Evaluaciones objetivas de rinitis alérgica y no alérgica en niños pequeños B. L. K. Chawes et al. Allergy 2009; 64: La rinitis alérgica es

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1 Evaluaciones objetivas de rinitis alérgica y no alérgica en niños pequeños B. L. K. Chawes et al. Allergy 2009; 64: La rinitis alérgica es la enfermedad crónica más común en niños. Aunque usualmente no se considera una enfermedad grave, la rinitis alérgica tiene un impacto mayor en la calidad de vida, sueño y rendimiento escolar, así como un impacto socioeconómico considerable debido al uso de cuidados de salud, costos de tratamiento y pérdida de trabajo. La rinitis alérgica se define tradicionalmente por la sensibilización en combinación con un problema importante con estornudos, congestión o escurrimiento nasal en los últimos 12 meses en períodos sin resfriado o gripe. La sensibilización es simple de determinar, mientras que la historia de síntomas es inespecífica, puesto que es difícil separar una historia de síntomas virales de síntomas no virales. La especificidad mejora si la familia se entrevista por un médico por encima de la información de un simple cuestionario, pero aún así es imprecisa. Las evaluaciones objetivas pueden mejorar nuestra comprensión de la patología de la rinitis alérgica y no alérgica. Por tanto, se midió la permeabilidad de la vía aérea nasal y la eosinofilia nasal en niños con rinitis alérgica y no alérgica definidas por un médico para evaluar la patología detrás de tales diagnósticos. La congestión nasal es un síntoma clave tanto en rinitis alérgica y no alérgica y, por consiguiente, la fenotipificación de la rinitis mejoró con las mediciones objetivas de la permeabilidad de la vía aérea nasal. La rinometría acústica es un método simple y no invasivo para mediciones objetivas de la permeabilidad de la vía aérea nasal, que se validó contra la tomografía computada. Los niños toleran bien la técnica y ésta proporciona una evaluación de un área de corte seccional sobre la distancia nasal. La inflamación eosinofílica es el sello de las enfermedades alérgicas y la eosinofilia nasal se asocia con la severidad de la rinitis alérgica en niños y adolescentes. Por lo tanto, las evaluaciones objetivas de la eosinofilia nasal deben mejorar la fenotipificación de la rinitis en la infancia. Se investigaron 255 niños de 6 años de edad del Estudio Prospectivo de Asma en la Infancia Copenhague (COPSAC), una cohorte de nacimiento para analizar la asociación entre los síntomas de rinitis y las medidas objetivas de sensibilización alérgica, permeabilidad de la vía aérea nasal y la eosinofilia nasal para investigar la patología que conduce la rinitis alérgica y rinitis no alérgica. Métodos El estudio es reportado de acuerdo con lineamientos reconocidos. Diseño El COPSAC es un estudio clínico, prospectivo, cohorte de nacimiento, en un solo centro, de 411 niños nacidos de madres asmáticas, que se describió previamente. Los niños se enrolaron al mes de edad y asistieron a la unidad de investigación clínica de COPSAC cada 6 meses por el programa de investigación clínica de acuerdo con los procedimientos de operación estándar. Ética El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y se aprobó por el Comité de ética de Copenhague (KF /96) y por la Agencia Danés de protección de datos ( ). Objetivos finales La permeabilidad de la vía respiratoria nasal se evaluó por rinometría acústica realizada en dos ocasiones en los niños al sexto año de vida tanto dentro y fuera de la temporada de

2 polinización. Las mediciones se hicieron por asistentes de investigación entrenados de la unidad de investigación clínica COPSAC con el rinómetro acústico de banda ancha continua SRE-2000 con un adaptador anatómico nasal de adulto de tamaño pequeño (RhinoMetrics, Interacoustics AS, Assens Dinamarca). Los pacientes se sentaron frente al examinador y detuvieron la respiración por 5 segundos con la sonda colocada en la narina. Se obtuvieron tres medidas independientes con una desviación estándar menor del 5% de cada narina antes y 15 minutos después de la descongestión con una aplicación intranasal de xilometazolina a 1mg/ml. Permeabilidad de vía respiratoria nasal puntos finales: 1. Permeabilidad de la vía respiratoria nasal basal: volumen nasal absoluto 1-4cm dentro de la cavidad nasal. 