y enendimieno de ese comporamieno mediane ecuaciones maemáicas poliexponenciales permie predecir el curso emporal de las concenraciones plasmáicas a ravés del organismo. Por al razón, se afirma que los modelos farmacocinéicos de la TIVA/TCI esán basados en simples predicciones maemáicas. A coninuación, se describirán los modelos uilizados para esos cálculos. MODELO MONOCOMPARTIMENTAL En ese modelo, el cuerpo humano se represena como un comparimeno único (monocomparimenal) donde las k ij son las consanes de ransferencia que indican qué an rápido (o leno) enra (o sale) la droga del comparimeno (organismo). Si se pare de una dosis inicial (Di) o dosis de carga, la concenración inicial (C 0 ) en el comparimeno será: C 0 = Di/Vd Cuando = 0 (insane inicial), C = C 0 Es imporane aclarar que el Vd se calcula de manera indireca. Éso es: se inyeca la droga, se mide la concenración Ese arículo puede ser consulado en versión complea en hp:// S182 Revisa Mexicana de Anesesiología

2 Plasma Corazón Riñón Hígado rebro Músculo Grasa Vd Di= Dosis inicial (bolo) Cl= Clearance Vd= Volumen aparene de disribución Cp= Concenración Plasmáica Cp= C 0 X e -. K ij = consanes de ransferencia Cl Figura 1. Modelo monocomparimenal. inicial C 0 y con esos daos se calcula Vd. Enendiéndose como concenración inicial (C 0 ) a la concenración exisene en el organismo cuando se ha compleado la disribución y no ha empezado la eliminación. 10 g C O 10 g C O /2 -k 2,303 Vd = Di/C 0 Esa fórmula ambién es de uilidad en el cálculo, las dosis necesarias para alcanzar ciera concenración plasmáica. Cada fármaco iene propiedades farmacocinéicas únicas, por lo ano, cada uno iene un Vd asociado que no represena necesariamene el volumen del individuo ya que, para algunos fármacos, el Vd puede ser de varios cienos de liros (1). Debido al clearance (Cl), cuya consane de rasferencia es k 10 o consane de eliminación, la concenración plasmáica (Cp) en un momeno dado será: Cp = C 0 x e -k10. Éso significa que, a medida que ranscurre el iempo, la concenración Cp disminuirá proporcionalmene a k 10. Se podría simplificar con el siguiene ejemplo, pariendo de los siguienes valores: Vd = 40 liros Di = 120 mg (bolo o dosis de carga) La concenración inicial C 0 será: C 0 = 120 mg/40 liros = 3 mg/l Recordando que 1 mg = 1,000 μg y que 1 liro = 1,000 ml 3000 μg C 0 = 1000 ml = 3 μg/ml Suponiendo que el aclaramieno renal Cl es 2 liros/min = 2,000 ml/min se puede calcular la dosis de manenimieno para esa concenración como: 10 g C O /4 I 1/2 I 1/2 I Tiempo Figura 2. Los gráficos semilogarímicos (logarimos en un eje) son muy comunes para represenar ecuaciones exponenciales. En ese caso, se oma la ecuación C = C 0 e -k. (k es consane y la variable) y se oma logarimo base 10 (log) en ambos miembros resulando log C = log C 0 -k. log e, donde log e = 1/2,303 resulando C = -k/2,303 + log C 0. Esa ecuación es una reca con ordenada de origen log C 0 y pendiene -k/2,303. Dm = Cp Cl = 3 μg/ml 2,000 ml/min = 6,000 μg/min = 6 mg/min Que para un paciene de 70 kg da 5.14 mg/kg/h. En la figura 2 se muesra la concenración del fármaco en función del iempo. Pero, para hacer más fácil la visualización, se uiliza el valor del log Cp (logarimo base 10 de la concenración plasmáica). Así, la curva obenida es una reca. Hay un parámero que iene ciera imporancia, y es el iempo que arda la concenración plasmáica del fármaco en caer a la miad debido al aclaramieno (Cl). Ese iempo se conoce como iempo de vida media de eliminación. ½ = iempo que demora C () en pasar de C 0 a ½ C 0 C (½) = ½ C 0 Volumen 37, Suplemeno 1, abril-junio 2014 S183

