Suplementos de vitamina E durante el embarazo

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1 Cómo citar la revisión:. Suplementos de vitamina E durante el embarazo (Revision Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2015 Issue 9. Art. No.: CD DOI: / CD Usado con permiso de John Wiley &. Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 Resumen Antecedentes Los suplementos de vitamina E pueden ayudar a reducir el riesgo de complicaciones durante el embarazo relacionadas con el estrés oxidativo, como la preeclampsia. Es necesario evaluar la eficacia y la seguridad de los suplementos de vitamina E durante el embarazo. Objetivos Evaluar los efectos de los suplementos de vitamina E, solos o en combinación con otros suplementos separados, sobre los resultados del embarazo, los eventos adversos, los efectos secundarios y el uso de los servicios sanitarios. Estrategia de búsqueda Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group) (31 marzo 2015) y en las listas de referencias de estudios recuperados. Criterios de selección Todos los ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios que evaluaron los suplementos de vitamina E en mujeres embarazadas. Se excluyeron las intervenciones que utilizaron un suplemento multivitamínico con vitamina E. Obtención y análisis de los datos Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente los ensayos para la inclusión y el riesgo de sesgo, extrajeron los datos y verificaron su exactitud. Resultados principales Veintiún ensayos, con mujeres fueron elegibles para esta revisión. Cuatro ensayos no aportan datos. Los 17 ensayos restantes evaluaron la vitamina E en combinación con vitamina C u otros agentes. En general el riesgo de sesgo varió de bajo a incierto a alto; diez ensayos se consideraron con bajo riesgo de sesgo, seis ensayos con riesgo incierto de sesgo y cinco ensayos con alto riesgo de sesgo. No se encontraron diferencias claras entre las pacientes que recibieron suplementos de vitamina E en combinación con otros suplementos durante el embarazo en comparación con placebo en el riesgo de mortinato (cociente de riesgos [CR] 1,17; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,88 a 1,56; nueve estudios, participantes, I² = 0%; pruebas de calidad moderada), muerte neonatal (CR 0,81; IC del 95%: 0,58 a 1,13; nueve ensayos, participantes, I² = 0%), preeclampsia (CR promedio 0,91; IC del 95%: 0,79 a 1,06; 14 ensayos, participantes; I² = 48%; pruebas de calidad moderada), parto prematuro (CR promedio 0,98; IC del 95%: 0,88 a 1,09; 11 ensayos, participantes, I² = 52%; pruebas de alta calidad) ni restricción del crecimiento intrauterino (CR 0,98; IC del 95%: 0,91 a 1,06; 11 ensayos, participantes, I² = 17%; pruebas de alta calidad). Las pacientes que recibieron suplementos de vitamina E en combinación con otros suplementos en comparación con placebo tuvieron una reducción en el riesgo de presentar desprendimiento placentario (CR 0,64; IC del 95%: 0,44 a 0,93; siete ensayos, participantes, I² = 0%; pruebas de alta calidad). Por el contrario, la administración de suplementos de vitamina E se asoció con un aumento en el riesgo de dolor abdominal autoinformado (CR 1,66; IC del 95%: 1,16 a 2,37; un ensayo, 1877 participantes) y la rotura prematura de membranas (RPM) a término (CR promedio 1,77; IC del 95%: 1,37 a 2,28; dos ensayos, 2504 participantes, I² = 0%); sin embargo, no hubo un aumento correspondiente en el riesgo de RPM antes del término (CR promedio 1,27; IC del 95%: 0,93 a 1,75; cinco ensayos, 1999 participantes, I² = 66%; pruebas de baja calidad). No hubo diferencias claras entre la vitamina E y placebo o los grupos control en otros resultados maternos o infantiles. No hubo diferencias claras en los patrones en los subgrupos de pacientes según el momento de comienzo de la administración de suplementos o el riesgo inicial de resultados adversos en el embarazo. La calidad GRADE de las pruebas fue alta para el parto prematuro, la restricción del crecimiento intrauterino y el desprendimiento placentario, moderada para el mortinato y la preeclampsia clínica y baja para la RPM antes del término. Conclusiones de los autores Los datos no apoyan la administración de suplementos de vitamina E en combinación con otros suplementos para la prevención del mortinato, la muerte neonatal, el parto prematuro, la preeclampsia, la RPM antes del término o a término ni el crecimiento fetal deficiente. Se necesitan estudios de investigación