Qué es el sistema inmune? Antígeno. La inmunidad Innata y la inmunidad Adquirida Inmunidad Innata:

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1 LA RESPUESTA INMUNE Qué es el sistema inmune? Es el conjunto de moléculas y de células cuyo fin es la de generar una protección, por esto se le denomina inmune. La protección se da frente a lo extraño (frente a microorganismos) y lo propio. El Sistema inmune es altamente efector y tiene una efectividad bastante grande o capacidad de eliminar el estimulo generado por el agente extraño o Antígeno. En el proceso de eliminación del agente extraño a pesar de que el sistema inmune tiene o no efectividad puede haber daño colaterales que se manifiestan en el tejido vecino al sitio en el cual está ocurriendo esa respuesta inmunológica (el sitio se asemeja a un campo de batalla). Por estas Razones el sistema inmune es altamente regulado con mecanismos de regulación. El sistema inmune también esta dirigido hacia lo propio, se dice que el cáncer es un defecto inmunológico ya que una función del sistema inmune es reconocer mutaciones genéticas que se expresan en un determinado tipo de células y que pueden llevar a una generación oncogénica, entonces si este sabe q es lo propio y sabe que es lo extraño entonces se dice que debería reconocer el cáncer y atacarlo. El sistema inmune dependiendo de su activación cronológica a partir de un estimulo antigénico se divide en dos tips de respuesta inmunológica: La inmunidad Innata y la inmunidad Adquirida, pero a pesar que está asociado con momentos cronológicos de activación, no quiere decir que estas dos últimas estén desligadas una de otra. Inmunidad Innata: Es la inmunidad con que nacemos, está formada por toda una serie de moléculas y células que tienen una característica en común, su inespecificidad, es decir las células del sistema inmune reconocen de manera igual al microorganismo A como al microorganismo B, y hace esto ya que en las células del Sistema inmune Innato tienen una serie de moléculas en su membrana celular que se les conoce como Patrones Receptores de Reconocimiento de Patógenos (RRP) que reconocen moléculas comunes de los microorganismos a estas se les llama PAMP (Patrones Moleculares Asociados con patógenos). Este Sistema Inmune Innato es altamente efector es decir al producirse el reconocimiento por parte de las células del sistema inmune Innato, este reconocimiento va a llevar a la destrucción del Antígeno por esto, es muy importante la interconexión con el Sistema Inmune Adquirido ya que este adolece de Mecanismos efectores pero si es capaz por medio de moléculas de estimular a las células del Sistema Inmune Innato para que intervengan en el proceso de Eliminación. Estas Células del Sistema Inmune Innato tienen contacto con el microorganismo horas o minutos después de que este haya entrado ya que él los atrae por un mecanismo llamado Quimiotaxis, es decir, el microorganismo libera sustancias químicas que las células del sistema inmune innato las reconoce y hace que estas migren al sitio en el cual está el microorganismo. Si las células del Sistema Inmune Innato reconocen el microorganismo, puede o no que las destruyan, si no las destruyen el microorganismo va a prevalecer, proliferar y producir un estimulo, entonces la células del Sistema inmune Innato buscan ayuda, para esto tiene una células capacitadas para buscar ayuda, son las Células presentadoras de Antígeno, estas migran con el antígeno hacia donde están las células del Sistema Inmune Adquirido para que estas lo reconozcan, pero en este proceso de migración estas células se pueden demorar entre 5 y 10 dias en producir el estimulo del sistema inmune adquirido. Se le denomina Adquirido ya que es una respuesta inmune que se va teniendo y/o encontrando a medida que vamos viviendo y teniendo contacto con microorganismos, este puede se individual que puede estar asociado al sitio de procedencia, a la dieta, a nuestro ambiente y por lo tanto no es homogéneo para todos. El Sistema Inmune Adquirido se caracteriza: Es Especifico: Cuando las células presentadoras del antígeno migran hacia donde están la células de la inmunidad adquirida, en su contacto no significa que se van a estimular, la célula presentadora del antígeno debe encontrar la célula que reconozca ese antígeno específicamente, por esto, las células del S.I Adquirido están almacenadas en Los Órganos Linfoides. El estimulo antigénico se produce en más o menos días depende de que exista el clon de células del S.I adquirido que reconozca específicamente ese antígeno.

2 Gracias al estimulo antigénico del S.I Adquirido, se va a activar y generar una serie de moléculas que van a potenciar la acción efectora del S.I Innato. Luego de que se estimula el S.I Adquirido, generara memoria inmunológica y gracias a esta, la persona estará protegida por un segundo estimulo antigénico de modo que no volverá a presentar esa enfermedad infecciosa. Esta inmunidad Adquirida no la tiene el S.I. Innato. La presencia de Memoria dependerá de varios factores: 1) tipo de antígeno, hay algunos que no generan ningún inmunidad; 2) La variación antigénica; y de mas factores asociados. La Inmunidad Adquirida o Adaptativa se divide en dos tipos de Inmunidad, La inmunidad Activa y La inmunidad Pasiva. La Inmunidad Activa se caracteriza porque es una inmunidad por el contacto directo con el microorganismo generando una enfermedad o por medio de vacunas (Vacuna: Fragmento antigénico o inmunogenico de un determinado agente o microorganismo que es aplicado por diferentes vías a una persona para que presente inmunidad sin que presente la enfermedad) La Inmunidad Pasiva se adquiere por transferencia de un tipo de moléculas del Sistema inmune Adquirido Los Anticuerpos, esta transferencia puede ser de un individuo a otro o de un animal a un individuo, esta protege transitoriamente a este individuo frente a una enfermedad infecciosa y por esta razón la inmunidad pasiva hoy en día se utiliza como un