Un Caso Inusual de Hipertrigliceridemia Severa y Esplenomegalia

Transcripción

1 Clinical Chemistry 54: (2008) Estudio de Caso Clínico Un Caso Inusual de Hipertrigliceridemia Severa y Esplenomegalia Amit R. Rahalkar, 1 Jian Wang, 1 Sandra Sirrs, 2 James Dimmick, 3 Daniel Holmes, 4 Nadine Urquhart, 4 Robert A. Hegele, 1,a and Andre Mattman 2 CASO Una mujer de 49 años de edad con ancestros japoneses y británicos se refirió a la clínica de enfermedades metabólicas para evaluación 5 meses después de una ruptura de bazo no traumática que necesitó una esplenectomía. Su historia previa incluía hipertensión y leves dolores frontales de cabeza, pero ningún otro síntoma cardiovascular o neurológico. La paciente no fumaba y consumía alcohol con poca frecuencia. Su madre tenía una enfermedad de las arterias coronarias y su padre tenía una leve hipertensión. No había historial familiar de consanguinidad, esplenomegalia, diabetes, o retraso de desarrollo. El peso del bazo roto era de 727 g., y la esplenomegalia estaba asociada con una marcada histiocitosis sinusal separando el componente linfoide. La inmensa mayoría de histiocitos estaban esponjosos (Fig. 1a), y solo unos pocos tenía apariencia azul marino y reaccionaban positivamente con el ácido Schiff periódico (ASP), el ASP y la diastasa o las manchas de May- Giemsa. Se sospechaba un desorden en el almacenamiento de lípidos, pero los histiocitos no tenían apariencia de linealidad citoplásmica de las células de Gaucher y fueron por otra parte no especificadas. Antes de la ruptura esplénica, el perfil de lipoproteínas de la paciente fue reportado como normal, sin registro anterior de triglicéridos que excediera los 2 mmol/l. Las investigaciones en laboratorio, dos meses después de la esplenectomía revelaron una hiperlipidemia combinada con colesterol en pasma total, colesterol HDL, y triglicéridos de 7.9 (normal 5.2), 1.4 (normal 1.0), y 4.3 (normal 1.7) mmol/l, respectivamente. Las pruebas del funcionamiento hepático, fueron normales al lado de con una glutamiltransferasa 1 Robarts Research Institute and Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, London, Ontario, Canada; 2 Adult Metabolic Disease Clinic, Department of Medicine, Vancouver General Hospital, UBC, Vancouver, British Columbia, Canada; 3 Department of Pathology and Laboratory Medicine, Children s and Women s Health Centre of British Columbia, UBC, Vancouver, British Columbia, Canada; 4 Department of Pathology and Laboratory Medicine, St. Paul s Hospital, UBC, Vancouver, British Columbia, Canada. a Dirigir correspondencia para este autor a: Robarts Research Institute, Perth Drive, London, Ontario, Canada N6A 5K8. Fax: ; hegele@robarts.ca. (88 g/l; normal 49 g/l). El conteo de hemoglobina y de leucocitos fue normal con una leve trombocitosis. El examen físico a los 5 meses reveló obesidad (índice de masa corporal 28.9 kg/m 2 ) e hipertensión (presión arterial en reposo 140/100 mm Hg). El examen cardiovascular fue normal. No hubo muestras de una xantomata o xantelasmata y tampoco de hepatomegalia. La fracción de eyección ventricular izquierda por ecocardiograma fue normal a un 50%. La muestra tomográfica computada de la arteria coronaria no reveló alguna oclusión arterial obvia, y el MRI del cerebro reveló cambios consistentes con isquemia no específicos de materia blanca. El ultrasonido de la arteria carótida no mostró obstrucción significativa. Seis meses después de la plenectomía, los triglicéridos en plasma de la paciente fueron de 17.2 mmo/l. Se le proporciono una dieta rica en alimentos marinos, baja grasa y azúcar dietética. En el octavo mes sus triglicéridos en plasma habían bajado a 1.5 mmol/l, mientras que el colesterol total y el colesteron HDL estaban en 8.2 y 1.2 mmol/l, respectivamente y las concentraciones de apolipoproteínas (apo)b y apoa-1 fueron de 1.19 y 1.35 g/l, respectivamente. El régimen dietético de la paciente fue relajado y a los 12 meses los triglicéridos se habían incrementado nuevamente a 21.1 mmol/l. En vista de lo cual se sugirió enfermedad cardiovascular e hipertrigliceridemia recurrente severa, se inició con terapia de aspirina, antihipertensivos y laja de lípidos (atrovastatina 10 mg/día y aceite de salmón 3g/día). Se solicitó investigación genómica. DISCUSIÓN La hipertrigliceridemia primaria es una familia de desórdenes comúnmente relacionados, algunos de los cuales tienen una conocida ase genética molecular. Por ejemplo, algunos casos de quilomicronemia familiar resultan de mutaciones en el gen codificado de lipasa lipoproteína o su cofactor apoc-11. Algunos casos de hiperlipoproteinemia familiar combinada resultan de mutaciones en la transcripción hacia arriba en el flujo del gen del factor 1 (USF1) codificando un factor de transcripción. La disbetalipoproteinemia (hiperlipoproteinemia tipo III) requiere dos copias del alelo defectuoso vinculante APOEE2. La mayoría de los casos de hipertrigliceridemia, sin embargo, no tienen una 606

2 Figura 1. Patología y estudios genómicos de la paciente en referencia. (a), La hematoxilina y sección del bazo con manchas de eosina (40x), mostrando pulpa blanca expandida desplazando los cuerpos de Malpighi. La palidez se debe a la abundancia de histiocitos espumosos en las sinusoides, lo que se ve en el recuadro (400x). (b), Análisis de ADN genómico con curva C LightCycler (Roche Diagnostics) que representa la cuerva de la paciente de fusión APOE en el codón 158, que muestra heterocigosidad en el codón 158 para un trinucleótido TGC (cisteína) con Tm de 56,4 C y 1 trinucleótido indeterminado de secuencia de codificación con una temperatura de fusión de 62,99 C, que estaba fuera del rango aceptable de Cys158 de 63.5 a 68.5 C, lo cual indica otro aminoácido codificado por este residuo. Las curvas de fusión E2/E4 normal (A) y los controles de E2/E3 (B) se muestran como referencia. (c), La secuencia directa del plásmido clonado del paciente con los alelos APOE mostrando supresión sin marca en el codón 149 en el alelo mutante; arginina CGC codificado del codón 157 en la parte inferior de seguimiento que identifica el E3 149Leu. La codificación de trinucleótidos TGC cisteína en el codón 158 en la parte superior de seguimiento identifica un E2 normal. Clinical Chemistry 54:3 (2008) 607

3 base molecular conocida. Los factores secundarios que empeoran la hipertrigliceridemia incluyen una dieta pobre, obesidad, uso de alcohol, diabetes, enfermedad renal, embarazo, desorden de hígado graso no alcohólico, paraproteinemias, desórdenes autoinmunes y ciertos medicamentos como los esteroides. La etiología potencial de la esplenomegalia varía con la edad de los pacientes. Por ejemplo, la retención esplénica en la enfermedad de células falciformes ocurre en la edad temprana, mientras que la fibrosis portal no cirrótico ocurre en edades avanzadas. Los mecanismos de esplenomegalia incluyen: (a) infecciones, que pueden ser virales, como el virus de Epsteinbarr y el citomegalovirus, bacterial, protozoos y hongos y en áreas endémicas, malaria y esquistosomiasis; (b) desórdenes autoinmunes tales como la artritis reumatoide juvenil; (c) hemólisis; (d) neoplasia, tal como leucemia linfoblástica aguda, no linfoma de Hodgkin, enfermedad de Hodkin y leucemia mieloblástica aguda o crónica; (e) contribución metastática, tal como neuroblastoma; (f) histiocitosis; (g) obstrucción de la circulación de la vena esplénica debido a trombosis de la vena porta, cirrosis hepática o falla congestiva del corazón; (h) obstrucción extrahepática de la vena porta, tal como una transformación cavernosa; y (i) enfermedades del almacenamiento, tales como