adicionales para determinar la posible función de la vitamina E en la prevención del desprendimiento placentario. No hubo pruebas convincentes de que la administración de suplementos de vitamina E en combinación con otros suplementos dé lugar a otros efectos beneficiosos o perjudiciales importantes. Resumen en términos sencillos Suplementos de Vitamina E durante el embarazo Cuál es el tema? Administrar suplementos de vitamina E, solos o en combinación con otras vitaminas, a las mujeres durante el embarazo mejora los resultados de los recién nacidos al reducir la incidencia de preeclampsia y el número de recién nacidos que nacen demasiado temprano? O causa efectos perjudiciales? Por qué es importante? Aunque la deficiencia de vitamina E es poco frecuente en los adultos sanos, en las mujeres embarazadas la ingesta dietética insuficiente de vitamina E (encontrada en aceites vegetales, nueces, cereales y algunas hortalizas verdes frondosas) puede provocar complicaciones como la preeclampsia y un recién nacido pequeño. Además, la deficiencia de vitamina E puede empeorar por el exceso de hierro y por lo tanto es importante investigar las cantidades óptimas para el embarazo. Qué pruebas se encontraron? Esta revisión incluyó 21 ensayos que incluyeron a más de mujeres. Cuatro ensayos no aportaron datos a los análisis. En general, los ensayos eran de calidad variable. Hubo solo tres estudios sobre la administración de suplementos de vitamina E solos, pero ninguno de estos estudios contribuyó con datos. Todos los otros estudios incluyeron vitamina C y suplementos o fármacos adicionales. Los resultados indican que la administración habitual de suplementos de vitamina E en combinación con otros suplementos durante el embarazo no mejora los resultados de los recién nacidos o las mujeres. Hubo una reducción en el número de placentas que se desprendían temprano (desprendimiento placentario) en las mujeres que recibieron suplementos de vitamina E en combinación con otros agentes, que se calificaron como pruebas de alta calidad. Sin embargo, no está claro si este resultado se debió a la vitamina E o a 2

3 los otros agentes utilizados en el suplemento. Lo anterior se debe explorar en estudios de investigación adicionales que examinen los mecanismos que provocan el desprendimiento placentario. La revisión encontró que puede haber efectos perjudiciales asociados con los suplementos de vitamina E en el embarazo, ya que hubo un aumento en el riesgo de dolor abdominal y rotura prematura de las membranas fetales a término en las mujeres que recibieron suplementos de vitamina E en combinación con otros suplementos. No se produjo un aumento en la rotura prematura de membranas en las mujeres que recibieron suplementos de vitamina E y otros agentes. Qué quiere decir esto? El gran grupo de pruebas no apoya tomar suplementos de vitamina E, solos o en combinación, durante el embarazo. Esta recomendación se debe a que tomar vitamina E en combinación con otros suplementos durante el embarazo no ayuda a prevenir los problemas del embarazo incluido el mortinato, la muerte del recién nacido, el parto prematuro, la preeclampsia ni los neonatos con bajo peso al nacer. En realidad, puede aumentar el dolor abdominal en las mujeres y también aumentar el número de mujeres que presentan rotura temprana de las membranas a término. Antecedentes Descripción de la condición La vitamina E es el nombre genérico dado a ocho compuestos solubles en lípidos y derivados de plantas; cuatro se denominan tocoferoles (alfa, beta, gamma, delta) y cuatro se conocen como tocotrienoles (alfa, beta, gamma, delta) (Roberts 1990). El alfatocoferol de fuentes naturales es la forma más activa desde el punto de vista biológico de la vitamina E, por lo que la actividad de la vitamina E se expresa en términos de equivalentes al alfatocoferol (mg de alfa-te). En los alimentos, la fuente principal de tocoferol es el aceite de germen de trigo y otros aceites vegetales, las nueces, en la grasa de la carne, algunos cereales y algunas hortalizas verdes frondosas (NHMRC 2006). También están disponibles las formas sintéticas de la vitamina E y se utilizan con frecuencia en las preparaciones vitamínicas; sin embargo, estas formas poseen menos actividad biológica que sus contrapartes naturales (IOM 2000). Pocas veces se observa deficiencia de vitamina E en los adultos sanos y se ha descrito principalmente en recién nacidos prematuros, recién nacidos con bajo peso al nacer y los que