3 Se calcula de la siguiene manera: C () = C 0 e -k. C (½) = C 0 e -k.½ ½ C 0 = C 0 e -k.½ Enonces eliminando C 0 ½ = e -k.½ Tomando logarimo en ambos miembros ln ½ = -k ½ ln e Donde ln e = 1; ln ½ = -ln 2 y ln 2 = 0,693 (porque e 0,693 = 2) Reemplazando ln 2 = k ½ = > ½ = 0,693/k Cuadro I. Concenración (%) luego de disinos iempos de eliminación. Perfusión a asa fi ja Concenración (%) de decaimieno posbolo % Alcanzado de esado esable Perfusión a asa fi ja Se esima que, dependiendo del fármaco, enre cinco y siee vidas medias, la Cp posbolo ha disminuido a valores ales que no producen efeco alguno. Ahora bien, se puede demosrar (1) que la velocidad de eliminación de un fármaco es: Cl = k 10 Vd (generalmene en liros por minuo) Despejando k 10 se obiene: k 10 = Cl/Vd Aneriormene se demosró que ½ = 0,693/k, por lo que reemplazando k = 0,693/ ½ y reordenando ½ = 0,693 Vd/Cl En esa fórmula se observa como la vida media de eliminación de un fármaco depende de su aclaramieno y del volumen aparene de disribución. ½ es direcamene proporcional a Vd ½ es inversamene proporcional a Cl Resumiendo: Volumen de disribución Vd = Di/C 0 Aclaramieno plasmáico Cl = k 10 Vd Vida media ½ = 0.693/k 10 MODELO TRICOMPARTIMENTAL Ese modelo de res comparimenos represena al cuerpo humano de manera más precisa, pero más compleja, recordando siempre que sólo es una aproximación eórica. Los modelos ricomparimenales son los que mejor describen el compora- Músculo K 21 Plasma Corazón Riñon Hígado rebro K 31 Grasa Figura 3. Modelo ricomparimenal. S184 Revisa Mexicana de Anesesiología

4 mieno de la droga en el organismo, por al razón es el esquema que se uiliza para diseñar los modelos farmacocinéicos de drogas para su uso en TCI (Targe Conrolled Infusion). El comparimeno cenral ( o V1) se lleva el 75% del gaso cardíaco e incluye los órganos más vascularizados: sangre, pulmón, corazón, riñón, hígado y cerebro (siio efeco). El comparimeno o ambién llamado comparimeno rápido, incluye músculo esqueléico. Y finalmene el comparimeno o comparimeno leno supone, en su mayoría, al ejido adiposo. Cada k ij (o consanes de ransferencia represenadas por flechas) indica la exisencia de un movimieno de fármaco, ya sea un inercambio enre comparimenos o con el exerior. Esos movimienos aparecerán siempre y cuando exisa una diferencia enre las concenraciones de droga enre los comparimenos y cada uno de esos inercambios iene asociada una ecuación exponencial (como la descripa con el modelo monocomparimenal) que describe de manera maemáica dicho movimieno o cinéica. Debido a que el inercambio o ransferencia que ocurre enre los mismos comparimenos (de «ida y vuela») pueden sumarse o resarse, el resulado es que ese modelo uiliza res ecuaciones exponenciales para represenarlo maemáicamene, una para cada comparimeno. De ahí que se lo llame «poliexponencial». La ecuación que describe la concenración plasmáica iene esa forma: C = C 0 [Pe π + Ae α + Be β ] Los valores de π, α y β vienen dados por una combinación de odos los k ij (consanes de ransferencia). La complejidad maemáica del modelo de res comparimenos es manejable y las aproximaciones obenidas son úiles y válidas para su uso en anesesia, por lo que no es necesario complejizarlo más (con más comparimenos) (2). Para comprender la cinéica de un fármaco con herramienas gráficas es imporane ener en cuena dos concepos fundamenales: Concenraciones en el «siio plasmáico» Cp Concenraciones en el «siio efecor» La Cp es la concenración de fármaco exisene en el o siio plasmáico y la es la concenración de fármaco exisene en el cerebro o siio efeco. En un modelo ricomparimenal el cerebro forma pare del, sin embargo, siendo el órgano efecor se analiza por separado. La écnica TCI (Targe Conrolled Infusion) no uiliza la dosis como variable de conrol, es decir, en la bomba de infusión el usuario no programa una asa de infusión sino que programa una «concenración objeivo» (arge concenraion) y luego la bomba «conrolará la infusión» (conrolled infusion), hasa lograr dicha concenración Targe Conrolled Infusion-TCI. Esa concenración objeivo puede ser programada para alcanzarse en el Cp (Cp, por arge) o en el (, por arge). La figura 4 muesra la ubicación de esos «siios». Se les denomina «siios» simplemene porque son el lugar físico en donde, de ser posible, uno quisiera medir esas concenraciones, sin embargo, se esiman con los modelos cinéicos. Cp Siio Plasmáico Modo Plasma Siio Efeco Modo Efeco K 21 K 31 Figura 4. Siios plasmáico y efecor. Volumen 37, Suplemeno 1, abril-junio 2014 S185