las enfermedades de Gaucher o Nieman-Pick. El diagnóstico diferencial para la esplenomegalia no traumática con hipertrigliceridemia incluye: ausencia hereditaria de lipasa lipoproteína o apoc-ii, mutaciones raras de apoe3, deficiencia de ácido lipasa lisosomal o linfohistocitos hemofagocítica (1 3). E trabajo para estas raras condiciones incluye un perfil completo de lipoproteínas; estudios avanzados de lipoproteínas, tal como genotipo APOE ; ultrasonido de imagen abdominal para documentar el agrandamiento del hígado o bazo y evaluación de marcadores hematológicos e inflamatorios del suero. Puede requerirse un análisis molecular de apolipoproteína E (APOE), apolipoproteína C-II (APOC2), lipasa lipoproteína (LPL), o el gen lipasa A (acido lisosomal, colesterol esterasa, LIPA), además de la evaluación histopatológica del bazo. Se ha identificado la existencia de una isoforma de apoe3 muy rara con una supresión de leucina en el codón 149, designado E3 149Leu (4,5). Las características clínicas observadas en pacientes con la mutación E3 149Leu incluyen hipertrigliceridemia, trombocitopenia, esplenomegalia e infiltración esplénica de histocitos y con histiocitosis azul marino. La paciente del caso se sometió a una genotipia de DNA APOE realizada con el Light Cycler (Roche Diagnostics), y los resultados mostraron que la paciente era homocigótica para el trinucleótido TGC en el codón 112 (Cys 112), un hallazgo que es consistente con apoe2 y E3 isoformes, mientras que los hallazgos de amplificación PUNTOS PARA RECORDAR En adición al E3 149Leu heterocigoto, el diagnóstico diferencial de esplenomegalia no traumática con hipertrigliceridemia incluye: deficiencia de lipasa lipoproteína su cofactor apoc-ii, deficiencia de lipasa de ácido lisosomal o linfohistiocitosis hemofagocítica (1 3). La presentación concomitante de hipertrigliceridemia y esplenomegalia resultan de un raro subconjunto de condiciones que conduce tanto a la presentación clínica individualmente. El seguimiento de los pacientes con esta combinación incluye: perfil de lipoproteínas, análisis de la isoforma apoe, o genotipo de APOE; cuenta de sangre completa con diferencial y frotis; pruebas funcionales hepáticas, incluyendo albúmina, bilirrubina, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa, glutamiltransferasa y fosfatasa alcalina, los estudios de imagen incluyeron ultrasonido abdominal, escaneo por tomografía computarizada o MRI del cuadrante izquierdo superior o escaneo por radioisótopos (escaneo de bazo). La evaluación histológica después de la esplenectomía típicamente revela histiocitosis esponjosa y histiocitosis azul marina característica. Puede ser que se requiera un análisis molecular de genes APOE (para detectar del49leu),apoc2, LPL O LIPA para detectar pérdida de la función de las mutaciones. atípica en el codón 158 fue inconsistente con las isoformas E2, E3 o E4 (Fig. 1b). La secuencia directa de APOE reveló una supresión del trinucleótido TCC e un alelo abarcando los codones 149 y 150, prediciendo una supresión no estructurada de leucina en el 149 residual. Para confirmar la secuencia precisa y fase cromosomal de la mutación, el vector de plasma subclonando del exón 4 APOE usando los iniciadores F4 y F6 (5), se realizó el pcdna3 y lae. colli DH5 TM (Invitrógeno) para secuenciar individualmente cada uno de los alelos APOE de la paciente. Se encontró la supresión en el alelo E3 (Fig. 1c), confirmando el genotipo APOE de la paciente como apo E2/E3 149Leu. El Apo E media la captación de colesterol rico en lipoproteínas por hepatocitos. Es una liga para receptores de LDL (LDLRs) y también es un componente estructural de remanentes de quilomicrón y VLDL, permitiendo su remoción del plasma (6). El Apo E es normalmente incorporado en el VLDL, durante la síntesis hepática. Después de la secreción en plasma, el VLDL se convierte en LDL y las especies intermedias de menor importancia, incluyendo remanentes del VLDL y el IDL, éstos son catabolizados vía aceptación a través de el LDLR mediado por residuos de apoe entre 136 y 150 (6, 7). El ApoE es también secretado en el plasma 608 Clinical Chemistry 54:3 (2008)