presentan trastornos de malabsorción de grasas. Entre los síntomas de deficiencia informados se incluyen anemia hemolítica, reticulocitosis, hiperbilirrubinemia, niveles bajos de hemoglobina (Gross 1982) y neuropatía periférica(roberts 1990). La deficiencia de vitamina E se exacerba en presencia de una sobrecarga de hierro y una alta ingesta dietética de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI), que es de particular importancia para los recién nacidos prematuros alimentados con fórmulas que contienen niveles altos de hierro y AGPI (Roberts 1990). Como no se ha observado una deficiencia manifiesta de vitamina E, no ha sido posible establecer una ingesta dietética recomendada (IDR) de la misma; sin embargo, la IDR actual varía entre 7 mg y 10 mg de alfa- TE (Roberts 1990). Se considera que durante el embarazo la pérdida de vitamina E hacia el feto es mínima, por lo que no es frecuente realizar cambios en la IDR en esta etapa(nhmrc 2006). Descripción de la intervención La vitamina E actúa como antioxidante en la fase lipídica y protege a los ácidos grasos fosfolípidos de la oxidación por parte de los radicales libres nocivos (moléculas de oxígeno reactivas) y estabiliza así las membranas celulares. Como antioxidante, la vitamina E ayuda a prevenir el estrés oxidativo, que se caracteriza por un exceso de radicales libres asociado con una disminución de los antioxidantes disponibles para eliminar estos radicales libres. La vitamina E interactúa sinérgicamente con la vitamina C, un antioxidante hidrosoluble, que ayuda a transformar la vitamina E oxidada nuevamente a su forma útil (Packer 1979). Es posible que esta relación explique la observación limitada de una deficiencia manifiesta de vitamina E en los seres humanos, ya que la vitamina C puede ayudar a reciclar las reservas de vitamina E. Con frecuencia se administran suplementos de vitamina E y C de manera simultánea para utilizar esta relación y promover las defensas antioxidantes en la fase acuosa y lipídica. Poco se conoce acerca de otras posibles funciones de la vitamina E, ya que los estudios de investigación hasta la fecha se han centrado en sus propiedades antioxidantes. Se ha informado que las dosis de vitamina E requeridas para lograr el efecto antioxidante son de al menos 400 unidades internacionales (aproximadamente 268 mg de alfa-te) (Devaraj 1997). De qué manera podría funcionar la intervención El estrés oxidativo se ha vinculado con el desarrollo de enfermedades en adultos como las cardiovasculares, el cáncer, la inflamación crónica y los trastornos neurológicos, lo que ha dado lugar a que se realizaran muchos ensayos clínicos multicéntricos grandes sobre los suplementos de vitamina E. Sin embargo, los resultados de estos grandes ensayos de administración de suplementos de vitamina E han sido decepcionantes y en realidad aportan pruebas de efectos perjudiciales, incluido un aumento en el riesgo de mortalidad (Bjelakovic 2012; Bjelakovic 2013). El estrés oxidativo se ha vinculado durante el embarazo con el desarrollo de preeclampsia (Roberts 1990), y se ha propuesto que está presente en enfermedades como la restricción del crecimiento intrauterino (Kingdom 2000) y la rotura prematura de membranas (RPM) antes del término y a término (Woods 2001). El estrés oxidativo también está relacionado con muchos de los trastornos habituales en los lactantes prematuros, incluida la enfermedad pulmonar crónica, la hemorragia intraventricular, la leucomalacia periventricular, la retinopatía del prematuro, la enterocolitis necrosante y la displasia broncopulmonar (Saugstad 1988; Saugstad 2001). La prevención de las complicaciones en el embarazo como la preeclampsia, la restricción del crecimiento, la RPM antes del término y la morbilidad neonatal grave representaría ahorros significativos en los costos de los ingresos hospitalarios y en unidades de cuidados intensivos y el uso de otros recursos de asistencia sanitaria. Otras revisiones Cochrane evalúan "Antioxidantes para prevenir la preeclampsia" (Rumbold 2005a)y "Administración de suplementos de vitamina C durante el embarazo" (Rumbold 2005b). Por qué es importante realizar esta revisión Al parecer la vitamina E presenta baja toxicidad para los seres humanos. Sin embargo, hay pruebas limitadas sobre la seguridad del uso de vitamina E en el embarazo. A pesar de la falta de pruebas sobre su seguridad, el Institute of Medicine Food and Nutrition Board de los Estados Unidos ha fijado un límite máximo tolerable de ingesta de vitamina E en el embarazo de 1000 mg por día (IOM 2000), lo que indica el nivel más alto de ingesta que probablemente no represente un riesgo de efectos adversos 3

4 para la salud de casi todas las mujeres. Ensayos clínicos controlados en adultos, sin la inclusión de embarazadas, de la administración de suplementos de vitamina E a diversas dosis no han logrado demostrar cualquier efecto secundario consistente (Bendich 1993). Sin embargo, estudios observacionales han informado efectos adversos como fatiga, debilidad, creatinuria, dermatitis, disminución de la función tiroidea, mayor excreción urinaria de andrógeno, reducción en la acción de los leucocitos y alteración en los factores de la coagulación, lo que provoca mayores hemorragias en individuos con deficiencia de vitamina K (Bendich 1993; Roberts 1990). Los mecanismos que provocan una alteración en los factores de la coagulación no están claros; sin embargo, se ha informado que la vitamina E potencia el efecto del tratamiento anticoagulante, como en el caso de la warfarina. Los recién nacidos poseen una deficiencia relativa de vitamina K al nacer, por lo que los suplementos de vitamina E durante el embarazo pueden influir de forma desfavorable sobre el riesgo de hemorragia o enfermedad hemorrágica por deficiencia de vitamina K en el recién nacido, si no se le administró vitamina K al nacer. En los ensayos controlados sobre suplementos de vitamina E en recién nacidos prematuros para el tratamiento de la retinopatía del prematuro, los suplementos de vitamina E se han asociado con un mayor riesgo de sepsis bacteriana y enterocolitis necrosante (Johnson 1985). Debido a la naturaleza liposoluble de la vitamina E, la administración de suplementos puede dar lugar a un mayor almacenamiento de la vitamina en órganos como el hígado, los músculos y el tejido adiposo cuando se utiliza en dosis altas. Resulta de particular interés la necesidad de demostrar la eficacia y seguridad de la vitamina E durante el embarazo cuando se administra en dosis altas. Los objetivos de esta revisión son (i) identificar todos los ensayos controlados publicados, no publicados aleatorios y cuasialeatorios que investigan la administración de suplementos de vitamina E durante el embarazo e (ii) investigar los efectos beneficiosos y los riesgos de los suplementos de vitamina E en el embarazo. Objetivos Evaluar, mediante las mejores pruebas disponibles, los efectos de la administración de suplementos de vitamina E, solos o en combinación con otros suplementos separados, sobre los resultados del embarazo, los eventos adversos, los efectos secundarios y el uso de los servicios sanitarios. Métodos Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión Tipos de estudios Todos los ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios que evaluaron el efecto de los suplementos de vitamina E en mujeres embarazadas. Tipos de participantes Mujeres embarazadas que reciben suplementos de vitamina E o control, que viven en áreas donde hay o se presume que hay ingestas dietéticas inadecuadas de vitamina E. De ser posible, las mujeres se clasificaron en subgrupos basados en:(a) la dosis de los suplementos de vitamina E (mayor o igual a/menor de la ingesta dietética recomendada de 7 mg de alfa-te);(b) la edad gestacional al ingreso al ensayo (ingreso al ensayo con menos de 20 semanas o con 20 semanas o más);(c) si la ingesta dietética de vitamina E de las mujeres fue baja o adecuada antes del ingreso al ensayo (ingesta baja definida como ingesta menor a la ingesta dietética recomendada en ese ámbito, medida según el cuestionario dietético);(d) el uso de vitamina E en combinación con otros suplementos dietéticos;(e) el estado de riesgo de las mujeres para los resultados adversos en el embarazo (definido por los autores del ensayo). Tipos de intervenciones Suplementos de vitamina E, solos o en combinación con otros suplementos separados, en comparación con placebo, ningún placebo u otros suplementos. Se excluyeron las intervenciones que utilizaron un suplemento multivitamínico (más de dos vitaminas o minerales combinados en un comprimido) con vitamina E. Tipos de medida de resultado Medidas de resultado principales Maternas Aparición de preeclampsia clínica Medidas hematológicas maternas: anemia hemolítica, reticulocitosis, hiperbilirrubinemia y concentraciones de hemoglobina Parto prematuro (definido como antes de las 37 semanas de gestación) Neonatales Mortinato, muerte neonatal, muerte perinatal Medidas hematológicas infantiles: anemia hemolítica, reticulocitosis, hiperbilirrubinemia y concentraciones de hemoglobina Restricción del crecimiento intrauterino (definido como peso al nacer menor del tercer percentilo o el percentilo más extremo informado) Medidas de resultado secundarias Maternas Rotura prematura de las membranas (RPM) antes del término y a término Muerte hasta seis semanas posparto Parto electivo (inducción del trabajo de parto o cesárea electiva) Cesárea (de emergencia más programada) Episodios de hemorragia (como desprendimiento placentario, hemorragia antes del parto, hemorragia posparto, complicaciones de la anestesia epidural, necesidad de transfusión) Medidas de morbilidad materna grave (como eclampsia, insuficiencia hepática, insuficiencia renal, coagulación intravascular diseminada, edema pulmonar), neuropatía periférica Eventos adversos relacionados con los suplementos de vitamina E suficientes para interrumpir la administración de los mismos Efectos secundarios de la administración de suplementos de vitamina E como fatiga, debilidad, tiempos de coagulación alterados, inmunosupresión, creatinuria, dermatitis, función tiroidea alterada y aumento en la excreción de andrógeno urinario Satisfacción materna con la atención Neonatales 4

5 Peso al nacer Muerte del lactante Edad gestacional al nacimiento Malformaciones congénitas Puntuación de Apgar menor a siete a los cinco minutos Hemorragia o enfermedad hemorrágica del recién nacido por deficiencia de vitamina K Síndrome de dificultad respiratoria Enfermedad pulmonar crónica o displasia broncopulmonar Hemorragia periventricular Leucomalacia periventricular Sepsis bacteriana Enterocolitis necrosante Retinopatía del prematuro Neuropatía periférica Discapacidad durante el seguimiento en la infancia (como parálisis cerebral, discapacidad intelectual, discapacidad auditiva y deficiencia visual) Crecimiento deficiente durante la infancia Uso de los recursos del servicio sanitario Resultados y Discusión Resumen de los resultados principales Los resultados de esta revisión, que incluyó 21 ensayos con más de mujeres y sus recién nacidos, no apoyan la administración habitual de suplementos de vitamina E en combinación con otros suplementos en el embarazo. No se encontraron diferencias claras entre las mujeres que recibieron suplementos de vitamina E en comparación con placebo o control en el riesgo de cualquier resultado primario materno o infantil, incluida la muerte fetal, perinatal o neonatal, el parto prematuro, la preeclampsia o la restricción del crecimiento intrauterino. La administración de suplementos se asoció con una reducción del riesgo de desprendimiento placentario, que merece estudios de investigación adicionales. Sin embargo, también hubo algunas pruebas de efectos perjudiciales, ya que la administración de suplementos pareció aumentar el riesgo de rotura prematura de membranas (RPM) a término, así como de dolor abdominal autoinformado. No hubo pruebas convincentes de que la administración de suplementos de vitamina E en combinación con otros suplementos dé lugar a otros efectos beneficiosos o perjudiciales importantes. Exhaustividad y aplicabilidad de la evidencia En esta revisión, tres ensayos evaluaron la administración de suplementos de vitamina E solos en el embarazo; sin embargo, los datos de estos ensayos no se pudieron utilizar en el metanálisis. Diecisiete ensayos evaluaron la vitamina E conjuntamente con la vitamina C, y un ensayo adicional proporcionó una fracción de aceite de palma rica en vitamina E. Por lo tanto, no hubo información disponible para evaluar si la administración de suplementos de vitamina E solos puede ser beneficiosa o nociva para las mujeres, por lo que cualquier efecto del tratamiento observado aquí puede no ser directamente atribuible a la vitamina E. Esta revisión proporciona información confiable acerca de la repercusión de la administración de suplementos de vitamina E en combinación con otros suplementos en un rango de resultados de salud maternos, perinatales e infantiles. La preeclampsia fue el resultado informado con más frecuencia entre los estudios incluidos (14 ensayos, participantes). Lo anterior no sorprende, ya que los 14 ensayos evaluaron la administración de suplementos de vitamina E en combinación con otros suplementos para la prevención de la preeclampsia. Otros resultados habitualmente informados fueron el parto prematuro (11 ensayos, participantes), la restricción del crecimiento intrauterino (11 ensayos, participantes), el peso al nacer (diez ensayos, participantes), la muerte fetal y neonatal (nueve ensayos, participantes), la eclampsia (ocho ensayos, participantes), el síndrome de dificultad respiratoria neonatal (ocho ensayos, mujeres) y el ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales (ocho ensayos, participantes). Sin embargo, ningún ensayo informó cualquier medida hematológica materna y del lactante (excepto la hiperbilirrubinemia informada por un ensayo), la hemorragia por deficiencia de vitamina K, la neuropatía periférica, la satisfacción materna con la atención o cualquier efecto beneficioso o perjudicial posible a largo plazo de la administración de suplementos a la madre. Un ensayo (Poston 2006) informó diversas medidas de función respiratoria (sibilancia, asma) en los niños hasta dos años de edad; sin embargo, se desconoce la influencia de la administración de suplementos prenatales en la salud de los niños más allá de los dos años de edad. También hubo escasos datos disponibles sobre los efectos secundarios de la administración de suplementos de vitamina E. Un ensayo informó un aumento en el riesgo de dolor en el abdomen inferior en el grupo que recibió suplementos de vitamina en comparación con un control placebo. No hubo otras diferencias claras entre las mujeres que recibieron suplementos de vitamina E en comparación con placebo o ningún control en otros efectos secundarios potenciales evaluados, incluidas las enzimas hepáticas elevadas, el acné, la debilidad transitoria y la erupción cutánea. Se detectó heterogeneidad significativa para los resultados muerte perinatal, parto prematuro, preeclampsia, peso al nacer y RPM antes del término. Para la muerte perinatal, la exclusión del ensayo Villar 2009 redujo la heterogeneidad a cero. Por lo tanto, la heterogeneidad observada puede reflejar diferentes características de las mujeres que participaron o el diferente acceso a la atención médica de la madre, ya que el ensayo Villar 2009 incluyó mujeres de bajos ingresos de países en desarrollo con riesgo de estado nutricional deficiente, que pueden tener un riesgo generalmente mayor de mortalidad perinatal que las pacientes de los otros ensayos que predominantemente fueron de países occidentales desarrollados. Para el parto prematuro y la preeclampsia, la heterogeneidad identificada parece explicarse en parte por la variación en la calidad de los estudios incluidos. Por ejemplo, en los análisis de sensibilidad, cuando se excluyeron los estudios con riesgo alto o incierto de sesgo, la magnitud de la heterogeneidad se redujo notablemente. Además, para el parto prematuro, al eliminar el ensayo McCance 2010 la heterogeneidad se redujo aún más (disminuyó a I 2 = 5%). La heterogeneidad que parece estar asociada con McCance 2010 puede reflejar un riesgo inicial mayor de parto prematuro entre las participantes en este ensayo en comparación con otros ensayos, ya que McCance 2010 incluyó a pacientes con diabetes tipo 1, un factor de riesgo conocido de parto prematuro (Hanson 1993). De hecho, la tasa de parto prematuro en el grupo control de este ensayo fue del 41% y la tasa en el grupo control de los otros estudios incluidos varió del 4% al 45% (mediana 23%). En los análisis de sensibilidad para la preeclampsia, al eliminar el ensayo Chappell 1999 la heterogeneidad se redujo a cero. Es posible que la heterogeneidad asociada 5

6 con Chappell 1999 pueda reflejar las diferencias en el riesgo subyacente; sin embargo, la tasa de preeclampsia en el grupo control (17%) fue similar a la observada en otros ensayos incluidos (rango: 3% al 25%, mediana 15%). Como Chappell 1999 fue un ensayo pequeño positivo, se exploró la posibilidad de sesgo de informe para este resultado mediante un gráfico en embudo (funnel plot) (ver Figura 4). La distribución de los resultados en la Figura 4 es asimétrica, lo que indica que pueden faltar estudios pequeños que informan resultados negativos, que podría indicar sesgo de informe. Para la RPM antes del término, al eliminar los ensayos Spinnato 2007 y Xu 2010 la heterogeneidad se redujo a cero y la estimación puntual cambió de CR = 1,27 a 1,02. La causa de la heterogeneidad asociada con estos dos estudios no está clara. Ambos se consideraron con riesgo general bajo de sesgo y las participantes no parecieron tener alto riesgo de RPM antes del término, ya que la tasa del grupo control de ambos ensayos fue inferior que la tasa observada en los otros ensayos incluidos (7% al 18% versus 20% al 37%). Una posibilidad es que hubo una mayor proporción de mujeres con antecedentes de RPM (antes del término o a término) en el grupo de vitamina E; sin embargo, no fue posible examinar esta posibilidad ya que la información acerca de los antecedentes de RPM entre las participantes multíparas no estuvo disponible. Como estos dos ensayos son los únicos estudios que contribuyeron con datos para el resultado RPM a término, el resultado de un aumento en el riesgo de RPM a término entre las mujeres que recibieron vitamina E se debe interpretar con cuidado. Cabe resaltar que otro ensayo incluido (Poston 2006), informó que no hubo diferencias en el riesgo de RPM antes del término o a término entre los grupos de tratamiento; sin embargo, los datos individuales no se informaron, por lo que este ensayo no contribuyó al metanálisis de esos resultados. Se justifica la realización de más estudios de investigación observacionales que investiguen la función de la vitamina E en el desarrollo de la RPM antes del término y a término. También se realizaron análisis de subgrupos preespecificados que exploraron el efecto de la variación en el riesgo inicial de resultados adversos en el embarazo. Aproximadamente dos tercios de todos los ensayos incluyeron mujeres consideradas con alto riesgo o con un aumento en el riesgo de resultados adversos (principalmente preeclampsia). En todos los resultados primarios, los tamaños del efecto no variaron de manera significativa entre las mujeres con riesgo alto / aumentado y las mujeres con riesgo bajo / moderado, lo que indica que no hay efectos beneficiosos de la administración de suplementos en subgrupos particulares según el riesgo subyacente. También se realizaron otros análisis de subgrupos para explorar la repercusión de la variación en el momento de comienzo de la administración de suplementos (es decir, gestación al ingreso al ensayo) y lo adecuado de la ingesta dietética de vitamina E antes del ingreso al ensayo. Aunque hubo una variación significativa en la edad gestacional al ingreso al ensayo entre todos los estudios incluidos, los análisis de subgrupos no revelaron cualquier diferencia significativa en el tamaño del efecto entre los ensayos que reclutaron a las pacientes antes de las 20 semanas, después de las 20 semanas o que incluyeron mujeres antes y después de las 20 semanas de gestación. Lo anterior indica que no hay efectos beneficiosos de comenzar la administración de suplementos antes o después en el embarazo. No está claro si la administración de suplementos de vitamina E tiene efectos beneficiosos en las pacientes con ingesta baja o inadecuada de vitamina E. Solamente dos estudios proporcionaron información específicamente acerca de la ingesta dietética de vitamina E de las mujeres al ingreso al ensayo, y en los análisis de subgrupos que incluyeron estos ensayos no hubo efectos beneficiosos evidentes de la administración de suplementos de vitamina E en las pacientes con ingesta baja o adecuada. Un estudio (Villar 2009) se realizó en mujeres de poblaciones con una presunta ingesta dietética baja de vitamina E, según la información dietética recogida en estudios previos de asistentes al consultorio. Tampoco hubo diferencias claras en el patrón de riesgo de los resultados adversos en estas mujeres. Un ensayo (McCance 2010), proporcionó información acerca de la preeclampsia según el estado inicial de la vitamina E en plasma. En este ensayo pareció haber una reducción en el riesgo de preeclampsia en las mujeres con una ingesta inicial baja de vitamina E, aunque el resultado fue de significación estadística marginal y se debe interpretar con cuidado debido al escaso número de pacientes en este subgrupo (n = 95). Se planificaron análisis de subgrupos para explorar la repercusión de la dosis de vitamina E y la administración de la vitamina E combinada con otros suplementos, pero no se pudieron realizar debido a que no hubo suficientes datos en cada subgrupo. Calidad de la evidencia El riesgo general de sesgo es bajo a incierto en la mayoría de los estudios; sin embargo, hubo algunos ensayos grandes de alta calidad que tuvieron una gran ponderación en el análisis. Cinco ensayos se consideraron en alto riesgo de sesgo. La calidad de las pruebas al utilizar GRADE fue alta para el parto prematuro, la restricción del crecimiento intrauterino y el desprendimiento