VISIÓN ACTUAL DE LA TUBERCULOSIS. Dr. Carlos Peña Mantinetti PCT SSMC. HCSBA

Transcripción

1 VISIÓN ACTUAL DE LA TUBERCULOSIS Dr. Carlos Peña Mantinetti PCT SSMC. HCSBA

2 TBC en el Mundo: 8,7 millones de nuevos casos y 1,4 millones de muertes anuales

3 TBC en el Mundo: Tasa de prevalencia mundial 130 x

4 Typical population structure TBC en el Mundo: Presiones de selección de la cepa Beijing

5 TBC en el Mundo: Distribución de la cepa Beijing

6 Composición de la estructura de la cepa Beijing en el Mundo

7 Distribución de TB-VIH mundial 2011 (OMS): Promedio mundial de coinfección 15%

8 Distribución actual de TB-MDR mundial: alta incidencia en países de la ex-urss MDR: resistencia a Rifampicina + Isoniazida Cepa Beijing, la más agresiva, identificada en China en 1995, actualmente está presente en el 13% de las TB-MDR

9 XDR-TB: TBC MDR + resistencia a Fluorquinolonas y aminoglucósidos (WHO 2007)

10 DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE TUBERCULOSIS PULMONAR Síntomas Generales Fiebre, diaforesis nocturna Síntomas Respiratorios Tos, expectoración, hemoptisis, disnea, dolor torácico TBC es diagnóstico diferencial de Neumonía y Cáncer Pulmonar

11 Diagnóstico de confirmación de TBC pulmonar BACILOSCOPÍA CULTIVO DE KOCH Especificidad ~ 100% Sensibilidad <50-70% (> bacilos /ml) Más sensible y específico Positivo: bacilos/ ml

12 DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO DE TBC Células gigantes multinucleadas (Langhans) Necrosis caseosa central Células epiteloides con Corona linfocitaria Fibroblastos periféricos

13 RADIOGRAFÍA DE TUBERCULOSIS PULMONAR 85% : zonas apicales y posteriores LS 10%: LI (DM, ancianos, VIH y embarazo) Nódulos-Condensación-Cavernas

14 Defunciones por hab. LA REALIDAD DE LA TBC EN CHILE: MORTALIDAD POR TUBERCULOSIS Tasa de Mortalidad Específica por Tuberculosis, Chile Sanatorios Tasa=270 Primeros Fármacos y mejoría condiciones de vida Programa TB y DOTS Tasa=5 Rifampicina Fuente: Programa Nacional de Control de la Tuberculosis Tasa=1,3 Terapia VIH

15 INCIDENCIA DE TUBERCULOSIS. CHILE Tasasx ,8% -4% 0%

16 DEBIDO A LA TUBERCULOSIS EN CHILE 5 personas mueren cada semana 7 casos nuevos cada día

17 PROPORCIÓN DE GRUPOS VULNERABLES EN LA INCIDENCIA DE TBC EN CHILE

18 PROPORCIÓN DE GRUPOS VULNERABLES EN LA INCIDENCIA DE TBC EN CHILE Y REGIÓN METROPOLITANA, 2012 %

19 INCIDENCIA DE TUBERCULOSIS EN CHILE Y REGIÓN METROPOLITANA. AÑO Tasas de la RM son superiores al promedio nacional

20 ESTRATIFICACIÓN COMUNAL DE TASAS DE INCIDENCIA DE TBC EN REGIÓN METROPOLITANA 2012 COMUNA POBLACION CASOS TASA LO PRADO ,5 INDEPENDENCIA ,0 SAN JOAQUÍN ,9 CERRO NAVIA ,1 PAC ,0 LO ESPEJO ,9 RECOLETA ,5 SANTIAGO ,7

21 PLAN NACIONAL DE SALUD PÚBLICA META IMPACTO 2020: Eliminar a la Tuberculosis como Problema de Salud Pública Estrategias del plan de salud pública 1.Cobertura de BCG en RN 100% 2.Diagnosticar 70% de los nuevos casos de TBC pulmonar BK+ 3.Curación 90% de los casos de TBC pulmonar BK+ 4.Cobertura estudio contactos 90% 5 casos nuevos por cada habitantes el 2020

22 ÍNDICE DE PESQUISA (N BK/1.000 CONSULTAS) SEGÚN SERVICIO DE SALUD. CHILE Total BK en 5 años: Ningún servicio de salud alcanza la meta