2. Permeabilidad de la vía respiratoria nasal descongestionada: volumen de descongestión nasal absoluto de 1-4 cm dentro de la cavidad nasal. 3. Sensibilidad nasal a α-agonistas tópicos: Permeabilidad vía respiratoria nasal descongestionada permeabilidad vía respiratoria nasal basal)/permeabilidad vía respiratoria nasal basal x 100% Se seleccionaron los valores más bajos de las dos observaciones para ajuste con la variación estacional debido a la estación de polinización. Las variables analizadas se dividieron en cuartiles. La selección de la permeabilidad de vía respiratoria nasal final se describe en el sitio en línea. La eosinofilia nasal se evaluó mediante raspado nasal realizado en dos ocasiones en los niños a los 6 años de edad, dentro y fuera de la temporada de polinización. Las muestras de mucosa nasal se obtuvieron mediante un raspado suave de la parte anterior del cornete inferior con Rhinoprobes (Arlington Scientific Inc, Arlington, TX, USA), la muestra se colocó sobre un portaobjeto, se secó al aire por 30 minutos, se fijó con alcohol etílico al 95% por 3 minutos y se tiñó con el método May-Grünwald-Giemsa. Los eosinófilos se cuantificaron con un microscopio de luz de alto poder (aceite de inmersión, x1000) por dos citólogos experimentados, cegados para el diagnostico de rinitis. La clasificación se hizo de acuerdo con la escala semicuantitativa de Meltzer con la evaluación del promedio de eosinófilos por 10 campos de alto poder: (0) 0 células, (1/2+) células, (1+) células, (2+) células, (3+) células, (4+) >20.0 células. Se excluyeron las muestras sin células del epitelio respiratorio o muestras con menos de 10 campos de alto poder. Eosinofilia nasal se definió como 1+ y se analizó como variable dicotomizada. Los pacientes se definieron con inflamación eosinofílica si cualquiera de las dos muestras presentaba eosinofilia nasal. Diagnóstico de rinitis La rinitis se diagnosticó a los 6 años de edad por los médicos de la unidad de investigación clínica de COPSAC en base a entrevistas a los padres y la historia de síntomas de los niños de 6 años de edad. La rinitis se definió como un problema significativo con estornudos, congestión o escurrimiento nasal en los últimos 12 meses en períodos no acompañados por resfriado o gripe. La significancia de los síntomas se determinó por la severidad, periodo de duración y época del año. Sensibilización alérgica. Los niveles de inmunoglobulina E específica (IgE) a los 6 años de edad contra ocho alérgenos inhalados comunes (gato, perro, caballo, abedul, zacate Timothy, artemisa, ácaros del polvo casero y moho) se determinó por ImmunoCAP (Pharmacia Diagnostics AB, Uppsala, Suecia), valores de IgE específica 0.35 ku/l se

3 consideraron indicativos de sensibilización y se analizaron como mediciones dicotomizadas. La sensibilización alérgica sólo se consideró relevante cuando los síntomas de rinitis predominaron durante la exposición adecuada: abedul (Abril-Mayo), zacate (Mayo- Agosto), artemisa (Julio-Agosto), mohos (Mayo-Octubre), ácaros del polvo casero (Octubre-Febrero) y animales (cuando se exponen). Rinitis alérgica y rinitis no alérgica. La rinitis alérgica se definió como rinitis con la sensibilización alérgica relevante contra 1 alérgeno inhalado (ej. Síntomas durante la exposición); la rinitis no alérgica como rinitis con sensibilización irrelevante (ej. No síntomas durante la exposición) o sin sensibilización. El grupo control consistió en sujetos sin síntomas de rinitis y sin sensibilización. El uso de esteroide nasal se definió como la aplicación de esteroide intranasal en el mes previo a la rinometría acústica y al raspado nasal. Estadísticas Las variaciones inter- e intraobservador de las dos citologías se analizaron por valores kappa ponderados. Las asociaciones entre rinitis alérgica, rinitis no alérgica, variables de rinometría acústica y eosinofilia nasal se analizaron por modelos gráficos, se distinguió primero entre relaciones directas, indirectas y espurias y secundariamente al ajustar por factores de confusión y modificación del efecto de la relación directa por estimación de la relación condicional. Durante el análisis se emplearon estadísticas de Chi-cuadrada y