5 K 21 K 31 Figura 5. Modelo ricomparimenal en esado de equilibrio. Se observa que no hay ransferencia enre comparimenos. Figura 6. Modelo ricomparimenal luego del bolo. Los disposiivos TCI pueden rabajan en dos modos: TCI a modo plasma: en donde se le programa la concenración en siio plasma arge (Cp). TCI a modo efeco: en donde se le programa la concenración en siio efeco arge (). Una bomba de infusión rabajando en TCI a modo efeco requerirá que se le ingrese el arge correspondiene () y rabajará midiendo (esimando) las concenraciones en el siio efeco () o en el siio plasmáico si se rabaja a modo plasma. Análisis gráfico del modelo A coninuación se analizará paso a paso esá cinéica (movimieno) del fármaco, según el modelo ricomparimenal. Momeno 1. No hay fármaco adminisrado. La figura 5 indica que no hay movimieno de droga inercomparimeno. Esa siuación puede esar dada ya sea porque no exise fármaco o porque el mismo esá en iguales concenraciones en cada comparimeno (no exise «gradiene» de concenraciones). Momeno 2. Se adminisró (a ravés de k 01 ) un bolo de ciera droga (D). La clave de la TIVA/TCI esá en el análisis de la farmacocinéica. Enendiendo lo que sucede con el fármaco denro del organismo, se pueden esimar las concenraciones exisenes y con ellas el efeco deseado. En la figura 6 se observa que, al ser mayor la concenración de D en el comparimeno (Cp), hay ransferencia de fármaco hacia,, siio efecor () y al exerior (aclaramieno). S186 Revisa Mexicana de Anesesiología

