Diagnóstico y tratamiento de Helicobacter pylori: Podría la falta de consenso universal ser el mejor consenso?

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1 Clinical Chemistry 60: (2014) Q&A Diagnóstico y tratamiento de Helicobacter pylori: Podría la falta de consenso universal ser el mejor consenso? Moderador: Marc Roger Couturier 1,2* Expertos: Barry J. Marshall, 3 Karen J. Goodman, 4 y Francis Mégraud 5 Las pruebas y el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori se han convertido en un tema de intenso debate y confusión en todo el mundo en los últimos años, tanto para los científicos de laboratorio como los médicos. Si bien se considera que el patógeno gástrico H. pylori es responsable de las infecciones de la mitad de la población mundial de forma desproporcionada, aún continúa siendo un diagnóstico complejo para la mayoría de los médicos de todo el mundo. Se han introducido nuevos mecanismos de pruebas pero a la fecha no se ha establecido ningún enfoque universal único para las pruebas y el tratamiento de H. pylori. En efecto, ninguna población en el mundo se ha salvado de estas infeccionescrónicasperoexistendiferenciasregionales en la prevalencia y la gravedad en relación con la enfermedad. Como es de esperar, también existen enfoques regionales en el diagnóstico, tratamiento y abordaje de estos pacientes. La presente publicación de Preguntas y respuestas se sirve de la experiencia de 3 expertos internacionales en el área de H. pylori para reflexionar sobre el estado actual del tratamiento y los desafíos de H. pylori en 3 continentes independientes, específicamente Australia, Europa y Norteamérica. Existen varias directrices diferentes para el diagnóstico y tratamiento de las infecciones por H. pylori. Qué controversias o desafíos percibe en relación con las directrices actuales? Barry Marshall: Las directrices para el tratamiento de las infecciones por H. pylori apuntan a alcanzar un índice de cura de al menos el 85 %. En los últimos 10 años, debido al aumento gradual en la resistencia a los macrólidos, el tratamiento combinado altamente exitoso y popular que utiliza un inhibidor de bomba de protones (PPI), 6 claritromicina y amoxicilina ha reducido la efectividad de un índice de cura superior al 85 % original a una cifra del 70 % 80 % en ciertas áreas donde se han estado utilizando los macrólidos de acción prolongada durante 10 años o más. Esto ha despertado el interés por investigar la evaluación de tratamientos más nuevos e intensivos, a menudo con antibióticos adicionales incorporados para eliminar optimistamente la infección por H. pylori sin la aparición de cepas aisladas resistentes. Con el transcurso de los años, se han probado tratamientos más cortos e intensivos para la infección por H. pylori y probablemente valga la pena investigarlos con más detalle. Algunos de estos tratamientos presentan altos índices de cura de H. pylori dentro de los 5 días. En la mayoría de los casos, fueron necesarios al menos 7 días de tratamiento y se demostró que la triple terapia original mencionada anteriormente tuvo un éxito considerable en el Reino Unido y 1 Assistant Professor, Department of Pathology, University of Utah (Profesor Asistente, Departamento de Patología, Universidad de Utah), Salt Lake City, UT; 2 Medical Director, Associated Regional and University Pathologists (ARUP) Laboratories, Institute for Clinical and Experimental Pathology [Directo Médico, Laboratorios de Patólogos Regionales y de la Universidad Asociados (ARUP), Instituto de Patología Clínica y Experimental)], Salt Lake City, UT; 3 Nobel Laureate, Western Australia Ambassador for Life Sciences, and Clinical Professor, School of Pathology and Laboratory Medicine, University of Western Australia (Premio Nobel, Embajador de Ciencias Biológicas de Australia Occidental y Profesor Clínico, Facultad de Patología y Medicina de Laboratorio, Universidad de Australia Occidental), Nedlands, Australia Occidental, Australia; 4 Professor of Epidemiology, Departments of Medicine and Public Health Sciences, University of Alberta (Profesora de Epidemiología, Departamentos de Medicina y Ciencias de la Saud Pública, Universidad de Alberta), Edmonton, Alberta, Canadá; 5 Institut National de la Santé etde la Recherche Médicale U853, Université Bordeaux Segalen (Uiversidad Bordeaux Segalen), Bordeaux, Francia. * Dirigir correspondencia para estos autores a: ARUP Laboratories, 500 Chipeta Way, Salt Lake City, UT Fax ; correo electrónico: marc.couturier@aruplab.com. Recibido para la publicación el 5 de julio de 2013; aceptado para la publicación el 15 de julio de Abreviaturas no estándar: PPI, inhibidor de bomba de protones; CANHelp, H; pylori del Norte de Canadá (Grupo de trabajo); SAT, prueba de antígenos fecales; UBT, prueba del aliento de urea. 589