4 por macrófagos y tejidos extrahepáticos, en donde se unen al HDL, facilitando su remoción del plasma (6). Un polimorfismo común en el gen APOE afecta las secuencias codificadas para residuos de aminoácidos 112 y 158, dando como resultado 3 isomorfismos de proteína y 6 genotipos codominantes. La isoforma E3 es más común (aproximadamente 75% de todos los alelos apo E), y contiene una cisteína en la posición 112 y arginina en la posición 158 (8). Los alelos codificando las isoformas E2 y E4 cada uno difieren del alelo E3 por un nucleótido único. La isoforma E4 (aproximadamente 15% de todos los alelos) tiene la arginina en la posición 112 y está asociado con aproximadamente concentraciones mayores en un 5% de colesterol LDL. La isoforma E2 (aproximadamente el 10% de todos los alelos) tiene la cisteína en posición 158 y está asociado con concentraciones de colesterol LDL aproximadamente menores en un 5% (8). En todas las poblaciones, la homocigosidad de E3/E3 es el genotipo más común(8). La homocigocidad E2/E2 ocurre en aproximadamente el 1% de la población y contribuye a la expresión de hiperlipoproteínas tipo III, caracterizadas por elevaciones equimolares aproximadas de colesterol y triglicéridos en plasma y por enfermedad cardiovascular temprana (9). Otras mutaciones raras de APOE también están asociadas con la dislipidemia (7). Nguyen et al. (4) identificaron primero la mutación de E3 149Leu en dos pruebas no relacionadas. En ambas familias, la mutación estuvo asociada con un síndrome dominante involucrando histiocitosis azul marina y esplenomegalia. Faivre et al. (5) encontraron posteriormente la misma mutación de E3 149Leu en una prueba presentada con hiperlipoproteinemia clínica tipo III, y Tabla 1. Clave de características bioquímica, clínica y genética para la paciente en estudio y portadores reportados de apo E3 149Leu. Caso reportado (4) (4) (5) (5) (5) Reporte presente Participante del estudio Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Hermano del paciente 3 Madre del paciente 3 Paciente presentada Edad/sexo APOE 29, M 49, M 47, M 47, M F 49, M Alelo1 E3 E3 E2 E3 E3 E2 Alelo2 E3 149Leu E3 149Leu E3 149Leu E3 149Leu E3 149Leu E3 149Leu Hipertensión NA 1 NA NA NA Esplenomegalia Esplenectomía Histiocitosis azul marino Bazo NA NA Médula ósea NA NA NA Hipertrigliceridemia Presplenectomía NA Postplenectomía NA NA Hipercolesterolemia Presplenectomía - NA Postplenectomía NA NA Trombocitopenia Aminotransferasa Elevada Elevada Elevada Elevada NA Normal Enfermedad cardiovascular CAD CAD IHD NA Normal Otras comorbidades Tratamiento Angina Diabetes mellitus Gemfibrozil, dieta baja en grasas Gemfibrozil, dieta baja en grasas 1 NA, no disponible; CAD, enfermedad de arteria coronaria; IHD, enfermedad cardiaca isquémica. 2 Ambos medicamentos fueron pobremente tolerados y descontinuados posteriormente. NA Hipotiroidismo, enfermedad de Parkinson Gemfibrozil, atorvastatina 2 Atorvastatina Atorvastatina, dieta baja en grasas, aceite de pescado Clinical Chemistry 54:3 (2008) 609