6 Las concenraciones en, y aumenaran mienras que la Cp disminuye por esa «redisribución» de fármaco a los oros comparimenos y el aclaramieno. En ciero momeno las concenraciones serán iguales y sucederá lo que muesra el siguiene diagrama (Figura 7). Cada comparimeno comenzará a devolver el fármaco que había recibido hasa eliminarlo por compleo y volver al momeno 1. Noa: los insanes de equilibrio de cada comparimeno ( con ; con ; con SE) no serán los mismos, pero para el ejemplo del presene exo se omó que ocurre en un único insane. TCI a modo plasma En la próxima secuencia se verá cómo rabaja una bomba de infusión en modo plasma, a la cual se le programa ciera concenración plasmáica Cp deseada (Cp, arge). Las dosis serán calculadas por el sofware del disposiivo de infusión que endrá cargado el modelo cinéico correspondiene al fármaco a uilizar y las covariables del paciene (peso, alla, edad y género), esos úlimos necesarios para los cálculos del modelo cinéico. Luego de iniciar la infusión, la bomba enrega un bolo para lograr la Cp deseada, como se observó en el modelo monocomparimenal, pero calculado por el sofware (modelo cinéico). Poserior a lo cual la bomba infundirá una dosis de manenimieno para compensar las k 12, k 13, k 1e y k 10. Cuando el usuario disminuye la Cp, el sofware farmacocinéico programa el nuevo valor y la bomba se deendrá hasa Ese alcanzar documeno la Cp deseada, elaborado ya que por la única Medigraphic manera de eliminar el fármaco es a ravés del aclaramieno (Figura 7), una vez ocurrido eso, la bomba coninuará infundiendo la dosis de manenimieno necesaria para manener el nuevo arge de Cp (Cp) programado. En la figura 9 se muesran las gráficas de las concenraciones Cp y, juno con el diagrama de la dosis. Al rabajar en modo plasma, lo que se conrola y programa es la Cp mienras que la se modifica de manera secundaria debido a la modificación del valor plasmáico, por el gradiene de concenración exisene enre Cp y. Al cabo de ciero iempo, y si no exisen modificaciones, el sisema esará en equilibrio en donde ano Cp como endrán el mismo valor y la dosis de manenimieno conemplará sólo a k 10, ya que las demás k ij endrán un valor igual a cero. TCI a modo efeco La diferencia con el modo plasma se encuenra en la manera como el TCI alcanza la concenración arge elegida por el usuario. La écnica TCI iene como objeivo alcanzar la C «lo más rápido posible pero sin sobrepasarse». En la figura 9 se observa como la sigue lenamene a la Cp, pero en modo efeco, el sofware eniende que hay que acelerar la llegada de la al valor objeivo, para acelerar el pasaje de fármaco del plasma () al cerebro se precisa aumenar el gradiene de concenración enre y SE (siio efecor), de esa manera se incremenará k 1e. Gráficamene sería: Obsérvese que en el inicio el bolo es mucho mayor que en modo plasma (la Cp superará el valor de ) y luego de adminisrado, dicho bolo sigue una pausa en la dosis. Esa pausa se hace hasa que el modelo farmacocinéico uilizado esima que se ha disribuido la droga en el cuerpo (cerebro, y ) alcanzando el valor objeivo de programado (). Luego pasa a infundir la dosis de manenimieno. De la misma manera se modifica el proceso de bajada de la, la bomba se deendrá por más iempo generando un K 21 K 31 Figura 7. Modelo ricomparimenal luego del esado de equilibrio (sin manenimieno). Los comparimenos que recibieron fármaco comienzan a devolverlo. Volumen 37, Suplemeno 1, abril-junio 2014 S187

7 Figura 8. Modelo ricomparimenal recibiendo una dosis. Cp Cp Cp Dosis Figura 9. Nóese como la dosis de manenimieno disminuye a lo largo del iempo, éso se debe a que los comparimenos y poco a poco irán llenándose de fármaco y recibirán menos (va disminuyendo el gradiene de concenración enre comparimenos). Figura 11. Nóese la diferencia en los iempos (Δ) en que la alcanza el valor arge en modo plasma (arriba) y modo efeco (abajo), siendo ese úlimo el más veloz. Dosis Figura 10.???? Cp mayor gradiene enre y el SE hasa alcanzar el nuevo y coninuar con el manenimieno. Ambos modos logran esablecer los valores deseados en para la anesesia. Difieren enonces en el iempo que arda cada uno en alcanzarlo, como se ve en la figura 11. Al rabajar en modo efeco, las concenraciones deseadas se alcanzan más rápido que rabajando en modo plasma. A cambio de esa velocidad, los bolos que se deben infundir son considerablemene mayores. CONCLUSIONES Para uilizar de manera adecuada y segura la écnica TCI no es necesario esudiar y menos aún uilizar las ecuaciones exponenciales decrecienes expuesas en ese exo. S188 Revisa Mexicana de Anesesiología

8 Desde el puno de visa maemáico es suficiene el conocimieno de algunas relaciones (C 0 = Di/Vd, ecéera), relaciones simples y, por lo general, de conocimieno general para el anesesiólogo. Sí es necesario comprender los «movimienos enre comparimenos» en el presenado modelo ricomparimenal. Dicha noción hará fácil el enendimieno de la écnica y el uso de los disposiivos de infusión. REFERENCIAS 1. Gibaldi M, Perrier D. Farmacocinéica. Ed. Reveré. 2. Torres L. Traado de anesesia y reanimación. Ed. Arán. Volumen 37, Suplemeno 1, abril-junio 2014 S189