2 Australia en el ciclo de 7 días, sin diferencia entre los días 10 y 14 en estudios prospectivos. Por lo tanto, en Australia se recomendó el tratamiento de 7 días. Sin embargo, en Estados Unidos, hubo una diferencia entrelos7y10días pero no hubo una diferencia considerable entre los 10 y 14 días de tratamiento. Por lo tanto, en mi opinión, se debería intentar alcanzar el mayor índice de cura en el mayor número de pacientes con una duración de tratamiento no excesiva aunque ciertamente no demasiado breve. Por último, mi elección es usar un tratamiento de 10 días. A fin de evitar las altas dosis de antibióticos simultáneos durante largos períodos, los médicos han diseñado tratamientos secuenciales. Aquí existen dos estrategias. La estrategia 1 es la de administrar ciertos antibióticos durante la primera mitad del tratamiento y cambiar a otros completamente diferentes durante la segunda mitad. El tratamiento secuencial consiste en un PPI con amoxicilina durante los primeros 5 días y luego claritromicina con metronidazol y un PPI durante los siguientes 5 días. Este enfoque tiene un alto índice de cura y es relativamente rentable. Se han desarrollado diversas variaciones en este plan y en mi clínica hemos decidido que dado que los efectos secundarios de la amoxicilina han sido muy reducidos, continuaríamos usando la combinación de amoxicilina y PPI durante 10 días y luego agregaríamos antibióticos adicionales en los últimos5días de tratamiento de modo que en los 5 días finales el paciente recibiría 4 agentes de una vez (es decir, un PPI, amoxicilina, ciprofloxacina (a menudo) y rifabutina. Observamos índices de cura del 90 % en este tipo de tratamiento en los pacientes en los que la eliminación de H. pylori fracasó anteriormente. Los tratamientos secuenciales y complejos en los pacientes en los que el tratamiento reciente no prosperó resultan complejos para los médicos, médicos generales y autoridades sanitarias del gobierno debido a que estos con frecuencia deben ser personalizados, según el tratamiento anterior del paciente y claramente requieren motivación y cumplimiento cuidadosos por parte del paciente. Por lo tanto, puede ser mejor reservarlos para las clínicas especializadas con experiencia en el tratamiento de infecciones por H. pylori. En Australia, esta situación está parcialmente solucionada al poner estas combinaciones poco comunes de tratamientos antibióticos disponibles por parte de las autoridades sanitarias del gobierno. No obstante, los tratamientos poco comunes pueden usarse con un considerable éxito y prácticamente todos los pacientes con H. pylori peden curarse sin demasiados inconvenientes. La controversia con las directrices actuales puede relacionarse con las ventajas y desventajas de las diferentes combinaciones de antibióticos en diferentes países y quizás con la decisión del médico a cargo del tratamiento sobre si son necesarios los antibiogramas (es decir, la endoscopía y biopsia) para obtener información más detallada sobre la infección del paciente antes de iniciar el tratamiento personalizado. En mi opinión, este problema final probablemente sea mejor dejarlo al médico a cargo del tratamiento según los recursos disponibles en dicha clínica. Karen Goodman: Las directrices se basan en resúmenes de resultados publicados sobre ensayos clínicos y otros estudios clínicos relevantes y no dan cuenta adecuadamente de la considerable variación conocida por presentarse en poblaciones según la geografía o la condición socioeconómica. Las directrices pueden ser más o menos pertinentes a las situaciones representadas por los