23 PLAN NACIONAL DE SALUD PÚBLICA Probabilidades de éxito de eliminar la Tuberculosis el ,6 x x

24 ÁREAS DE INTERVENCIÓN PARA PROGRESAR EN EL CONTROL DE LA TUBERCULOSIS Diagnóstico de infección y enfermedad -Intensificar pesquisa en poblaciones de mayor riesgo de contraer TBC -Disponer de mejores métodos de diagnóstico de infección y enfermedad TBC -

25 Pesquisa dirigida a grupos de riesgo Adultos Mayores PVVIH Extranjeros Diabéticos EPOC Personas privadas de libertad Sectores población de alta incidencia Contactos ampliados y secuenciales

26 Diagnóstico mejorado de Infección por M. TBC IGRAs: Detección in vitro (sangre periférica) de INF-γ producido por LT frente al estímulo de antígenos específicos de M. TBC (péptidos ESAT 6 y CFP-10) Quantiferon TB gold (ELISA) Interpretación INF-γ basal (INF-γ post exposición a ESAT-6 ó CFP-10)- (INF-γ basal) (INF-γ post exposición a mitógeno)- (INF-γ basal) Positivo cualquier 0,35 UI/ml y 50% basal cualquier Negativo 0,7 <0,35 0,5 Indeterminado 0,7 <0,35 <0,5 Indeterminado >0,7 <50% basal cualquier

27 T spot (Elispot) Reconocimiento de IFN-γ por tinción de anticuerpos

28 IGRAS Especificidad ~ 99% Sensibilidad: Quantiferón 70% y T spot 90% Resultados indeterminados en: CD4 <100 y quimioterapia de cáncer Indicaciones para determinar infección TB con IGRAs 1) pacientes candidatos a inhibidores de TNF-α 2) pacientes VIH 3) pacientes trasplantados

29 RECONOCER MDR PRECOZMENTE Resistencia a fármacos de TBC por mutación génica Droga anti-tb Mutación de Gen Isoniazida Rifampicina Pyrazinamida Ethambutol Estreptomicina Fluoroquinolonas Ethionamida Cycloserina PAS katg, inha, ahpc, kasa rpob pnca embb rpsl, rrs gyra, gyrb inha, etaa/etha alra, Ddl Desconocido

30 Diagnóstico de Tuberculosis multiresistente (MDR) Test de sensibilidad mediante técnicas de biología molecular: Sensibilidad para determinar resistencia a R=95% y H=75% Xpert MTB/RIF Amplificación de PCR a tiempo real Detecta simultáneamente 1.-M tuberculosis 2.-Resistencia a RIF por mutación gen RpoB 90% de bacilos resistentes a R son resistentes a H

31 Ventajas de GeneXpert 1.- Acorta tiempo diagnóstico TBC < 1 día con Xpert MTB/RIF 1 día con la microscopia, 17 días con cultivo en medio líquido y > 30 días en medio sólido. 2.-Acorta resultado de sensibilidad a fármacos Detección de resistencia a R es < 1 día con Xpert MTB/RIF y de 75 días con prueba de sensibilidad a medicamentos fenotípica. 3.-Acorta el tiempo de inicio de terapia Con Xpert MTB/RIF los pacientes con BK (-) inician tratamiento en 4 días y sin Xpert MTB/RIF en 58 días.

32 Consenso Laboratorios Supranacionales, Centros Colaboradores de OMS y Laboratorios de Referencia Nacional de países priorizados de las Américas para aplicación costo-efectiva de GenXpert MTB/RIF Indicaciones de uso: 1.-Sintomático Respiratorio o TB pulmonar con alto riesgo de TB-MDR: AT, contactos de MDR, BK+ al 2 mes de terapia, PPL, inmigrantes, VIH

33 ÁREAS DE INTERVENCIÓN PARA PROGRESAR EN EL CONTROL DE LA TUBERCULOSIS Terapia de infección y enfermedad -Prevenir TBC en infectados (TBC latente) -Terapia más efectiva de enfermos TBC, de coinfección VIH y de MDR

34 Diagnóstico de infección TB mediante PPD 2U intradérmico Test de tuberculina lectura a las 72 horas: + >5 mm en VIH >10 mm población general No discrimina M. ambientales, BCG, infección/enfermedad TB Falso negativo: 20-30%