5 subsecuentemente encontró la mutación en varios familiares. El presente caso comparte el fenotipo de dislipidemia y la necesidad de una esplenectomía reportada para los otros casos reportados, pero también es distinto de otros casos debidos a la ausencia de elevación de transaminasas persistentes, trombocitopenia y enfermedad isquémica de corazón. Este caso proporciona posteriores evidencias de que enlaza el alelo E3 149Leu a la dislipidemia con esplenomegalia e infiltra de histiocitosis espumosa. El síndrome puede estar incluido en el diagnóstico diferencial de pacientes con hipertrigliceridemia posterior a la plenectomía. La mutación de E3/E3 149Leu afecta negativamente la función apoe, y los portadores desarrollan signos y síntomas de una enfermedad de almacenaje de lípidos. La asociación preferencial de la mutación de E3 149Leu con la formación de células falciformes esplénicas sigue sin explicación. El bazo es el mejor reservorio de triglicéridos en portadores de E3 149Leu, debido a que la esplenectomía fue seguida de una hipertrigliceridemia severa. Los macrófagos pueden secretar apoe en el plasma y recibir lipoproteínas circulatorias conteniendo apoe (6), talvez pueda explicar porqué el bazo rico en macrófagos actúa como una esponja de lípidos. Un comparativo con reportes de caso previos sugiere que los portadores de dislipidemia en E3 149Leu muestran una heterogeneidad clínica importante (Tabla 1). Especulamos que las secuelas médica y patológica, atribuibles a la mutación de E3 149Leu dependen de una combinación de factores genéticos y ambientales. Con este estudio de caso y otros, podemos concluir que el apo E3 149Leu causa una enfermedad de almacenamiento de lípidos caracterizada por esplenomegalia, la infiltración esplénica con histiocitos esponjosos y azul marino, y la hipertrigliceridemia que puede haber sido desenmascarada posteriormente de la esplenectomía. Parece ser que la dieta, estilo de vida y la intervención farmacológica son responsables del desorden. Subvención/financiamiento: Financiado por la Jacob J. Wolfe Distinguished Medical Research Chair, laedith Schulich Vinet Canada Research Chair (Tier I) in Human Genetics, gastos operativos por los Canadian Institutes for Health Research (MOP-13430, MT-8014), el Heart and Stroke Foundation of Ontario (NA-6059, T-5603, PRG- 5967, y la Irwin Bernick Summer Student Fellowship a través de University of Western Ontario) y por Genome Canada through the Ontario Genomics Institute. Deslindes financieros: No se declara. Referencias 1. Janka GE. Hemophagocytic syndromes (Síndromes hemofagocíticos). Blood Rev 2007;21: Tylki-Szymanska A, Rujner J, Lugowska A, Sawnor-Korszynska D, Wozniewicz B, Czarnowska E. Clinical, biochemical and histological analysis of seven patients with cholesteryl ester storage disease (Análisis clinic, bioquímico e histológico de siete pacietnes con enfermedad de almacenamiento de ester colesteril). Acta Paediatr Jpn 1997;39: Saku K, Cedres C, McDonald B, Hynd BA, Liu BW, Srivastava LS, Kashyap ML. C-II anapolipoproteinemia and severe hypertriglyceridemia: report of a rare case with absence of C-II apolipoprotein isoforms and review of the literature (Anapolipoproteinemia e hipertrigliceridemia severa: reporte de un caso raro con ausencia de isoformas de apoliproteína C-II y revisión de la literatura. Am J Med 1984;77: Nguyen TT, Kruckeberg KE, O Brien JF, Ji ZS, Karnes PS, Crotty TB, et al. Familial splenomegaly: macrophage hypercatabolism of lipoproteins associated with apolipoprotein E mutation [apolipoprotein E (delta149 Leu)] [Esplenomegalia familiar: hipercatabolismo macrófago de lipoproteínas asociado con mutación de apolipoproteína E (apoliproteína E [delta 149 leu] ). J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Faivre L, Saugier-Veber P, Pais de Barros JP, Verges B, Couret B, Lorcerie B, et al. Variable expressivity of the clinical and biochemical phenotype associated with the apolipoprotein E p.leu149del mutation (Expresividad variable del fenotipo clinic y bioquímico asociados con la mutación de apolipoproteína E p.leu149 del). Eur J Hum Genet 2005;13: Lucic D, Huang ZH, Gu de S, Altenburg MK, Maeda N, Mazzone T. Regulation of macrophage apoe secretion and sterol efflux by