placentario, moderada para el mortinato y la preeclampsia clínica y baja para la RPM antes del término (Resumen de los hallazgos para la comparación principal). La calificación de calidad de los resultados se disminuyó debido a los intervalos de confianza amplios que cruzan la línea de ningún efecto, la heterogeneidad estadística y el sesgo de publicación. Sesgos potenciales en el proceso de revisión Se siguieron las estrategias de búsqueda del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto, que incluyen una búsqueda en el Registro de Ensayos que se actualiza semanal a mensualmente a partir de un rango de bases de datos, así como búsquedas manuales en revistas seleccionadas y actas de los congresos principales. Por lo tanto, es poco probable que se hayan perdido estudios, aunque es posible que puedan faltar estudios que no se hayan publicado. Si se identifican estudios adicionales, se incluirán en las actualizaciones futuras de la revisión. También se siguió el proceso de revisión recomendado por el Grupo Cochrane de Embarazo y Parto para reducir los sesgos potenciales, que incluye tener al menos dos revisores que evalúan de forma independiente los estudios identificados, extraen los datos y evalúan el riesgo de sesgo. Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones Los resultados de esta revisión coinciden con varios metanálisis que examinan los efectos de la administración de suplementos de vitamina C y E para la prevención de la preeclampsia y otras complicaciones maternas y perinatales(basaran 2010; Conde-Agudelo 2011). El resultado de una reducción del 36% en el riesgo relativo de desprendimiento placentario entre las mujeres que recibieron vitamina E en comparación con placebo o ningún control justifica la realización de estudios de investigación 6

7 adicionales. Hay algunas pruebas limitadas de marcadores séricos de estrés oxidativo, así como concentraciones séricas bajas de vitamina E en las pacientes con desprendimiento placentario (Incebiyik 2015; Sharma 1986), lo que indica una función biológicamente convincente de la administración de suplementos de vitamina E. Sin embargo, también se han demostrado concentraciones séricas inferiores de otros antioxidantes incluida la vitamina C (Sharma 1985), por lo que no está claro si el resultado observado en esta revisión se debe a la vitamina E o C o la combinación de ambos agentes. Se requieren más estudios de investigación observacionales que examinen las vías subyacentes del desprendimiento placentario, antes de establecer cualquier conclusión firme acerca de este resultado. Conclusiones de los autores Implicaciones para la práctica Actualmente hay un gran número de pruebas de ensayos aleatorios que incluyen más de mujeres que evalúan los efectos de la administración de suplementos de vitamina E en combinación con otros suplementos, incluida la vitamina C, en el embarazo. Los datos disponibles no apoyan la administración habitual de suplementos de vitamina E en combinación con otros suplementos para la prevención de la muerte fetal o neonatal, el parto prematuro, la preeclampsia o la restricción del crecimiento intrauterino en todas las mujeres o en las mujeres con alto riesgo de resultados adversos en el embarazo. La administración de suplementos se asoció con una reducción en el riesgo de desprendimiento placentario, lo que se debe explorar en estudios de investigación adicionales que examinen la función específica de la vitamina E en la etiología del desprendimiento placentario. Hubo algunas pruebas de efectos perjudiciales, ya que la administración de suplementos de vitamina E pareció aumentar el riesgo de RPM a término y el dolor abdominal autoinformado. Implicaciones para la investigación La reducción del desprendimiento placentario requiere evaluación adicional. Se deben realizar estudios de investigación futuros para examinar si los efectos observados en el desprendimiento placentario se deben a la vitamina E o a la influencia de otros agentes, incluida la vitamina C. Se requieren estudios de seguimiento a largo plazo de las mujeres y los niños reclutados en los ensayos actuales para determinar si hay efectos beneficiosos o perjudiciales a más largo plazo de la administración de suplementos de vitamina E. También se requieren estudios de investigación adicionales para examinar el efecto de la administración de suplementos en las mujeres con una ingesta baja o insuficiente de vitamina E antes y en el primer trimestre del embarazo. 7