35 QUIMIOPROFILAXIS SECUNDARIA (EVITAR LA ENFERMEDAD EN LOS INFECTADOS) Menores de 5 años contactos de TBPD+ VIH/SIDA con PPD 5 mm Infección reciente (viraje PPD): Aumento de induración de menos de 10 mm a más de 10 mm, con una diferencia mayor de 6 mm en período <2 años Riesgo de progresión de TB latente a TB activa: 0,7 casos/100 personas/año Ensayos controlados randomizados con H en VIH mostraron reducción de TB activa de 60%

36 Tratamiento de tuberculosis latente en personas con infección por VIH Woldehanna S, Volmink J (Revisión Cochrane traducida). La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltda. 11 ensayos con 8130 participantes Cualquier fármaco de uso en TBC vs placebo reduce incidencia de TBC activa (RR 0,64; IC del 95%: 0,51 a 0,81): Beneficio es mayor en PPD+. Eficacia similar con todos los fármacos o duración de terapia Regímenes breves con múltiples fármacos tienen más RAM

37 RESULTADOS TRATAMIENTO DE TB P D+. CHILE. 2011

38 TERAPIA DE TBC ADAPTADA A LA ACTIVIDAD METABÓLICA DE LAS POBLACIONES BACILARES Fármacos contra TBC son bactericidas eficientes pero de actividad esterilizante escasa sobre bacilos durmientes dentro de macrófagos. R y Z son esterilizantes parciales.

39 TRATAMIENTO PRIMARIO DE TBC (VT) TBC Pulmonar o Extra-pulmonar con Bacteriología Positiva ó severidad DROGAS FASE DIARIA FASE BISEMANAL mg 50 dosis, 2 meses 32 dosis, 4 meses (10 semanas) (16 semanas) Kg ISONIAZIDA RIFAMPICINA PIRAZINAMIDA 1500 ETAMBUTOL 1200 Enfermos < 40 Kg o > 70Kg : ajustar dosis por Kg de peso

40 UP-GRADE ESQUEMA PRIMARIO DE TERAPIA DE TBC Paciente VT (caso nuevo virgen a tratamiento) y AT (recaídas o abandonos reingresados), excluye fracasos. 2HRZE/4H3R3 Objetivo: reducir recaídas FÁRMACO FASE DIARIA 50 dosis (2 meses-10 semanas) (mg) FASE TRISEMANAL 48 dosis (4 meses-16 semanas) (mg) Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambutol 800

41 ESQUEMA PRIMARIO CON DOSIS FIJAS COMBINADAS FASE DE TERAPIA Número de comprimidos Contenido de comprimidos (mg) Diaria 50 dosis Fase Contenido del comprimido (mg) Número de comprimidos Diaria Rifampicina 150mg, Isoniacida 75mg, Pirazinamida 400mg y Etambutol 275mg 4 Dosis 4 50 dosis R 150 H 75 Z 400 E 275 Trisemanal 48 dosis 4 R 150 H 150 Trisemanal Rifampicina 150mg; Isoniacida 150mg 4 48 dosis Mejora aceptación de terapia y previene MDR

42 MEJOR ESTÁNDAR DE CONTROL DE ESQUEMA PRIMARIO 1.-Estudio de susceptibilidad inicial a H y R a todos los pacientes. 2.-BK y CK mensual: todo CK + desde el 4 mes de terapia repite estudio de Susceptibilidad a todas las drogas empleadas. 3.-BK + al final de 2 mes de terapia: continuar administración de Etambutol en fase intermitente a dosis de 30mg/kg trisemanal hasta BK (-) o demostrar susceptibilidad a H. Mes 1 Mes 2 BK+ Mes 4 CK+ Sensibilidad inicial a R-H Mantener E trisemanal: R3H3E3 Sensibilidad a R-H-E-Z

43 Espectro de seguridad antimicrobiana en terapia de Tuberculosis

44 LA COMPLICADA TERAPIA DE TB- MDR TB-MDR se debe a mal manejo de terapia (dosis, adherencia, RAM, DOTS). Terapia MDR es muy prolongada, con fármacos mal tolerados y de menor eficacia