mecanismo terapéutico para evitar que algunas personas presenten enfermedades infecciosas potencialmente letales, por ejemplo en pacientes sin vacuna contra el tétanos, enfermedad que ataca el Sistema Nervioso, cuando la persona no tiene la enfermedad aun, se le aplican anticuerpos que lo protejan contra la toxina Tetánica que produce espasmos musculares. La Antitoxina tetánica protege de inmediato mientras que la vacuna se debe esperar al menos 15 para que se desarrollen los debidos anticuerpos; igualmente pasa que la madre le pasa al feto anticuerpos a través de la placenta que tienen dos funciones: 1) protección contra microorganismos que va a tener contacto con el nuevo medio, y además neutralizaran el microorganismo, esta neutralización va a servir para que el recién nacido aprenda a reconocerlo y genere una inmunidad para ello sin que se tenga que infectar; La inmunidad pasiva puede generar una Inmunidad Adquirida activa gracias a la capacidad de neutralización que tiene de agentes nocivos la pasiva. La pasiva dura poco tiempo, dura máximo 6 meses; por esto es importante el amamantamiento en neonatos. Cada uno de estos sistemas se caracteriza por un tipo de células y moléculas. La mayoría de células del Sistema Inmune son células que provienen de la medula ósea, allí hay una célula pluripotencial, Las células Madres que tienen un receptor de superficie el CD34 pero gracias a estímulos que vienen de la periferia o del hígado o bazo fetal, se pueden convertir en 2 Linajes: Linaje Mieloide o Linfoide. El Linaje mieloide por la acción de diferentes factores de maduración puede convertirse en otros sublinajes, puede conventirse en: Megacariocitos que dan lugar a las plaquetas (tienen función inmunológica). Eritroblastos que dan lugar a los Glóbulos rojos MieloBlastos que dan lugar a otros tres linajes celulares o Polimorfonucleares Neutrófilos o Polimorfonucleares Eosinofilos o Polimorfonucleares Basófilos Monoblastos o Monocitos los cuales se convierten en macrófagos o Células dendríticas Mieloides Por el Linaje Linfoide da lugar al Progenitor linfoide común que da lugar a dos distintas poblaciones Progenitor Linfoide Temprano que permanece en medula ósea, allí madura y da lugar a diferentes poblaciones de Linfocitos B Progenitor Timico Temprano migra al timo y da lugar a las poblaciones de Linfocitos T, a las células NK y posiblemente a dos tipos de células dendríticas, las cuales son Plasmacitoides y mieloides CD8 positivas

3 Proteínas del Sistema Inmune Innato Proteínas de fase Aguda Son un grupo de moléculas que son producidas en diferentes áreas del organismo (hígado, los macrófagos, fibroblastos y eventualmente a nivel intestinal); Son muy sensibles al estimulo inflamatorio y gracias a esto se pueden elevar y disminuir en un periodo máximo de 48 horas por esto hay Proteínas de Fase Aguda positivas y Proteínas de Fase Aguda Negativas. El papel de Las P. de Fase agudas está asociado con diferentes Factores: Con la Fagocitosis: Las Proteínas de Fase aguda tienen la capacidad de recubrir un determinado antígeno y así cumplir funciones de Oxonizacion. o Oxonizacion: capacidad que tiene una molecula (oxonina) de ayudar en el proceso de la fagocitosis por medio de una alteración receptor-ligando (ligando: Proteina de fase aguda y el receptor cualquier tipo de moléculas de la celula fagocitica). Algunas proteinas de Fase aguda tienen la capacidad de activar otro grupo de moléculas El Complemento Por una via denominada Clasica y asi se amplia la respuesta inmune. Las proteinas de fase aguda ayudan en la regulación de la respuesta inmunológico de diferentes maneras Estimulando células reguladoras Bloqueando moléculas efectoras (como el complemento) Inhibiendo o bloqueando la cascada de la activación de la coagulación sanguínea Ayudando en el proceso de regulación del proceso inflamatorio Tienen la capacidad de bloquear algunos mediadores dela inflamación o tienen capacidad de controlar la regulación de células Pro-inflmatorias. Proteinas de fase aguda Importante En la medicina Humana hay 2 Proteinas de fase aguda Importantes, La proteína C-reactiva y el Componente Serico amiloide. La proteína C-reactiva: Tienen la capacidad aumentar su concentración hasta mil veces su valor normal frente a un estimulo antigénico. Se utiliza para hacer monitoreo de enfermedades infecciosas o también en pacientes que están en unidades intensivas ya que sus niveles son sensibles a estímulos antigénicos. Si llega a disminuir quiere decir q el tratamiento es adecuado. Se eleva con estimulos minimos como traumas en la piel, el periodo menstrual, el ejercicio. El Componente Serico Amiloide: Es una molecula que se eleva en las Enfermedades del Colageno que son autoinmunes como la artritis rematidea, el lupus eritematoso y juega papel importante en la Patogenesis de las enfermedades anteriores. El Complemento Son alrededor de 30 moleculas que tienen diversas funciones en la respuesta inmunológica y producidas en el hígado, intestino delgado y también en las plaquetas. Las moleculas del complemento se dividen en tres grandes grupos, aquella de acción Efectora, de acción Regulatoria y Las de reconociemineto de moléculas efectoras del complemento. Para que el complemento pueda servir se requiere de una activación de este, y esto sucede por tres vías : Via Clasica, Via Alterna, Via Lectinas y Via Plaquetaria. De estas 4 vias se considera de la inmunidad innata las de la via alterna y la via de las lectinas ya que la activación del complemento por estas dos vías simplemente requiere el reconocimiento de moléculas

4 o la presencia de moléculas del microorganismos o del antígeno; mientras que la Via clásica la mayor probabilidad de activación se produce porque se reconocen algunos tipos de anticuerpos. Cuando el complemento se activa, productos derivados de esa activación van a tener las funciones de: Pueden interferir en la fagocitosis actuando como opsonina Pueden interferir en proceso inflamatorio de varias maneras una es produciendo quimiotaxis es el proceso por el cual una molécula es atraída hacia un sitio donde se produce un proceso antigénico que es una unión fuerte para distinguirla de la quimiocinesis migración de la célula al azar. Para que haya quimiotaxis se necesita que haya una activación de la célula que se va atraer para que esa célula genere microtubulos y microfibrillas que le permitan a la célula Otra función del complemento es generar inflamación es decir estimulando moléculas pro inflamatorias como las plaquetas los basofilos, los mastocitos y los eosinofilos. Esa activación va a liberar otras moléculas vasoactivas estas contribuyen aumento el flujo sanguíneo por el estimulo antigénico, aumentando la permeabilidad vascular y ayudar a la migración de células y moléculas a donde se ha producido el estimulo antigénico. Accion citotoxica: Se define como la capacidad que tiene el complemento de producir destrucción celular por la generación de lisis; esto gracias a la activación de cualquiera de estas vías y esto trae como consecuencia la generación de unas moléculas que tiene la capacidad de penetrar la membrana celular de la célula que se va a destruir generando poros para que haya un desbalance osmótico para que esta célula se lise. También están las citoquinas de la inmunidad innata que son moléculas que se generan ya sea en células del sistema inmune innato o adquirido pero su función esta dirigido durante los primeros estadios del estimulo antigénico. Entre las citoquinas están los interferones I intervienen en el proceso de replicación viral bloqueando la maquinaria metabólica del virus. Virus: Partícula simple que requiere de una célula hospedera Las citoquinas Pro-inflamatorias IL1,IL6,TNF-ALFA son llamados también pirógenos endógenos y son producidos por diferentes células como el endotelio vascular,neutrofilos, macrófagos, células dedriticas, también van a interferir en la estimulación del hígado para que produzca la activación de las proteínas de fase aguda: y activación de células de la inmunidad innata predominantemente neutrofilos,macrófagos, y NK. Moléculas efectoras Enzimas que tienen la capacidad de hidrolizar la pared de los microorganismos. Lisozima: ayudan en la sobulización de la pared celular de las bacterias Quitinasa: actua sobre la pared celular de los hongos Fosfolipasa A2 Y hay otras proteínas como las antimicrobianas que rompen las paredes y membranas celulares entre esas están las proteínas cationicas y proteínas aumentadoras de la permeabilidad Otra es la serin proteasas: que son microbicidas rompen enlaces peptidicos interrumpiendo el metabolismo del microorganismo. Entre esa esta la serprosinas Las proteínas que secuestran el hierro y el zinc Lactoferrina NRAMP (Proteina de membrana asociada a resistencia natural se ha visto que la expresión de esta molécula puede proteger a las personas de la tuberculosis Calprotectina Lo que hacen estas moléculas es adherirse al hierro o al zinc ya que por ejemplo estos elementos son necesarios para el metabolismo del microorganismo ya que si no están presentes no se llevan procesos importantes para el microorganismo.

5 Enzimas que generan oxigeno tóxico y derivados del nitrógeno que producen radicales libres entre esos esta: La oxidonitricosintetasa produce oxido nítrico Mielperoxidasa va a desdoblar el peróxido de hidrogeno para producir agua Oxidasa que va a desdoblar el oxigeno produciendo los singlets O -2 Células de la respuesta Inmune innata Surge de la celula madre pluripotencial por acción de ILS especialmente IL3, y posteriormente factor desencadenante de colonias de granulocitos y macrófagos. Posteriormente se convertirá en un mieloblasto este aun promielocito y después a mielocito y este va a dar origen a 3 subpoblaciones: Neutrofilo, Eosinofilo y Basofilo Neutrofilo Son células de mayor cantidad en sangre periférica en adultos cerca del 50-75% alta capacidad fagocitica; corta vida alrededor de dos días en sangre periférica, morfológicamente se caracteriza por tener un núcleo lobulado y entre mas lobulado más viejo. Los PMN tienen 3 tipos de gránulos: Primarios o lisosomales secundarios o específicos Terciarios Cada uno de estos gránulos tiene gran contenido de moléculas y receptores de superficie Los PMN se pueden encontrar en 2 sitios: En sangre periférica haciendo parte de la presión sanguínea de un sitio a otro En células marginales se caracterizan por presentar receptores de superficie que hacen contacto con el endotelio vascular la migración o rodamiento de estas células marginales es muy lento estas células marginales van a pasar del espacio intravascular al extravascular. Los neutrofilos tienen alta capacidad de fagocitosis, hacen citotoxicidad mediada por células aunque algunos consideran que este proceso se le conoce como fagocitosis fallida. Intervienen en respuesta inflamatoria mediante la producción de citoquinas y aminas reactivas el neutrofilo se le conoce como célula terminal es decir tiene limitaciones metabólicas y no se puede dividir. Eosinofilo Son células mas grandes 10 a 12 micras no llegan al 10% en sangre. Y se diferncian de neutrofilo por un nucleo menos globulado, tiene granulos mas grande, se colorean de anaranjado por los colorantes Wright y Giemsa. Tiene dos tipos den granulos Ermodensos,Termodensos. Se caracteriza por ser importantes en el proceso inflamatorio por 2 razones la primera inducen y mantienen la respuesta inflamatoria liberan aminas vasoactivas, y la segunda bloquean las aminas vasoactivas liberan enzimas como la Histaminasa: desdobla la histamina Aril Sulfatasa A: desdobla los leucotrienos Otra función es citotoxicidad mediada por células por que liberan el contenido de sus granulos en una celula blanco se requiere que el eosinofilo tiene receptor de superficie C5a fragmento del complemento, también reconoce al RFCEpsilon reconoce predominantemente Ig E. Esta citotoxicidad mediada por células sobre todo la ejerce en parasitos helmintos.

6 Interviene en proceso alérgico, alergia es un proceso inflamatorio se da por la IgE pero cuando intervienen lo hacen de manera tardía es decir la alergia a pasado de un estado agudo o crónico. Basofilos Son células bastante escasa cerca del 2% estas células se parecen mucho a los mastocitos. Los basofilos se caracterizan por núcleo lobulado y por estar lleno de gránulos en su interior se colore de purpura esta célula se activa muy fácilmente por cambio de temperatura. Intravasculares rara vez extravasculares mas pequeños que los mastocitos son de corta vida. Mastocitos Son células a nivel tisular predominantemente a nivel de tejido conectivo, hay alta concentración en el intestino, pulmones y en capa basal de la piel. Son células qu no se coce su origen se cree que proviene de Medula Osea y no está claro a que linaje pertenece son células grandes y con gran cantidad de gránulos. Son células que uran varios meses 4-5 y depende del grado de estimulación. No presenta proteína básica mayor ni de Charcott Leyden a comparación de otras células. El mastocito es importante: Es una célula pro inflamatoria que tiene la capacidad de producir diferentes citoquinas como IL4, produce solo algunas citoquinas cuando hay un estimulo antigenico. Es mediador primario de un proceso alérgico ya que también posee RFCEpsilon reconoce IgE. Hace síntesis de moléculas a partir del novo se producen mediadores secundariosdel proceso inflamatorio. Debido a la localización del mastocito se piensa que es una de las células que inicia proceso inflamatorio. Se considera moléculas bastante importante en el proceso alérgico (localizado) o anafiláctico (sistémico). Plaquetas Provienen de megacariocito se caracteriza por una proporción de mil por ml 3, cumple papel importante en la coagulación produciendo trombos. Desde el punto de vista inmunológico son importantes, tiene 3 granulos: Alfa Lisosomales Densos 1. Interviene en citotoxicidad eliminan moléculas efectoras que van a actuar sobre el blanco de acción de las plaquetas actúa sobre helmintos intestinales y tisulares. 2. Inflamación produce moléculas pro inflamatoria preformadas otras necesitan que se active para producirlas. 3. Intervienen en proceso de regulación de la respuesta inmune presenta FCgama reconoce a la IgE, y tienen el CR1 yal C3b gracias a estos receptores se produce varios fenómenos como fragmentos del complemento o de Ac. Tambien importante en la eliminación del complejo inmune Ag+Ac Monocitos y Macrófagos Monocitos de sangre periférica a partir de un monoblasto gracias al estimulo de este se obtiene por IL3 y factor estimulante de macrófagos. Los monocitos desde punto de vista morfológico 200 micras nucleo arinonado, cromatina laxa, gran cantidad de gránulos lisosomales.

7 Los monocitos porcentaje 4-12% de sangre periférica el monocito puede migrar del espacio intravascular al extravascular y cuando migra cambia morfológicamente. Citoplasma amorfo y grande, nucleo pequeño aparece gran cantidad de vacuolas en el citoplasma de esta célula tisular. Cuando migra se vuelve MACROFAGO. Y depende el órgano recibe diferentes nombres: Celulas de Kuffer en el hígado Células mesenquiales= riñones Microglias = SN Células Sinoviales = articulaciones Macrofagos broncoalveolares= pulmones Macrofagos de zona marginal en órganos linfoides secundarios específicamente en el bazo Macrófago es célula bastante importante debido a gran cantidad de funciones. 1- Fagocitos es una célula que colabora activamente con el neutrófilo en el proceso de eliminación de agentes extraños, también de células apoptoticas, células dañadas, células viejas, estas células son conocidas como células basurero o scavernger. 2- Citotoxicidad son células que tiene la capacidad de hacer división celular de un microorganismo o de otra célula gracias a la presencia de receptores de superficie que son iguales a los receptores de superficie de la otras células citotóxicas, receptores que permiten hacer citotóxicas mediada por ac rectores (1:09:15)gama o receptores de superficie que permiten reconocer directamente al microorganismo se denominan PRR?? receptores de reconocimiento de patógenos Pams patrones molecualres asociados con patógenos, dentro de los TLR hay un grupo de moléculas que se conocen como receptores hipo-toll; estos TLR están presentes en todas las células..(1:09:31). 3- Es intervenir en la reparación tisular de 2 maneras: 1. Generando moléculas de reparación como es el colágeno. 2. Produciendo citoquinas como el factor transformante de crecimiento beta, el cual tiene como característica estimular a los fibroblastos los cuales son capaces de producir moléculas que intervienen en la reparación tisular. 4- Tienen la capacidad de hacer presentación de ag (mecanismo mediante el cual una célula le muestra el ag a los LsT). El macrófago es una célula dendrítica, cuando el macrófago hace presentación de ag usualmente dependiendo el tipo de macrófago se va producir un estímulo B activado 1 es decir activación de LsB activador 1 LTh1 que a llevar a la generación de una respuesta inmune celular que se manifiesta con la producción de gránulos. 5- Tiene la capacidad de generar gran cantidad de moléculas como citoquinas Il-1, Il-12, el factor de necrosis tumoral o también generar proteínas de fase aguda, proteínas de la coagulación que van a ser muy importantes dentro del proceso inmunológico. 6- Función de macrófago tiene la capacidad de hacer modulación de la respuesta inmune gracias a la producción de factor transformante de crecimiento Beta que tiene la capacidad de actuar sobre LsT Ayudador 1, de actuar sobre LsT Ayudador 2 inhibiendo su activación. Endotelio Vascular Es un tejido que recubre la parte interna de los vasos sanguíneos que permite que haya un flujo sanguíneo constante y sobre atreves de los vasos; cuando hay traumatismo en el endotelio vascular se activan las diferentes cascadas de la coagulación se produce el acoplamiento de plaquetas en el endotelio y se genera (1:16:16), pero ese endotelio por la acción de citoquinas estimulantes como la Il-1 pueden entrar a expresar algunos receptores de superficie, inicialmente expresa un grupo de moléculas que se conocen con el nombre de Selectinas y ellas van a permitir que células del sistema inmune que viajan por la sangre se adhieran al endotelio vascular, esa adhesión permite que esa célula haga el fenómeno de rodamiento, por estímulos adicionales esta células empiezan a expresar otro

8 grupo de moléculas Integrinas entre ellas están el CD-31, CD-36, MAC1. Esta integrinas ya son proteínas que son reconocidas por receptores de superficie de la célula, cuando hay una expresión de estas integrinas el proceso migratorio de las células es más rápido y además estas integrinas también están en los tejidos haciendo que la célula que está pegada en el endotelio haga un proceso de transmigración o diapédesis favorecido por el proceso inflamatorio, para que se produzca esta diapédesis se requiere quimioquinas, en el proceso de diapédesis la célula pasa del espacio intravascular al espacio extravascular, además el endotelio tiene la capacidad de producir citoquinas pre-inflamatoria coma la Il-1, como el factor de necrosis tumoral, como Il-6, el endotelio es importante porque gracias a su expresión de moléculas permite que las células pasen del vaso sanguíneo al tejido. Células NK Células asesinas naturales, proviene del linaje linfoide porque fenotípicamente se parecen a los LsT, en el proceso de maduración no pasa por el timo, su progenitor linfoide temprano, se parecen a los LsT en que expresan moléculas de superficie CD2, CD8,CD7 y el CD56, pero también se parecen a los macrófagos por la expresión de CD16 Y CD11B. Funciones: - Importantes como células citotoxicas, tiene la capacidad hacer una citotoxicidad inespecífica, citotoxicidad mediada por ac, su acción está dirigida contra células infectadas por virus o contra células tumorales, pero para que la célula NK destruya estas células, es un requisito indispensable que estas células blanco no expresen moléculas de clase 1 del complejo mayor de histocompatibilidad CMH1 o HMC1. Se hace el reconocimiento de esas moléculas de clase 1 del complejo mayor de histocompatibilidad generan señales inhibitorias en las células NK, también tienen la capacidad de producir citoquinas la más importante es el interferón gama el cual permitir a estimular a macrófagos para incentivarlo en el proceso de.(1:26:00) celular ya que el interferón gama va a ser que ese macrófago produzca óxido nítrico que es un mecanismo de fusión muy efectivo frente a microorganismo intracelulares. Células Dendríticas Son células que provienen de la medula ósea, algunas que se caracterizan morfológicamente por presentar un núcleo pequeño central y un citoplasma que aparece con gran cantidad de prolongaciones. Estas células dendríticas se caracterizan por ser de 2 tipos: - Células dendríticas Interdigitales - Células dendríticas Foliculares Las células dendríticas interdigitantes pueden ser de 3 tipos: - células dendríticas mieloides - células dendríticas plasmacitoides - células dendríticas mieloides CD8 positivas o células dendríticas linfoides. Consulta Abbas Las células dendríticas cuando están en estado en reposo son células dendríticas inmaduras para poder que esas células dendríticas maduren, primero tiene que tener contacto con el ag, y segundo debe tener la capacidad de unir ese ag a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad y luego de que ha unido ese ag a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad tiene la capacidad de expresar ese complejo molecular en la membrana celular para que esa manera ser presentación, si la célula expresa una molécula clase 1 del complejo mayor de histocompatibilidad unida al ag se considera como una célula madura, en ese proceso de maduración la células dendríticas puede estar migrando de tejidos periféricos ( tejido conectivo) hacia órganos linfoides secundarios, que son los sitios donde encontramos los Ls. Las células dendríticas foliculares también son células presentadores del ag pero a diferencia de las células dendríticas interdigitantes, las células dendríticas foliculares van han intervenir en el proceso de selección de las células linfoides

9 Moléculas y Células de la inmunidad adquirida Anticuerpos Son moléculas bifuncionales en el sentido de que pueden hacer dos funciones: Reconocimiento del antígeno: Para esto el anticuerpo tiene 2 sitios de unión a antígeno que se localizan en un extremo de la molécula de proteína en la porción aminoterminal de la molécula, allí gracias a unión de dos cadenas pesadas y de dos cadenas livianas se forma un bolsillo que es el sitio de unión del antígeno; Cada sitio reconoce un antígeno para que el anticuerpo tenga la capacidad de hacer su función principal: La neutralización. Por la porción carboxiterminal de la molécula el anticuerpo tiene la capacidad de unirse a receptores de membrana que permite que el anticuerpo medie muchas de las funciones efectoras de la respuesta inmune (la fagocitosis con los receptores f6, la citotoxicidad mediada por células y la citotoxicidad mediada por complementos), en la mayoría de las especies de mamíferos superiores existen básicamente 5 tipos de anticuerpos los cuales se denominan Ig (Inmunoglobulinas, inmuno por su función y Globulina por su característica estructural o agrupamiento globular ) Ig G, Ig M, Ig A, Ig E, Ig D Cada uno de estos tiene una funcionalidad Los anticuerpos neutralizan y generan mediadores en la acción efectores. Los anticuerpos son producidos por las células plasmáticas y los linfocitos B, la diferencia entre estos dos es que los linfocitos B producen anticuerpos de membrana y las células plasmáticas producen anticuerpos estructurales. Las Citoquinas Son proteínas de bajo peso molecular que tienen diferentes funciones: Acción efectora: La citoquina estimula la respuesta inmunológica, y así generar activación celular de una célula de la inmunidad innata o adquirida. Efecto regulatorio: Por su capacidad de controlar un efecto inmunológico Efecto sobre la medula ósea para que produzca diferentes células dependiendo del tipo de factor de maduración. Los Linfocitos Son células que miden alrededor de micrómetros de diámetro y por esto se pueden clasificar en grandes y pequeños ya que: Grandes: Su relación núcleo citoplasma es mayor. Pequeño: Su relación núcleo citoplasma es menor. 2 factores que diferencian si una célula está madura o no: El color de su citoplasma. ( en enfermedades virales los linfocitos cambian de color Linfocitos reactivos-) La presencia de Nucléolos, es el más preponderante que indica inmadurez Los linfocitos tienen un núcleo compacto Linfocitos B

10 Son células que maduran a nivel de la medula Ósea o el hígado fetal, allí a nivel de la medula osea el linfocito B sufre 2 procesos de maduración que llevan a una selección de estos, en este proceso de selección se eliminan los Clones Auto reactivos ósea las células que tienen una especificidad por antígenos propios. También se puede dar una selección positiva que va a generar diferentes subpoblaciones de LsB. Esas Subpoblaciones de LsB migran dependiendo de la población, a órganos linfoides secundarios o a zonas periféricas en tejidos (membrana basal del intestino, pulmones o tejido conectivo), estas son conocidas como células de la inmunidad innata ya que todo linfocito se caracteriza por tener una molécula de membrana (anticuerpo) o Receptor del Antígeno del LsB (Ig M o Ig D) que le permite al LsB reconocer un antígeno lo que da la característica de ser un Clon. La medula osea debe tener l capacidad de producir tantos de LsB como antígenos en la Naturaleza. La medula osea es capaz de producir 10 a la 12 anticuerpos para un determinado antígeno se da al azar o aleatorio lo que genera diferencias entre una persona y otra. El LsB al salir tiene un tiempo determinado para estimularse si no se estimula muere Muerte por Olvido- dándole asi espacio a otro Clon. Cuando el lsb se estimula, dependiendo del lsb existen dos posibilidades: 1. Genera Células Plasmáticas de corta vida o larga vida. 2. Generan LsB Presentadores del Antígeno. Importantes porque estos posteriormente se convierten en la células de memoria o Centrocitos que son importantes en el reconocimiento predominante de antígenos-proteínas que se les denomina Antígenos T dependientes. Linfocitos T Maduran y sufren una selección a nivel del timo, con la selección los LsT adquieren ciertas características que los diferencian de los LsB, una diferencia importante es el Receptor del antígeno de LsT formada por dos cadenas alfa y beta o gama y delta osea es un heterodimero, otra característica es la expulsión de moléculas de superficie como el CD2 el CD5 el CD7 y el más utilizado el CD3 el cual no expresa el LsB sino el LsT además las diferentes subpoblación de LsT se reconocen por medio de la Expresión de receptores y Moléculas de membrana, las células ayudadoras se caracterizan por expresar CD4 mientras que las células citotoxicas expresan también CD2. El 65% de LsT son CD4, el 20% son CD8 y entre un 10-15% pueden ser CD4, CD8 doblemente positivas o también doblemente negativas. El LsT migra a órganos linfoides Periféricos tienen unos sitios específicos allí, esa migración esta expresión de receptores que reconocen ciertas citoquinas que llevan a la célula a guiarse al tejido linfoide y expresan otros receptores de membrana, Receptores de Asentamiento que permiten que el LsT migre de un órgano linfoide a otro y haga una especie de patrullaje a través de todo su recorrido. El LsT Ayudador se considera muy importante en la respuesta inmunológica ya que gracias a las citoquinas que produce va a orquestar el proceso inmunológico y a hacerlo efectivo para qué se produzca la digestión del microorganismo y genere respuesta inmunológica. El LsT Citotoxico tiene una acción efectora en el proceso de digestión de células pero este proceso digestivo es totalmente diferente a los procesos de la inmunidad innata. Los LsT Doblemente positivos o negativos, son células que van a estar en tejidos periféricos haciendo reconocimiento plástico del antígeno, osea que reconocen un antígeno que no es proteico ni peptidico, cosa que hacen las células CD4 y CD8(el 90% de LsT reconocen proteínas y el 10% carbohidratos y proteínas) LsT Reguladores: la Mayoría son CD4, vienen directamente del timo y llamado Regulador natural, hay otro que se generan en la periferia por su estimulo antigénico como el T ayudador 13.

11 Barreras Naturales Se definen como un grupo de estructuras tisulares con un grupo de moléculas que tienen la capacidad de ayudar en el proceso de bloqueo, entrada y eliminación del antígeno. Las barreras naturales se dividen en tres grupos, Físicas, Mecánicas y Bioquímicas. Barreras naturales Físicas: Formada por todos aquellos tejidos que simplemente son un obstáculo para la entrada de los microorganismos por ejemplo la piel, que nos impermeabiliza frente a estos antígenos. Barrera natural Mecánica: Además de que evita la entrada del microorganismo, lo elimina o lo ataca pero para esto necesita un motor, por ejemplo la piel que tiene descamación celular (pie de atleta). Barrera Natural Bioquímica: Si hay destrucción del Microorganismo ya que se ejerce una acción enzimática u otro tipo de acción, en el cual el microorganismo muere, por ejemplo el PH acido ya que neutraliza al microorganismo gracias a su desnaturalización de sus proteínas. 1. Piel : Física: grosor de la piel las diferentes capas de queratina evita que micro penetren y la calidad de esta se observa en las etapas de la vida así viejos y niño son más susceptibles Mecánica: la descamación de la piel continuamente hay un recambio liberación de queratina esto evita que se comprometa la capa vasa o dermis otro factor es la sudoración en el sudor se pueden liberar péptidos antimicrobianos defensinas, catelisidinas, lactoferril esas moléculas pueden tener acción directa en micro produciendo poros la melanina protege frente a radiación ultravioleta evita mutaciones más adentro esta las células de Langerhans y a nivel dérmico PMN, Macrófagos va a servir para eliminar micro que pueden penetrar la barrera externa Bioquímica: Presencia de lizosimas, melanocitos generan melanina: pigmento que absorbe los UV para proteger el ADN, las células de langerhans donde sus prolongaciones dendríticas capturan antígenos, los procesan y luego migran a los ganglios linfáticos, produce péptidos antimicrobianos: defensinas, catilicidinas, factoferrina. ácidos grasos (ácido caprilico, polerico) ayudan en la disminución de ph en la piel esto evita la entrada de microorganismo. 2. Tracto respiratorio : Físico: tenemos la mucosa la cual es una capa que es producida por células ciliadas y caliciformes formada por fusina y esta recubre los epitelios esto va a evitar que los micro hagan contacto con receptores de superficie presentes en los epitelios Mecánicas : reflejo de tos, estornudo, movimiento de vibrisas, movimiento ciliar elimina el moco Bioquímica: enzimas lisozima, surfactante estimula macrófagos para la producción de IL-3 y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos además el calentamiento del aire 3. Tracto gastrointestinal Físicas: uniones intercelulares los desmosomas,el moco Mecánico: peristaltismo intestinal ayuda a la eliminación de moco y micro adheridos a este esté peristaltismo está asociado a liberación de moléculas vaso activas por parte de mastocitos lo mismo por la producción de moco, la descamación de células epiteliales

12 Bioquímico: presencia de enzimas liberación de catelizidinas específicas de células epiteliales a nivel intestinal, ph acido, flora comensal o intestinal tiene dos efectos como física porque compite por los sitio de unión en epitelios y bioquímica porque libera moléculas toxicas como colicinas para micro esta flora la encontramos en piel, respiratorio y genitourinario la ausencia de esta flora vuelve a la persona susceptible a procesos infecciosos 4. Tracto genitourinario FAGOCITOSIS Física: epitelio plano, uniones bastante rígidas, tamaño de la uretra, la hiperosmolaridad a nivel renal, moco presente en vagina asociado a estrógenos, presencia de lactobacilos por la competencia de nutrientes Mecánica: la micción ayuda en el barrimiento de micro, la descamación celular, menstruación, eyaculación Bioquímicas: ph acido vagina está asociado a estrógenos y flora comensal y disponibilidad de lactosa o galactosa, ph orina bajo, ph 9 alcalino del semen, la presencia de zinc y esperimina en el semen Serie de mecanismos por medio de los cuales una célula que es célula fagocitica tiene la capacidad de internalizar un agente se dice que hay fagocitosis cuando el tamaño de ese agente es mayor de 1 nanómetro de diámetro si es menor es pinocitocis la finalidad de la fagocitosis es destruir aunque puede ocurrir que el objetivo sea meterse dentro de esta dañando metabolismo de estas células Células profesionales: hacen todas las etapas de la fago PMN neutrófilos más efectivos porque tienes serie de moléculas de superficie y moléculas en sus gránulos luego siguen los MACROFAGOS la eficiencia de estas células como células fagociticas es menor en eosinofilos, mastocitos Etapas 1 quimiotaxis: evento previo a la fagocitosis es un mecanismo de atracción general no siempre conlleva a fagocitosis, es importante porque atrae las células en el sitio de estímulo y además produce un estado de cambio de la célula cambia de un estado G0 a G1 es un estado de alerta donde se activan los micro túbulos y micro fibrillas los filamentos hacen que estas células se muevan hacia el endotelio vascular hace que la célula exprese receptores de superficie que permite adherirse que es igual a movilizarse una moléculas quimiotaxicas que estimulan para las cuales las células deben tener el receptor de membrana que reconozcan estas moléculas por lo tanto algunos de estos receptores hacen parte constitutiva de la célula otros pueden aparecer posteriormente hay moléculas quimio tácticas producidas por las células del sistema inmune pero también producidas por el micro péptidos fmrp producidos por bacterias son 3 aminoácidos estas moléculas van a servir para que al nivel del endotelio junto con citoquinas como FNT alfa y la IL-1 hace que se produzcan selectinas e integrinas esa unión celula-selectina genera el fenómeno de rodamiento luego la expresión de las integrinas para que se produzca el paso de la célula del espacio intravascular al espacio extravascular además se requieren aminas vaso activas como histamina, prostaglandina, tromboxanos, bradiquinina que produce un aumento de la permeabilidad vascular el cual permite el paso atraves del endotelio vascular esas moléculas emigran unidireccionalmente gracias a esas quimioquinas y gracias también a la presencia de integrinas en epitelio llegando al sitio donde se encuentra en mayor concentración el micro ese proceso de migración es de 30 micrometros por minuto la distancia no puede ser muy larga el proceso inflamatorio además de producir vasodilatación y aumento de permeabilidad vascular, genera vasos sanguíneos 2 etapa reconocimiento antígeno hay dos tipos de reconocimiento Hay dos tipos de adhesión la no opsonica ocurre que hay un reconocimiento directo del micro por parte dela célula fagocitica moléculas de reconocimiento no opsonico se les denomina PRR : RECEPTORES DE RECONOCIMIENTOS DE PATOGENOS RECONOCEN LOS PAMS(patrones

13 moleculares asociados con los patógenos los cuales están localizados en la membrana o en la pared celular ) y la opsonica el reconocimiento es indirecto ya que interactúan una serie de moléculas secretadas por el sistema inmune para que se produzca el reconocimiento estos últimos son los más efectivos Células del organismo macrófagos, fibroblastos, plaquetas producen moléculas que va a tener que ver con el proceso de reconocimiento del antígeno y a estas moléculas producidas que conocemos como opsoninas también se les conoce con el nombre de PRR secretados esas opsoninas son intermediarias en el proceso de reconocimiento del antígeno donde estas moléculas van a interactuar con el antígenos por un lado y por el otro van a interactuar con las células fagociticas para generar fagocitosis algunas moléculas opsonicas son Las Colectinas : se caracterizan estructuralmente por tener capacidad de reconocimiento de carbohidratos pero su estructura bioquímica es muy semejante a la del colágeno son híbridos en estas colectinas encontramos 2 moléculas proteína unidora de manosa va a reconocer residuos de manos,fucosa, n-acetil glucosamina y n-acetilgalactosamina expresados en la superficie de los micro se reconocen y se unen al micro pero por otro lado van a interactuar con las células fagociticas por medio del receptor c1qrp este receptor básicamente va a reconocer los segmentos proteicos de esa proteína unidora de manosa además esta proteína indirectamente puede ayudar en la activación del complemento y con esto va a generar moléculas opsonicas del complemento y otra función es que al activar el complemento activa los mecanismos líticos asociados con el complemento Sulfactante a y b: este reconoce carbohidratos y va a interactuar con la célula fagocitica por medio del receptor ge340 Proteínas de fase aguda Proteína c reactiva y el componente sérico amiloide lo que hacen estas dos proteínas es reconocer residuos de fosfodilcolina en el micro estas proteínas se consideran una bentraxina molécula con peso molecular grande esto le permite tener la capacidad de hacer contacto con diferentes residuos de fosfodilcolina presente en la célula que se va a fagocitar el reconocimiento de estas proteínas es por medio del c1qr y también atraves de otras integrinas como el cr3 el cual es una molécula que reconoce factores del complemento Proteína unidora de lipopolisacaridos reconoce los lipopolisacaridos producidos por bacterias Gram hace contacto con estas bacterias y a su vez la proteína unidora de lipopolisacaridos va a ser contacto con el cd14 (receptor de membrana presente en macrófagos) el cual interactúa con otra molécula de membrana que tiene que ver con reconocimiento no opsonico tlr-4 forma un complejo molecular que va a servir para estimular ese macrófago y ayudar que este pueda hacer la fagocitosis También los ACs la Ig-G y la Ig-A y Ig-E estas hacen contacto con el micro al reconocer antígenos específicos por medio de su porción fad pero hace contacto con la célula fagocitica gracias a los receptores Fc para la Ig-G existen 3 receptores Fc gama 1(mayor afinidad) gama 2 y gama 3 la interacción del antígenos con la Ig-G y a su vez estos dos con el receptor Fc gama1 induce un proceso activante en la célula fagocitica que la lleva a producir fagocitosis y a liberar factores pro inflamatorios la acción de esa Ig-G frente al antígeno tiene que ver con fagocitosis e inflamación la Ig-A es FC alfa 1, 2 y la Ig-E por el receptor Fc Épsilon este se expresa predominantemente en células pro inflamatorias ósea en mastocitos, basófilos, eosinofilos por esto esté receptor no esta tan dirigido a la fagocitosis si no a inducir inflamación Moléculas del complemento para poder que esta moléculas cumplan funciones de opsoninas se requiere la activación del complemento lo cual sucede por medio de 3 vías: 1. La clásica 2. La alterna : mayor fuente de opsoninas por medio de esta vía se va a producir c3b y este se une a las membranas del antígeno y a su vez al fagocito por medio de receptores de membrana que son cr1,cr2, cr3, cr4 el 1 y 3 son los más afines por el c3b y estas en mayor proporción en neutrófilos y macrófagos de esta manera se produce esa interacción además del c3b esta los productos de degradación del c3b c3d c3dg c3c y el ic3b la potencia opsonizante de estos fragmentos es menor que la del c3b además estás el c4b y el c1q el proceso de opsonizacion es el más efectivo en la eliminación del micro

14 3. La vía de las lectinas Luego del reconocimiento sigue la internalización en este proceso es importante las interacciones receptor ligando es decir las interacciones opsonicas y no opsonicas porque gracias a estas interacciones se forma una especie de cremallera en la cual la membrana celular de la célula fagocitica empieza a rodear por medio de los receptores la célula que se va a destruir también es necesario que la célula este totalmente activada porque en ese proceso son muy importante los filamentos de actina y miosina además son importantes los residuos de membrana disponibles a nivel intracelular ya que la membrana debe aumentar de tamaño para cubrir todo el micro el cual va siendo envuelto por la membrana hasta que hay una fusión de esta membrana en el momento de esta fusión el micro queda intracelular la cual va a formar el fagosoma inmaduro el cual para poder que madure debe entrar en contacto con los gránulos presentes en la célula fagocitica tiene que fusionarse con el fagosoma se libera el contenido de los gránulos en el fagosoma y allí se considera que hay un fagosoma maduro el cual va a tener la capacidad de eliminar el micro en este proceso intervienen 3 vía o mecanismos 1. Dependientes del oxígeno: para su activación es necesario que en los gránulos se libere gran cantidad de una enzima nadph oxidasa el cual activa el shunt de las hexosas monofosfato y a partir de este shunt y de otras enzimas como peroxidasa o mieloperoxidasa, la superoxidodismutasa se van a generar oxígenos molecular, iones súper oxido, peróxido de hidrogeno, radicales hidroxilo y halogenuros como el ácido hipocloroso RADICALES LIBRES estos van a actuar sobre membranas celulares produciendo reducción de enlaces que se encuentran en ácidos grasos y se va generando una destrucción de las capaz externas del agente que se está fagocitando o también puede actuar sobre ADN o ARN produciendo destrucción de ADN o ARMm provocando que esta célula sea metabólicamente activa 2. Independientes del oxigeno 3. Asociados con el óxido nítrico: se requiere de la óxido nítrico sintetasa la cual para activarse necesita que sobre la célula fagocitica actué interferón gamma la óxido nítrico sintetasa interviene en el metabolismos de la arginina genera óxido nítrico y peroxiditritos los cuales se consideran como los más efectivos para la eliminación de micro intracelulares Gracias a los Radicales se producen unos cambios de ph a nivel de fagosoma primero una disminución la cual va a permitir que enzimas liberadas por los gránulos empiecen a actuar como hidrolasas acidas, proteínas catiónicas, proteína aumentadora de permeabilidad, proteínas unidoras a vitaminas, catepsina g y luego aumenta el ph y actúan otras enzimas con un punto isoeléctrico alto como proteasas neutras,lisosima, lactoferrina, gelatinasa, hialuromidasa hay una gran cantidad de enzimas liberadas para generar fragmentación del micro y garantizar que todas la carga antigénica disponible de ese micro sea liberada para generar un estímulo de factores de la inmunidad adquirida Última etapa Exocitosis la hacen las células terminales como el neutrófilo al liberar los fragmentos de ese antígeno van a contribuir a 2 primero A que lleguen células presentadoras del antígeno como las células dendríticas capten esos fragmentos proteicos lipídicos de carbohidratos los internalicen por endocitosis con el fin de procesarlos para luego presentarse lo al linfocito T también esos fragmentos antigénicos van a servir para que el linfocito B por medio de su receptor del antígeno reconozca esos fragmentos antigénicos y de una respuesta inmunológica especifica frente a eso si la célula que fagocito ese antígeno fue una célula dendrítica o es un macrófago posiblemente la exocitosis va a ser mínima y va a coger fragmentos para ella misma hacer procesamiento y hacer presentación de linfocitos T El papel de la fagocitosis ayuda a eliminación de antígeno pero también contribuye a la activación de la inmunidad adquirida al ayudar en el proceso de procesamiento del antígeno y con la presentación a los linfocitos T o a los linfocitos B La fagocitosis de agentes extraños digiere de la fagocitosis que se produce de células dañadas de células muertas o de linfocitos viejos ya que no hay presentación debido a que no hay estímulo y no hay estimulo porque no hay inducción de citoquinas pro inflamatorias para que allá presentación se requieren 2 cosa 1 que el antígeno se pegue a una molécula del complejo de histocompatibilidad y eso puede suceder con antígenos propios y se requiere de un segundo estímulo y para esto la célula presentadora debe expresar una de 2 moléculas b7.1 o b7.2 se llaman CD80 y CD86 para poder que