the LDL receptor (Regulación de la secreción macrófaga de apoe y efflux sterol por el receptor de LDL). J Lipid Res 2007;48: Walden CC, Hegele RA. Apolipoprotein E in hyperlipidemia (Apoliproteína E e hiperlipidemia). Ann Intern Med 1994;120: Eichner JE, Dunn ST, Perveen G, Thompson DM, Stewart KE, Stroehla BC. Apolipoprotein E polymorphism and cardiovascular disease: a HuGE review (Polimorfismo de la apolipoproteína E y enfermedad cardiovascular: una revisión HuGE). Am J Epidemiol 2002;155: Mahley RW, Rall SC. Type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia): the role of apolipoprotein E in normal and abnormal lipoprotein metabolism. Scriver CR Beaudet AL Sly WS Valle D eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease 8th ed [Hiperlipoproteinemia Tipo III (disbetalipoproteinemia): el papel de la apolipoproteína E en el metabolism normal y anormal de lipoproteínas]. 2001:p McGraw-Hill New York. Comentario Alan T. Remaley Aunque la apolipoproteína (apo)a-i y apob son medidas por muchos laboratorios como un adjunto de las National Institutes of Health, Bethesda, MD. Dirigir correspondencia al autor a: National Institutes of Health, Bldg. 10, Rm. 2C-433, 10 Center Dr, MSC 1508, Bethesda, MD, Fax ; aremaley@nih.gov. concentraciones de HDL y LDL, respectivamente, las lipoproteínas contienen numerosas otras proteínas, algunas de las cuales tienen un profundo efecto en el metabolismo de lipoproteínas. Por ejemplo, la apoe, reside tanto en partículas antiaterogénicas de HDL como en las lipoproteínas que contienen apo B proaterogénica, por tanto confundiendo la utilidad de la apoe como un marcador de riesgo cardiovascular e 610 Clinical Chemistry 54:3 (2008)

6 personas que no han sufrido infarto. Sin embargo, la apoe actúa de diferentes formas en el metabolismo de las lipoproteínas, algunas de las cuales pueden ser consideradas para la acumulación macrófaga de lípidos observada en este interesante caso. La mejor comprensión de la función de apoe es que puede ser útil como una liga para la captación celular de proteínas que contienen apob, como es el caso talvez de HDL, por varios receptores. En ausencia de una forma normal de apoe, decrece la función hepática de las lipoproteínas, lo que lleva a su oxidación incrementada y su captación por receptores macrófagos limpiadores. La apoe también puede ayudar a prevenir la acumulación de lípidos en células, particularmente en macrófagas, que sintetizan la apoe promoviendo el flujo de salida del exceso de colesterol intracelular por el transportador ABCA1 y por otros mecanismos de flujo de salida. Recientemente se ha descrito un nuevo papel para la apoe, que también puede ser relevante para la acumulación de lípidos observada en este caso. La presencia de apoe en lipoproteínas también facilita el proceso lisosomal de endocitosis en lipoproteínas (1). En ausencia o la posibilidad de apoe, como en este caso, en la presencia de una forma anormal de apoe, las lipoproteínas endocitosadas interfieren con el envío de las diversas enzimas hidrolíticas para el lisosoma, talvez por la alteración de la producción y/o el transporte del receptor de manosa-6-fosfato, lo que normalmente dirige estas enzimas al lisosoma. Esta interferencia da como resultado un defecto en la lipólisis intracelular de lipoproteínas y la acumulación de esteres de colesterol en los lisosomas. Además, la catepsina B, normalmente una enzima proteolítica lisosomal, es en cambio secretada en el espacio extracelular, en donde puede contribuir a la formación de placas inestables. Por lo común, la única prueba de rutina para apoe que se realiza en el laboratorio clínico es una prueba de genotipo para isoformas de apoe, para evaluar el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Dado el papel multifacético de la apoe en el