45 ESQUEMA ESTANDARIZADO PARA MDR EN CHILE PRIMER RETRATAMIENTO Fase inicial Fase de continuación 60 dosis diarias (3 meses) 360 dosis diarias (18 meses) Kanamicina 1 gr im Ethionamida 750 mg Moxifloxacino 400 mg Pirazinamida 1500 mg Etambutol 1200 mg (terapia hasta BK negativa) Ethionamida 750 mg Moxifloxacino 400 mg Pirazinamida 1500 mg Tratar por 6 meses luego de 2 cultivos mensuales (-) Segundo tratamiento de MDR : agregar Cicloserina y PAS

46 UP-GRADE ESQUEMA TERAPIA TB-MDR FÁRMACO FASE DIARIA INICIAL (4 meses) Prolongar si Bk+ al 4ºm Usar hasta Bk (-) en 2 meses consecutivos (mg) FASE DIARIA CONTINUACIÓN ( 8 meses) Usar por 6 meses posterior a Cultivo (-) (mg) Kanamicina 750 Ethionamida Moxifloxacino Pirazinamida Etambutol Terapia MDR es un traje a medida guiado por sensibilidad a fármacos, tolerancia y resultados bacteriológicos

47 NUEVOS FÁRMACOS EN MDR EL OBJETIVO ES ACORTAR DURACIÓN DE TERAPIA CON FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE BACILOS DURMIENTES Fármaco Características Observaciones TMC-207 (diarylquinolina) OPC Target: ATP sintetasa TMC207-Rp-Z 1 dosis semanal tiene potencia~ 5 días de RHZ Target: síntesis pared celular Efecto post-ab intracelular PA-824 (Nitroimidazopirano) Target: síntesis pared, aumenta NO 3 intracelular. Bactericida ~ H y R. EBA progresiva (3 sem.). Sinergia con Z. Dosis 400 mg/día x2sem y 200 mg trisemanal 2OPC-R-Z/2OPC-R como refuerzo inicial mg c/12 h En evaluación uso inhalado Dosis diaria mg LL-3858 (Pirrol) Más potente que H Investigación en animales SQ-109 (Diamina) Muy potente (mata 90% bacilos MDR con 1 dosis diaria) Fase estudio de farmacocinética

48 MEJORAS EN TERAPIA TB-VIH: PROLONGACIÓN DE TERAPIA 6 ensayos randomizados y 21 estudios de cohorte Variable Fracaso p Recaída p Muertes p Tiempo uso Rifampicina 2 m m m Intervalo dosis fase inicial Dosis diaria Dosis trisemanal Khan FA, et al. CID 2010; 50:1288

49 EFICACIA DE TERAPIA TB-VIH DE 6 Y 9 MESES Chennai, India Sin diferencia en fracasos ni mortalidad 9 m 6 m Swaminathan S, et al. AJRCCM 2010;181:743 Recurrencia mayor en terapia de 6 m (15% v 7%, p < 0.005)

50 MOMENTO DE INICIO DE TAR EN TB-VIH: IMPLICANCIAS EN LA MORTALIDAD Integrada: TAR durante o después de fase diaria Secuencial: TAR después de terapia TBC Integrada n = 429 Secuencial n = 213 Numero de muertes Personas-años de seguimiento Tasa mortalidad por 100 personas-años Hazard Ratio: 0.44 (95% CI: 0.25 to 0.79); p = SAPiT: Starting Antiretroviral therapy (ART) in Three Points in TB Karim S, et al. N Engl J Med. 2010;362:

51 UP-GRADE MANEJO TB-VIH Terapia TB 2 HRZE/4-7H3R3 TAR precoz (<8 sem) Inicio en fase diaria de terapia de TBC Monitorizar: SRI (CD4<50) RAM DOT Curación 92% y Muertes 8% 98.2%: Mejoría clínica 1 er mes de terapia 3-42 días Conversión bacteriológica BK : 19.5 ± 6.9 días Choo Khoon Ong, 1 Wooi Chiang Tan, 2 Wei Lyn Chung, 3 Abdul Razak Muttalif, 1 Richard Li-Cher Loh Department of Respiratory Medicine, 2 Department of Dermatology, and 3 Department of Medicine, Penang Medical College, Malaysia. ERS Congress, Barcelona 2010

52 TUBERCULOSIS: ENFERMEDAD OLVIDADA QUE DEBEMOS RECORDAR SIEMPRE