coeficiente parcial gamma. Todos los valores de P reportados son aproximaciones Monte- Carlo de la condicional exacta de valores de P; un valor de P 0.05 se consideró significativo. Los modelos gráficos son modelos de estadística multivariable aplicados para analizar tablas de contingencia de grandes dimensiones y se emplearon aquí para revelar complejas interacciones entre varios resultados. Un modelo gráfico se definió por un gráfico de Markov donde las variables se presentaron como nodos y asociaciones significativas entre variables por líneas. La asociación entre los resultados se describió por coeficiente de correlación gamma y valores P por aproximación Monte-Carlo. Todos los análisis se hicieron con DIAGRAM versión 1.65 ( y SAS versión 9.1 (SAS Instituto Inc, Cary, NC, USA) de Windows. Resultados Basales Se investigaron 255 niños de una cohorte de 411 por entrevista médica de síntomas de rinitis y mediciones de IgE específica, eosinofilia nasal y rinometría acústica. El grupo de estudio se caracterizó por presentar significativamente más eccema y sibilancias en los primeros 18 meses de vida y mayores ingresos comparado con el grupo que abandonó el estudio, mientras que no hubo diferencias significativas con respecto a género, hermanos e historia familiar de rinitis alérgica (prueba univariante, datos disponibles si se solicitan). Se diagnosticó rinitis en 83 niños (33%) y sensibilización alérgica para alérgenos inhalados en 66 niños (26%). La rinitis alérgica se definió en 23 niños (9%) y rinitis no alérgica en 60 niños (24%); 34 niños (13%) tuvieron sensibilización asintomática. El grupo control sin diagnóstico de rinitis o sensibilización alérgica consistió en 138 niños (54%). En el grupo de rinitis alérgica, 52% se sensibilizaron contra abedul; zacate Timothy 78%, artemisa 17%, ácaros del polvo casero 35%, mohos 26%, gato 35%, perro 35% y caballo 22%. Treinta por ciento se sensibilizaron a un alérgeno inhalado; 17% a dos; 22% a tres; 4% a cuatro; 9% a cinco; 9% a seis y 9% a siete alérgenos inhalados.

4 La eosinofilia nasal se encontró en 18 niños; cinco controles, seis sujetos con rinitis alérgica y siete sujetos con rinitis no alérgica. La variación interobservador de los dos citólogos fue 0.9; las variaciones intraobservador fueron 0.95 y 0.93 respectivamente. Asociaciones finales La figura 3 ilustra la asociación entre rinitis alérgica, rinitis no alérgica, eosinofilia nasal y permeabilidad basal de la vía respiratoria nasal, permeabilidad de la vía respiratoria nasal descongestionada así como la sensibilidad nasal en un modelo grafico multivariante ajustado para género, talla y uso de esteroide nasal. La permeabilidad de la vía respiratoria nasal descongestionada se asoció significativamente con el diagnóstico de rinitis alérgica (P = 0.004) pero no con rinitis no alérgica (P = 0.29). Ni la permeabilidad basal de la vía respiratoria nasal ni la sensibilidad nasal se asociaron directamente con rinitis alérgica o no alérgica. La figura 4 muestra que el 52% (12/23) de los sujetos con rinitis alérgica y 23% (14/60) de los sujetos con rinitis no alérgica tuvieron una permeabilidad de la vía respiratoria nasal descongestionada por debajo del primer percentil de los controles sanos. Esto sugiere que los sujetos con rinitis alérgica tienen una permeabilidad reducida de la vía respiratoria después de la descongestión, es decir obstrucción irreversible de la vía respiratoria nasal, mientras que los sujetos con rinitis no alérgica tuvieron una permeabilidad de la vía respiratoria nasal descongestionada similar en gran parte a los controles sanos. La eosinofilia nasal se asoció directa y significativamente con rinitis alérgica (P = 0.000) y rinitis no alérgica (P = 0.014). La eosinofilia nasal se encontró en 26% (6/23) de los sujetos con rinitis alérgica y 12% (7/60) de los sujetos con rinitis no alérgica comparado con 4% (5/138) de los sujetos con ninguna, lo que sugiere que la asociación entre rinitis alérgica y eosinofilia nasal fue más fuerte que la asociación entre rinitis no alérgica y eosinofilia nasal. Asociación entre diagnóstico de rinitis y resultados nasales anormales Los diagramas Venn ilustran la relación entre eosinofilia nasal, obstrucción irreversible de la vía respiratoria nasal y