expertos que las desarrollaron pero con frecuencia son respetadas por los responsables de formulación de políticas en otros lugares cuando se carece de directrices locales. Esto constituye un problema dado que las variaciones entre poblaciones son más complejas que la mera división del mundo en países desarrollados y en vías de desarrollo o bien en Oriente y Occidente. Una mejor manera, aunque no perfecta, de dividir el mundo en elación con esta variación es la de separar las poblaciones con alta y baja prevalencia de H. pylori. Por ejemplo, mi trabajo en el ártico canadiense y el de mis colegas en Alaska demuestran que las poblaciones con alta prevalencia ubicadas en los países desarrollados presentan un abordaje a la infección por H. pylori y un control de los problemas similares a los que se encuentran en el mundo en vías de desarrollo. Sin embargo, perdurarán las diferencias en la rentabilidad de los enfoques clínicos específicos debido a otras diferencias, incluida la susceptibilidad de la cepa bacteriana al tratamiento, la capacidad de los individuos para cumplir con los tratamientos complejos, otros factores del huésped que influyen en la efectividad del tratamiento, índices de úlcera gastroduodenal y cáncer gástrico en ausencia de tratamiento, costos de medidas preventivas y costos del tratamiento de la enfermedad en ausencia de medidas preventivas. Una revisión sistemática de los ensayos clínicos demostró un desempeño inadecuado de las terapias recomendadas en varias directrices de consulta obligada (terapias triples que incluyen claritromicina), incluso en las situaciones a las que apuntan las recomendaciones. Como resultado, los autores de la revisión sugirieron a los médicos ignorar las directrices irrelevantes y usar lo que funciona correctamente en forma local, lo que recalca una brecha en la evidencia dado que la evidencia basada en ensayos para identificar lo que funciona 590 Clinical Chemistry 60:4 (2014)

3 correctamente en forma local no está disponible en la mayoría de las situaciones. En Canadá, las directrices generadas por el Canadian Helicobacter Study Group (Grupo de Estudio Canadiense de la Bacteria Helicobacter) en la década anterior han influido en la práctica en todo el país. Los nuevos médicos se han estado formando de acuerdo con estas directrices y los sistemas de asistencia sanitaria provincial y territorial han basado las políticas para el tratamiento de H. pylori en estas directrices. La motivación del Canadian North H. pylori (CANHelp) Working Group [Grupo de trabajo sobre H. pylori del norte de Canadá (CANHelp)], que formé junto con colegas para iniciar los proyectos de investigación sobre H. pylori basados en la comunidad en los Territorios del Noroeste en 2007, fue la percepción generalizada entre los prestadores de asistencia sanitaria y miembros de la comunidad afectados de que las prácticas actuales para el tratamiento de H. pylori basadas en las directrices canadienses no fueron efectivas en el tratamiento de una infección que aumenta el riesgo de presentar cáncer gástrico (conocido por presentarse en mayores índices en las comunidades árticas indígenas). Nuestra investigación actual, que se está llevando a cabo en este momento en las comunidades de los Territorios del Noroeste y Yukón, apunta a generar evidencia local que puedan usar los responsables de formulación de políticas de asistencia sanitaria para alcanzar un tratamiento más efectivo de la infección por H. pylori y la enfermedad relacionada. La identificación inicial de la alta prevalencia de la infección por H. pylori en una población ártica indígena provino de investigadores del CDC Arctic Investigations Program (Programa de Investigación en el Ártico de los Centros para el Control y la Prevenciónde Enfermedades) en Alaska. Desde entonces, se han informado conclusiones similares en Groenlandia, Canadá y Siberia. Los investigadores que trabajan en estas áreas actualmente están vinculados a través del Circumpolar H. pylori Working Group (Grupo de Trabajo de H. pylori Circumpolar), en el cual represento a Canadá. Motivado por Brian MacMahon del Departamento de Saud de Alaska, este grupo ha elaborado recomendaciones para el tratamiento