metabolismo de las lipoproteínas, la mediciónde fracciones específicas de apoe en lipoproteínas puede ser un área fructífera para futuras investigaciones en marcadores de riesgo cardiovascular. Subvención/financiamiento: No se declara. Deslindes financieros: No se declara. Referencias 1. Wu D, Sharan C, Yang H, Goodwin JS, Zhou L, Grabowski GA, Du H, Guo Z. Apolipoprotein E-deficient lipoproteins induce foam cell formation by downregulation of lysosomal hydrolases in macrophages (Lipoproteínas deficientes en apolipoproteína E inducen formación de células esponjosas por la baja regulación de hidrolasas lisomales en macrófagos). J Lipid Res 2007;48: Comentario Robert Shamburek National Institutes of Health, Bethesda, MD. Dirigir correspondencia al autor a: Bldg 10 7N115, 10 Center Drive, National Institutes of Health, Bethesda, MD, Fax: ; bobs@nhlbi.nih.gov. El enfoque típico de los laboratorios clínicos en tipificar las apolipoproteínas (apo) E de polimorfismos (E2, E3,E4) y menor atención a las concentraciones de apoe, se debe a que el incremento de apoe se encuentra en la hipertrigliceridemia y menos correlacionada con la enfermedad de la arteria coronaria. El papel de la apoe y la importancia de los macrófagos en el metabolismo de las lipoproteínas se han destacado en este caso. La hiperlipoproteinemia tipo III (HLP) es hereditaria tanto en el modo recesivo o dominante. Recesivamente heredada la HLP III requiere de homocigocidad de apoe2, pero los alelos E2/2 solos no son suficientes para desarrollar el fenotipo lípido y clínico, debido a que 10% de los homocigotos de apoe2/2 producen el fenotipo. Un segundo golpe consistente de factores genético, hormonal y ambiental incluyendo obesidad, estatus estrogénico o diabetes se requiere para desarrollar el fenotipo. En contraste la apoe3 149Leu es una forma rara dominantemente heredada del tipo HLP III que es atribuible a un único defecto del alelo apoe. Este fenotipo carece del clásico tubérculo y xantoma palmar vistos en HLP tipo III y el perfil lípido en apoe3 149Leu depende más en un bazo intacto que en un segundo golpe. El bazo juega un papel importante y protector en facilitar que los triglicéridos de desecho se alojen en las lipoproteínas en el plasma. El desarrollo de hepatosteatosis y esplenomegalia parece ocurrir como resultado del hipercatabolismo de apoe mutantes conteniendo triglicéridos remanentes en lipoproteínas por macrófagos esplénicos. La mejora en la captación de macrófagos contribuye a concentraciones relativamente normales de lípidos en plasma con un bazo intacto. La esplenectomía desenmascara el defecto de lipoproteína remanente y lleva al desarrollo de hipertrigliceridemia. Por tanto, la dieta y modulación de factores secundarios modula la sobreproducción de lipoproteínas ( -VLDL), concomitantemente con la remoción del defecto. Clinical Chemistry 54:3 (2008) 611

7 El bazo juega un papel importante en el proceso anormal que ocurre en otros desórdenes lípidos tales como la enfermedad de Tangier. El cuadro clínico puede empeorar después de una esplenectomía. La aterosclerosis acelerada después de una esplenectomía debida a la disminución del proceso de lipoproteínas remanentes, pero esto puede tomar de 5 a 10 años para ser clínicamente aparente. Los macrófagos esplénicos pueden ser protectores contra el desarrollo de enfermedad cardiaca coronaria. Subvención/financiamiento: No se declara. Deslindes financieros: No se declara. Referencias 1. Scheffer EJ, Troche TJ, SCH LA, Sean LA, Kenny MM, Frenan MF, Bremer HB, Jr. Masiva omental reticuloendothelial cell lipid uptake in Tangier disease after splenectomy (Epiplón masivo de recepción de células lípidas reticuloendoteliales en la enfermedad de Tangier después de una esplenectomía). Am J Med 1983;75: Clinical Chemistry 54:3 (2008)