rinitis alérgica (Figura 5A) y rinitis no alérgica (Figura 5B). Las áreas de sobreposición y no sobreposición entre el diagnóstico de rinitis y los resultados nasales anormales describen la sensibilidad y especificidad de las mediciones objetivas. La figura ilustra que la obstrucción irreversible de la vía respiratoria nasal se asoció más estrechamente (mayor sobreposición) con rinitis alérgica que con rinitis no alérgica. Más aún, 39% (9/23) de los sujetos con rinitis alérgica no presentaron eosinofilia nasal ni obstrucción irreversible de la vía respiratoria nasal en comparación con 68% (41/60) de los sujetos con rinitis no alérgica. Por el contrario, 28% (5/18) de los sujetos con eosinofilia nasal y 63% (45/71) de los sujetos con obstrucción irreversible de la vía respiratoria nasal no tuvieron ni rinitis alérgica ni rinitis no alérgica. Discusión Principales resultados Esta es la primera evaluación objetiva de rinitis alérgica y no alérgica en niños pequeños. La inflamación eosinofílica de la mucosa nasal se asoció más estrechamente con rinitis alérgica que no alérgica en niños de 6 años de edad lo que sugiere una asociación más fuerte entre rinitis alérgica e inflamación de la vía aérea superior. La obstrucción irreversible de la vía respiratoria nasal se asoció fuertemente con rinitis alérgica en niños de 6 años de edad, mientras que no hubo asociación con la rinitis no alérgica. Esto sugiere que la remodelación estructural de la mucosa nasal es parte de la rinitis alérgica pero no de la rinitis no alérgica en niños a los 6 años de edad.

5 Fortalezas y limitaciones del estudio La mayor fortaleza de este estudio es la estandarización de las mediciones objetivas. La eosinofilia de la mucosa nasal se evaluó por criterios estrictos con acuerdo entre los dos citólogos. La permeabilidad de la vía respiratoria nasal se evaluó objetivamente mediante rinometría acústica antes y después de la descongestión tópica con α-agonista. Es una fortaleza mayor que el diagnóstico se hizo únicamente por los médicos de la unidad de investigación clínica de COPSAC basado en entrevistas a los padres y no por cuestionarios. El diagnóstico se basó inicialmente en la definición tradicional de un problema significativo con estornudos, obstrucción o escurrimiento nasal en los últimos 12 meses en períodos sin acompañarse de resfriado o gripe, pero la entrevista clínica sólo por médicos estrenados de la unidad de investigación permitió la validación a fondo de la historia. Además, 77% de las madres en la cohorte de alto riesgo tuvieron un diagnóstico de rinitis alérgica que mejoró el reconocimiento de los síntomas. Adicionalmente, la sensibilización alérgica se evaluó como relevante versus irrelevante basados en la congruencia entre exposición y síntomas. Se encontró un 9% de prevalencia de rinitis alérgica en nuestra población de alto riesgo (todas las madres tenían historia de asma). Los errores en la clasificación de rinitis en niños son comunes; probablemente se subdiagnostica en la práctica clínica, mientras que las encuestas basadas en cuestionarios pueden sobreestimar la prevalencia. Un estudio reciente reportó rinitis alérgica diagnosticada por médicos generales en 5.3% de niños de 5 años de edad comparado con 10% cuando el diagnostico se basó en la sensibilización y entrevistas a los padres en una investigación clínica. Otra cohorte no seleccionada reportó que 15% de niños de 7 años de edad se diagnosticaron con rinitis alérgica en base a un cuestionario e IgE específica contra abedul y gramíneas. La validez externa del estudio se limitó por el ajuste de una cohorte de alto riesgo y los valores de referencia de la rinometría acústica en el grupo control podrían diferir de la población de fondo. Además, el grupo de estudio mostró más eccema y sibilancias comparado con el grupo que abandonó el estudio y posiblemente un riesgo mayor de inflamación eosinofílica y permeabilidad anormal de vía respiratoria nasal. La validación interna sin embargo, no se afectó por la naturaleza de riesgo alto y la asociación entre los síntomas de rinitis, sensibilización alérgica, eosinofilia nasal y la permeabilidad de la vía respiratoria nasal probablemente no se afectó por el riesgo incrementado de atopia en la cohorte. Significancia