de H. pylori en poblaciones con alta prevalencia, que esperamos publicar. Las directrices emitidas por la unidad CDC en Alaska para formar a los médicos capacitados en EE.UU. continental y para la práctica de la medicina en las comunidades originarias de Alaska difieren de las directrices canadienses y otras directrices occidentales en que no se recomienda un enfoque de análisis y tratamiento para pacientes que presentan dispepsia. Esto se debe a la alta prevalencia de H. pylori entre personas originarias de Alaska (alrededor del 80 %), la baja eficacia del tratamiento y los índices de reinfección relativamente altos. Incluso dentro de este grupo cicumpolar, hemos observado cierta variación regional interna en la prevalencia de los índices de reinfección, sensibilidad antibiótica y H. pylori. Por este motivo, hemos intentado brindar recomendaciones sólidas a la variación entre sitios y a la disponibilidad de la información local. La serología se utiliza ampliamente en los EE. UU. para diagnosticar H. pylori a pesar de que las directrices asistenciales y varias compañías de seguro médico desaconsejan su uso. Por qué las pruebas serológicas continúan siendo un método de prueba estándar y qué función desempeñan en el diagnóstico de las infecciones por H. pylori? Barry Marshall: Las pruebas serológicas de H. pylori son sensibles pero no tan específicas como las demás pruebas directas de diagnóstico, tales como las pruebas del aliento y biopsias. La serología mide el anticuerpo IgG en la sangre; por lo tanto, detecta la presencia o los antecedentes de infección por H. pylori. Con frecuencia, las bajas concentraciones de IgG continúan durante varios años después de la eliminación de H. pylori y cuando han transcurrido uno o dos años desde el tratamiento de H. pylori, pueden persistir las concentraciones moderadas de IgG durante varios meses. Esta información es útil dado que un resultado positivo en las pruebas serológicas del paciente que se está investigado por primera vez para detectar H. pylori y quien no ha recibido recientemente tratamientos con antibióticos específicamente para H. pylori, indica una probable infección por H. pylori y el médico puede elegir continuar con el tratamiento sobre la base de dicha prueba únicamente. Una vez que el paciente ha recibido tratamiento en una oportunidad para H. pylori, un resultado positivo en la prueba serológica no resulta de gran utilidad dado que este probablemente sea un resultado positivo falso. Debido a la popularidad del tratamiento de H. pylori y a los diferentes antibióticos fuertes de uso común, en los países occidentales hay diversos pacientes que aún presentan el anticuerpo pero en quienes se ha eliminado la bacteria H. pylori ya sea en forma accidental o deliberada. Estos pacientes comprenden alrededor del 15 % de aquellos con resultados de serología positivos. Por lo tanto, por lo menos en los pacientes con resultados de serología positivos, puede realizarse una prueba no invasiva de confirmación, tal como la prueba del aliento o incluso la de heces a los pacientes antes de comenzar con el tratamiento. Reconocer que aproximadamente el 15 % de los resultados de las pruebas serológicas son positivos falsos, y en países donde la prevalencia de H. pylori es relativamente baja (como Australia, donde es del 20 %), al menos un tercio de los pacientes que recibieron tratamiento no presentarán de hecho H. pylori, si solo Clinical Chemistry 60:4 (2014) 591

4 se usa la serología para el diagnóstico. Las pruebas de seguimiento siempre deberían incluir una prueba para la infección real por H. pylori, como la prueba del aliento de urea (UBT) o la prueba de antígenos fecales (SAT) o, si se contempla la endoscopía, las biopsias de la mucosa gástrica. Francis Mégraud: La serología de H. pylori es un método de detección indirecto y, como cualquier serología, puede conducir a resultados negativos falsos en casos de respuesta inmunológica débil en las edades extremas de la vida o en casos de inmunodeficiencia. Además, pueden observarse resultados positivos falsos si se presentan antígenos con reacción cruzada o, considerando la media vida de las inmunoglobulinas, si tuvo lugar una eliminación reciente. Se encuentra en el mercado una gran cantidad de kits con diferentes precisiones. También es posible que la antigenicidad varíe entre las cepas de diferentes grupos étnicos. Asimismo, los estudios que prueban la precisión de las pruebas serológicas se realizaron en comparación con las pruebas de referencia, en ocasiones con desempeños por debajo de lo óptimo (p. ej., la falta de especificidad de la serología se debió, de hecho, a la falta de sensibilidad del método de referencia). Además, cuando se realizaron revisiones sistemáticas, todos los estudios se combinaron sin tener en cuenta el tipo de kit ni la referencia usada, lo que condujo a un resultado deficiente. La serología presenta la importante ventaja de ser un método no invasivo fácil de realizar. En los últimos años, cada vez más pacientes toman PPI de venta libre cuando sufren dispepsia y buscan atención médica solo si los síntomas persisten. Los PPI no eliminan la infección por H. pylori pero conducen a una importante reducción de la carga bacteriana, lo que reduce considerablemente la sensibilidad de los métodos directos para la detección de H. pylori, lo que convierte a la serología en el único método válido. Como se resaltó en las recientes directrices, la serología aún desempeña una importante función en el diagnostico previo al tratamiento de la infección por H. pylori y no en el seguimiento después del tratamiento, dado que los anticuerpos persisten durante meses o incluso años después de la eliminación de las bacterias. También existen otras situaciones específicas en que la serología resulta de interés; p. ej., en el caso de la atrofia, linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas o carcinoma gástrico, cuando las bacterias se reducen por debajo del umbral de detección por los otros métodos. Sin embargo, dada la variabilidad en los kits serológicos conforme a la publicación reciente, es imperativo usar aquellos con la mayor precisión. Karen Goodman: No todas las compañías de seguro médico desalientan el uso de la serología. Por ejemplo, en el Territorio de Yukón, la serología es el único método de prueba de H. pylori cubierto y considero que esto ocurre en ciertas provincias canadienses. Hasta hace poco, no había otros métodos ampliamente disponibles. En varias zonas, la SAT no está disponible generalmente para los médicos de asistencia sanitaria. En Alberta y los Territorios del Noroeste, todos los prestadores de asistencia sanitaria deben usar el mismo laboratorio para procesar la UBT y la prueba no se considera válida para los niños de 5 años y menores, aunque no existen dudas sobe su mayor validez en comparación con la serología para el diagnóstico de H. pylori en este grupo etario. Consideraría la falta de disponibilidad de otros métodos como un impulsor principal para el uso continuo de a serología, así como el costo ampliamente menor de la serologia en comparación con otros métodos. También hay una mayor infraestructura en el contexto de la atención clínica habitual (y el contexto de la investigación) para la obtención de muestras de sangre y el uso de análisis serológicos relacionados con la infraestructura necesaria para la obtención de muestras de heces o para la infraestructura necesaria para la obtención y, especialmente, el análisis de muestras del aliento. Todo esto combinado vuelve la serología más conveniente que los otros métodos en la mayoría de los contextos de cuidados clínicos. Asimismo, varios expertos en H. pylori consideran que la serología es un método de prueba adecuado para niños más grandes y adultos que no hayan recibido tratamiento recientemente para eliminar la infección por H. pylori Esta creencia probablemente surge de estudios iniciales de H. pylori, varios de los cuales demostraron una alta correlación entre la seropositividad y los indicadores de infección activa. Estos fueron generalmente estudios de adultos, la mayoría de los cuales habrían estado infectados durante décadas, en una época en la que la infección por H. pylori no había sido ampliamente dirigida para el tratamiento. Tengo la impresión de que los estudios recientes muestran más evidencia de grandes proporciones de personas seropositivas a la infección por H. pylori pero negativas a los indicadores de infección activa, pero no estoy al tanto de que esto se haya demostrado en revisiones sistemáticas publicadas. Los estudios han demostrado características de desempeño similares en los análisis ELISA de antígenos fecales y UBT, mientras que otros han 592 Clinical Chemistry 60:4 (2014)

5 descripto poblaciones específicas en las cuales un método supera al otro. Deberían usarse de forma indistinta estas pruebas? Francis Mégraud: La UBT se ha convertido prácticamente en un método de referencia para la detección de H. pylori. Tiene la ventaja de que no depende de las condiciones de transporte de la muestra del aliento (en contraste con el cultivo) ni la interpretación humana (en contraste con la histología o la prueba rápida de ureasa). Una SAT que utiliza un anticuerpo monoclonal y un formato ELISA, en contraste con un método inmunocromatográfico, tiene una precisión próxima a la de la UBT. El uso de una u otra de estas pruebas, de hecho, está más relacionado con la conveniencia, la disponibilidad y los costos En diversos contextos, los pacientes adultos están poco dispuestos a proporcionar las heces y prefieren una prueba del aliento. La situación puede ser diferente para los niños, quienes pueden tener dificultades para soplar dentro de un tubo, mientras que es fácil para los padres obtener una muestra de heces para el análisis. En pacientes ancianos, la situación es totalmente diferente ya que debido al frecuente estreñimiento, puede alterarse la sensibilidad de la SAT. En conclusión, las pruebas pueden usarse de forma independiente excepto en las edades extremas de la vida. Karen Goodman: La variación en el acuerdo sobre estas pruebas entre poblaciones sugieren que no deberíamos asumir que son mediciones equivalentes de la infección por H. pylori en el estómago. Es probable que existan circunstancias en las que los organismos de H. pylori atraviesen el tubo digestivo sin colonizar el estómago, una situación que podría explicar que una persona presente un resultado positivo en SAT y un resultado negativo en UBT. Asimismo, existe evidencia que sugiere que los organismos de H. pylori que colonizan el estómago pueden no desprenderse continuamente, una situación que podría explicar que una persona tenga un resultado positivo en UBT con un resultado negativo en SAT. No resulta sorprendente que haya cierto desacuerdo entre estas pruebas ya que una (UBT) detecta el organismo en su nicho habitual y la otra (SAT) detecta el organismo cuando abandona el huésped. Asimismo, el organismo debe estar activo para que el resultado de la UBT sea positivo, pero esto no es necesario para que el resultado de la SAT sea positivo. Deben considerarse los factores logísticos al determinar cuál de estas pruebas se usará. Algunos expertos consideran que la SAT es más precisa para los bebés y niños en edad preescolar y la prefieren para este grupo etario. Según mi propia investigación, he descubierto que las muestras de heces son mucho más difíciles de obtener en este área que las muestras del aliento y por tanto siempre he preferido la UBT en el entorno de la comunidad. Dado que cada método tiene sus fortalezas y debilidades, algunos expertos recomiendan usar más de una o repetir la misma varias veces. Cualquiera sea la prueba o combinación de pruebas que se adopte, es mejor interpretar los resultados de acuerdo con lo que la prueba realmente mide (p. ej., secreción de ureasa por bacterias vivas, que pueden o no ser H. pylori en el estómago; antígenos de H. pylori en las heces, que pueden o no provenir de bacterias vivas y pueden o no haber colonizado el estómago). Barry Marshall: La UBT es altamente específica dado que mide la enzima ureasa en la mucosa gástrica y la diferencia entre una prueba negativa (resultados próximos a 0) y pruebas positivas (resultados bastante altos para la excreción de CO 2 marcada) es tan marcada que habitualmente se encuentra una diferenciación evidente entre pacientes con resultados positivos y negativos. La SAT también debería dar un resultado positivo o negativo pero la prueba basada en heces mide la salida varios metros por delante desde el estómago. Por lo tanto, se observa una degradación menos clara entre la señal del antígeno en un paciente con resultado negativo frente a un paciente con resultado positivo. Por lo tanto, la SAT depende de un valor de corte que se haya decidido a partir de una gran cantidad de pacientes pero puede variar ligeramente entre pacientes por motivos alimentarios. Por lo tanto, no resulta sorprendente que en los casos en que se realizaron comparaciones directas, generalmente la precisión de la UBT sea de aproximadamente un 95 % general, con alta especificidad y la precisión de la SAT se encuentre habitualmente en el rango del 90 % 95 %. En la mayoría de los casos, las pruebas son indistintas pero en mi experiencia los adultos prefieren la prueba del aliento. En los casos en que pueda haber dificultades para tragar una cápsula o tomar una bebida de citratos de la prueba del aliento o un comprimido en el caso de niños, puede usarse la SAT. En el caso de los bebés, la obtención de muestras de antígenos fecales se realiza sin esfuerzo por lo que puede ser la prueba de diagnóstico preferida. Existe una creciente preocupación por la bacteria H. pylori resistente a fármacos, particularmente a los antibióticos incluidos en las terapias triples/cuádruples estandarizadas (p. ej., macrólidos, metronidazol). Qué impulsa esta resistencia? Existen alternativas terapéuticas viables? Francis Mégraud: La creciente preocupación por la resistencia de la bacteria H. pylori a ciertos antibióticos está justificada, especialmente en el caso de macrólidos y fluoroquinolonas, pero no para el metronidazol. La bacteria H. pylori está adquiriendo resistencia funda- Clinical Chemistry 60:4 (2014) 593

6 mentalmente mediante mutación puntual y no por adquisición de transposones. Se cree que estas mutaciones puntuales ocurren espontáneamente y luego se seleccionan cuando las bacterias se exponen al antibiótico correspondiente. La población general de H. pylori en un estómago puede presentar ciertas bacterias resistentes a los macrólidos. Si esta población está expuesta a un macrólido, los organismos susceptibles se destruirán y los resistentes se seleccionarán y brotarán como una población completa de organismos resistentes. Lo mismo ocurre con las fluoroquinolonas, la levofloxacina es el antibiótico elegido contra la bacteria H. pylori en este grupo, pero el gen afectado es diferente. La selección de mutantes resistentes es incluso más sencilla con las quinolonas que con los macrólidos dado que la frecuencia de la mutación es mayor. En ambos casos, es posible que el mutante resistente presente una aptitud diferente en comparación con el tipo natural. En otros términos, si resulta costoso para el organismo mantener esta resistencia, los mutantes resistentes pueden desaparecer cuando ya no está el agente selectivo. Sin embargo, también es posible que la bacteria obtenga mutaciones compensatorias en otros lugares del genoma, que permitirán la conservación de la mutación, como ocurre en el caso de los macrólidos. En realidad, la selección de mutantes resistentes ocurre fundamentalmente porque los macrólidos o las fluoroquinolonas se recetan como el único antibiótico para las vías respiratorias, o infecciones urinarias, y la concentración subinhibidora obtenida en la mucosa gástrica constituye la mejor condición para la selección de mutantes resistentes. La situación en relación con el metronidazol es diferente. Primero, existe una falta de reproducibilidad en la prueba de este fármaco in vitro, incluso en el mismo laboratorio. Esto puede deberse a la importancia de la posible oxidorreducción (esencial para reducir el profármaco metronidazol en la hidroxilamina), un parámetro que no está controlado). Segundo, existe una falta de correlación clínica entre la concentración inhibidora mínima observada y la falta de respuesta clínica. La eliminación de H. pylori tiene lugar con bastante frecuencia y a pesar de la alta concentración inhibidora mínima Esto puede explicarse por la sinergia con los demás antibióticos y la alta concentración obtenida en la mucosidad cuando se prolonga el tratamiento. Por estos motivos, no se recomienda a cualquier persona la prueba de resistencia al metronidazol. Se han propuesto dos alternativas principales. La primera es usar antibióticos de forma secuencial. Se ha demostrado que la administración de la terapia triple (PPI-claritromicina-metronidazol) después de5días de PPI-amoxicilina elimina varias cepas resistentes a la claritromicina. De hecho, el primer tratamiento reduce ampliamente la carga bacteriana, incluidas las bacterias resistentes, lo que permite que el segundo tratamiento sea eficaz. La segunda es usar una combinación de antibióticos no afectados por el problema de la resistencia; p. ej., terapia cuádruple con bismuto. Ciertos estudios han demostrado que un fármaco especial, Pylera, que contiene sales de bismuto, tetraciclina y metronidazol, administrado durante 10 días con un PPI, conduceauníndice de eliminación alto, incluso si la cepa parece ser resistente al metronidazol in vitro. Barry Marshall: Debido al uso extendido de los antibióticos, como el metronidazol, los macrólidos y las quinolonas para la eliminación de H. pylori, observamos un aumento gradual en la resistencia de H. pylori a estos antibióticos. Sin embargo, afortunadamente, la bacteria H. pylori permanece siempre susceptible a la amoxicilina, el bismuto, la furazolidona y (casi siempre) la tetraciclina. Una vez que se comprenden estas reglas, existen varios tratamientos alternativos que pueden usarse para eliminar las infecciones por H. pylori en que las terapias anteriores han fracasado. La regla general es que los 4 antibióticos arriba mencionados pueden volver a utilizarse en diferentes combinaciones, con frecuencia con un PPI para inhibir la bacteria H. pylori en términos amplios. Por lo tanto, uno o más de los antibióticos que inducen la resistencia debido a mutaciones pueden usarse además de la terapia inhibidora para neutralizar la bacteria H. pylori restante. Por lo tanto, los tratamientos tales como PPI, bismuto, tetraciclina y metronidazol son particularmente efectivos y útiles para personas alérgicas a la penicilina. En forma opuesta, la incorporación de 2 fármacos adicionales, tales como ciprofloxacina y rifabutina, a una terapia inhibidora de PPI y amoxicilina dan como resultado índices de cura muy elevados con terapias razonablemente rentables. La resistencia está impulsada probablemente por el uso generalizado de antibióticos poderosos en la comunidad, en dosis que no sean H. pylori cidas pero que expongan la amplia población de organismos H. pylori gástricos a un antibiótico no eliminatorio. E- xisten alternativas terapéuticas viables, tales que la mayoría de los pacientes (incluso aquellos alérgicos a la penicilina) aún tienen a su disposición 3 o 4 tratamientos diferentes con índices de cura del 80 %. Por tanto, existe una razón para mostrarse optimista, si bien esto debe atenuarse con la consideración y la conformidad cuidadosa con las directrices para el tratamiento recomendadas y comprobadas. Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significati- 594 Clinical Chemistry 60:4 (2014)

7 vas a la concepción y el diseño, la adquisición de datos o el análisis e interpretación de estos; (b) redacción o revisión del artículo en relación con su contenido intelectual; y (c) aprobación final del artículo publicado. Declaración de los autores o posibles conflictos de interés: Tras la presentación del manuscrito, todos los autores completaron el formulario de declaración del autor. Declaraciones o posibles conflictos de interés: Empleo o liderazgo: B.J. Marshall, Tri-Med Distributor (Australia). Papel del consultor o asesor: No se declara. Propiedad de acciones: No se declara. Honorarios: No se declara. Testimonio de expertos: No se declara. Patentes: No se declara. Otras remuneraciones: K.J. Goodman, apoyo de la American Gastroenterology Association (Asociación Americana de Gastroenterología) para la asistencia a una reunión sobre infección por H. pylori en niños, Seattle, WA, abril de Financiamiento de la investigación:b.j. Marshall, National Health and Medical Research Council (Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica, Australia) y University of Western Australia (Universidad de Australia Occidental). Previously published online at DOI: /clinchem Clinical Chemistry 60:4 (2014) 595