del estudio La rinitis alérgica se asoció significativamente con eosinofilia de la mucosa nasal, la cual se relacionó con obstrucción nasal sostenida en sujetos con rinitis alérgica y podría conducir a remodelamiento estructural con engrosamiento de la membrana basal reticular; un fenómeno que puede existir en mayor medida que lo que previamente se pensaba en sujetos con rinitis alérgica. La rinitis alérgica se asoció también significativamente con obstrucción irreversible de la vía respiratoria nasal, lo que sugiere inflamación crónica y remodelamiento estructural de la mucosa nasal en niños a la edad de 6 años. De acuerdo con esto, un estudio reciente en adultos con rinitis alérgica mostró que el aumento en la duración de la rinitis alérgica se asoció con una respuesta alterada a la descongestión nasal. La inflamación crónica y el remodelamiento estructural de la vía respiratoria superior puede ser parte de un remodelamiento generalizado de las vías respiratorias que incluye las vías respiratorias inferiores. La pérdida de las funciones protectoras de la nariz es una

6 explicación mecánica más simple mientras que la absorción de mediadores inflamatorios (ej. IL-5 y eotaxina) de sitios de inflamación dentro de la circulación sistémica se demostró que resulta en liberación de eosinófilos de la medula ósea, eosinofilia prolongada en sangre, y por consiguiente una propagación sistémica de la enfermedad de la nariz al pulmón. La rinitis no alérgica no mostró cambios en la permeabilidad de la vía respiratoria nasal, pero algunos presentaron eosinofilia de la mucosa nasal, aunque menos que en los niños con rinitis alérgica. Esta asociación puede reflejar la producción nasal local de IgE en una fracción de sujetos con rinitis no sensibilizados, que con el tiempo podrían tornarse alérgicos o con inflamación eosinofílica disparada por otros mecanismos diferentes a la alergia. Las medidas objetivas de la eosinofilia de la mucosa nasal y la permeabilidad de la vía respiratoria nasal proporcionan una idea importante en la patología asociada con rinitis alérgica y no alérgica. Sin embargo, no se sensibilizó un 39% de los niños con rinitis alérgica que no presentaron ni eosinofilia nasal ni permeabilidad anormal de la vía respiratoria nasal descongestionada. Esto puede explicarse por la duración corta de la rinitis alérgica como el aumento en la duración de la rinitis alérgica que se asocia con una respuesta alterada a la descongestión nasal. Igualmente, 68% de los niños con rinitis no alérgica no presentó ni eosinofilia nasal ni permeabilidad anormal de la vía respiratoria nasal descongestionada, lo que sugiere que la inflamación crónica y el remodelamiento estructural no son parte de la rinitis no alérgica. Una razón posible y complementaria para la pobre sensibilidad de los métodos es la cuestión de los errores en la clasificación. El número bajo de niños con rinitis alérgica con inflamación eosinofílica (26%) enfatiza que la eosinofilia nasal no es útil en la práctica clínica en niños a la edad de 6 años. La inflamación crónica y el remodelamiento estructural de la mucosa nasal en niños con rinitis alérgica podrían tener implicaciones importantes en el manejo de la rinitis en cuanto al tratamiento farmacológico y evitar alérgenos. Presumiblemente, la rinitis alérgica en niños pequeños se subtrata y estudios futuros deberían considerar si la intervención temprana controla la propagación de la enfermedad. Conclusiones La rinitis alérgica y la rinitis no alérgica son patologías diferentes como lo sugieren sus diferentes asociaciones a la obstrucción irreversible de la vía respiratoria nasal y la inflamación eosinofílica. Los niños con rinitis alérgica a la edad de 6 años se caracterizan por eosinofilia de la mucosa nasal y obstrucción irreversible de la vía respiratoria nasal lo que sugiere inflamación crónica y remodelamiento estructural de la mucosa nasal, en contraste con la rinitis no alérgica con menos indicación de inflamación crónica. Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González UANL Monterrey, México Dra. med. Sandra N. González Díaz Jefe y Profesor Dr. Alfredo Arias Cruz Profesor Dra. Claudia Ivonne Gallego Corella Residente 1er Año Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor