N05B. ANSIOLÍTICOS N05C. HIPNÓTICOS Y SEDANTES

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1 N05B. ANSIOLÍTICOS N05C. HIPNÓTICOS Y SEDANTES L a gran mayoría de los medicamentos usados como hipnóticos o ansiolíticos son benzodiazepinas o medicamentos que actúan farmacológicamente como ellas. Fármacos más recientes como la zopiclona o el zolpidem, que no son químicamente benzodiazepinas, deben su efecto a actuar sobre los mismos receptores, y por tanto son equiparables a ellas bajo el punto de vista terapéutico, al menos como hipnóticos. Podemos decir con carácter general que, en la práctica clínica diaria, toda la acción hipnótica se ejerce en estos momentos vía los receptores de benzodiazepinas, y que lo mismo es cierto para la terapia ansiolítica. Todas las benzodiazepinas tienen las mismas acciones farmacológicas (ansiolítica/hipnótica, relajante muscular y anticonvulsivante). Se han identificado tres tipos distintos de receptores de benzodiazepinas (BZ) y existen algunos medicamentos que tienen mayor afinidad para un tipo de receptor (el llamado 1). El efecto hipnótico parece estar más específicamente relacionado con la acción agonista sobre los receptores benzodiazepínicos de tipo BZ 1 u 1 (omega-1) del complejo macromolecular ionóforo de cloruro, integrado con el receptor GABA A. La acción sobre este receptor es capaz de modular el funcionamiento de este complejo, potenciando la acción neuroinhibitoria del GABA. Parece existir una cierta selectividad relativa para este receptor en el caso de zopiclona y zolpidem, y es más discutible en el quazepam, que se transforma en un metabolito activo carente de especificidad. Así pues, a los efectos que interesan en este capítulo, la acción ansiolítica y la hipnótica deben considerarse variaciones de intensidad de la misma acción farmacológica. Todas las benzodiazepinas son ansiolíticas a dosis bajas e hipnóticas a dosis altas. Las diferencias fundamentales entre ellas son de tipo farmacocinético. Son las características farmacocinéticas (y la política comercial) las que determinan que unas benzodiazepinas estén etiquetadas como ansiolíticas y otras como hipnóticas. Todas pueden tener las dos aplicaciones aunque es más sencillo usar como hipnóticas las benzodiazepinas ansiolíticas que a la inversa, no sólo por farmacocinética, sino porque las presentaciones comerciales vienen ajustadas a dosis de hipnóticos, usualmente superiores a las necesarias para terapia de la ansiedad. La tabla I relaciona las benzodiazepinas y medicamentos análogos comercializados en España. Figuran marcados con un asterisco (*) las comercializadas como hipnóticas y se detallan las tres características farmacocinéticas más importantes: duración de acción, velocidad de absorción oral y producción de metabolitos activos a nivel hepático. ACCION LARGA Y ACCION CORTA Hemos dividido los medicamentos de la Tabla I en acción larga y acción corta según la semivida plasmática eficaz sea superior o inferior a las 12 horas. En el cómputo de semivida plasmática hay que tener en cuenta la de los metabolitos activos, lo cual da lugar a grandes variaciones, según edad y funcionalismo hepático. El problema principal de las benzodiazepinas de acción larga es la acumulación con la administración repetida, con sus consecuencias de sedación excesiva, propensión a los accidentes, etc. En cambio manifiestan en grado mínimo los efectos derivados de la privación o retirada (insomnio de rebote, ansiedad, reacciones de agresividad, síndrome de abstinencia), porque la lentitud de eliminación compensa en buena medida la suspensión brusca del tratamiento. La evolución terapéutica en España (como en otros países) puede definirse como el abandono de benzodiazepinas de acción larga en favor de las de acción corta (semivida de horas para ansiolíticos, y de 4 a 6 horas para hipnóticos). Esto ha tenido el resultado de minimizar los cuadros de sedación y somnolencia residual, y también la importante ventaja de disminuir la variabilidad de la respuesta en ancianos, ya que son fármacos que no suelen sufrir biotransformación en otros productos activos. En cambio han adquirido prominencia los efectos adversos relacionados con los ascensos y descensos bruscos de niveles plasmáticos: insomnio y ansiedad de rebote, reacciones de agresividad, amnesia anterógrada, síndrome de retirada, etc. Buen ejemplo de ello es la polémica en torno al triazolam, que ha sido restringido a una dosis de 0,12 mg. La selección de un tipo (largo o corto) de benzodiazepinas deben basarse en una evaluación de que tipo de riesgos (sedación o sintomatología de retirada) son más probables o menos perjudiciales en cada caso concreto. DEPENDENCIA DE BENZODIAZEPINAS La posibilidad de un síndrome de abstinencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento. Como norma muy general, pueden producirse síntomas de abstinencia tras 6-8 meses de tratamiento con dosis terapéuticas usuales. Con dosis 2 a 5 veces las usuales, la sintomatología puede aparecer a las 2-3 semanas de tratamiento continuado. El cuadro de retirada se caracteriza por: ntomas psicológicos de ansiedad (insomnio, irritabilidad, disforia). ntomas somáticos de ansiedad (temblor, palpitaciones, vértigo, sudoración, espasmos musculares). Trastornos de la percepción (intolerancia al ruido y la luz, sensación de movimiento, sabor metálico). Insomnio de rebote en los hipnóticos de acción corta. La intensidad y duración de la sintomatología depende de la farmacocinética. En las benzodiazepinas de acción larga el cuadro es suave y dura varios días, en las de acción corta es intenso y breve. Fecha de revisión del texto febrero de 2015

2 La sintomatología se alivia con una sola dosis de benzodiazepinas, lo cual da una imagen de alto potencial de dependencia física, pero los síntomas no son intolerables y la dependencia psicológica no parece alta. La adición a benzodiazepinas es relativamente rara y asociada frecuentemente a historial de abuso de otras drogas o de alcohol. Las reglas para minimizar los cuadros de abstinencia son: 1) Dar la menor dosis posible que sea eficaz. 2) Los tratamientos no deben superar los 4-6 meses, y preferiblemente deben ser inferiores a un mes. Evaluar periódicamente la posibilidad de suspenderlo. 3) suspender nunca bruscamente un tratamiento largo. Reducir la dosis progresivamente. 4) Puede seguirse el siguiente sistema: reducir la dosis a la mitad, mantenerla durante un período equivalente a cinco veces la semivida plasmática que figura en la tabla I, y suspender definitivamente. PRINCIPIO ACTIVO ACCIÓN LARGA Flurazepam* Clorazepato dipotásico Quazepam Diazepam Medazepam Clordiazepóxido Clobazam Bromazepam Pinazepam ACCIÓN CORTA Alprazolam Lorazepam Lormetazepam* Oxazepam Clotiazepam Triazolam* Midazolam** ANÁLOGOS Zopiclona* Zolpidem* TABLA I. PRINCIPALES BENZODIAZEPINAS Y ANALOGOS SEMIVIDA PLASMATICA METABOLITOS ACTIVOS EFICAZ (HORAS) A NIVEL HEPATICO * Comercializadas como hipnóticos. **Comercializada como sedante preanestésico vía parenteral VELOCIDAD DE ABSORCIÓN ORAL Rápida Lenta Lenta Lenta BENZODIAZEPINAS EN ANCIANOS Los ancianos tienen una propensión especial a los efectos secundarios de las benzodiazepinas por dos razones principales: Deficiencias en la biotransformación hepática, que provoca la acumulación. La semivida de ciertas benzodiazepinas (ej. flurazepam) pueden llegar a duplicarse. Mayor sensibilidad a la acción farmacológica: los ancianos experimentan a dosis más bajas tanto los efectos beneficiosos como los perjudiciales. Por consiguiente, hay dos reglas importantes en el tratamiento de pacientes geriátricos: 1) Seleccionar benzodiazepinas que no sufran biotransformación hepática y que no se acumulen. 2) Ajustar progresivamente la dosis. Una buena regla general es que la dosis en ancianos debe ser la mitad que la de los adultos jóvenes. Más específicamente pueden aplicarse las siguientes pautas posológicas: Alprazolam: 0,25-0,5 mg dos veces al día, incrementos de 0,25 mg. Lorazepam: 0,5 mg (1/2 tableta) 1-2 veces al día. Incrementos de 0,5 mg. Oxazepam: 10 a 30 mg dos veces al día. Incrementos de mg. Triazolam: 0,125 mg como hipnótico. incrementar la dosis. CRITERIOS DE SELECCION DE HIPNOTICOS En el tratamiento del insomnio se deben tener en cuenta tanto medidas de carácter no farmacológico (higiene del sueño), como distintos tratamientos farmacológicos, de acuerdo con la fisiopatología y en función de la gravedad y dura-

3 ción de la sintomatología. Actualmente, el arsenal farmacológico para el insomnio es limitado, aunque puede decirse que el nivel de respuesta es, en general, bastante satisfactorio. Básicamente, existen dos opciones: - Activadores GABAérgicos: Benzodiazepinas y análogos farmacológicos (zolpidem, zopiclona), así como determinadas plantas medicinales, en particular la valeriana (Valeriana officinalis), asociada o no a lúpulo (Humulus lupulus), pasiflora (Passiflora incarnata) o melisa (Melisa officinalis). - Inhibidores de la actividad histaminérgica (H), serotonérgica (5-HT) y noradrenérgica (NA): Doxilamina, difenhidramina, hidroxizina. - Agonistas de receptores de melatonina: Melatonina La melatonina es una hormona sintetizada y secretada fisiológicamente por la glándula pineal, cuya producción es suprimida por la luz en el ser humano y otros animales mamíferos. El ciclo luz-oscuridad es el estímulo sincronizador principal. La participación de la melatonina en el mantenimiento del ritmo circadiano y en la regulación del sueño está mediada esencialmente por dos receptores de alta afinidad para la melatonina (MT 1: inducción sueño y MT 2: sincronización reloj circadiano) presentes en el núcleo supraquiasmático (hipotálamo), la hipófisis anterior (pars tuberalis) y la retina. La melatonina se sintetiza y se secreta al inicio de la oscuridad, alcanzando su pico en mitad del periodo de sueño (entre 2 y 4 de la mañana) y gradualmente va descendiendo en la segunda mitad de la noche. La producción endógena de melatonina va paulatinamente reduciéndose con la edad, especialmente a partir de los 50 años. Se ha sugerido que el efecto hipnótico de la melatonina administrada exógenamente podría deberse una combinación de varios mecanismos: reducción de la temperatura corporal, modificación de los niveles cerebrales de neurotransmisores de tipo monoamina, normalización de la los ritmos circadianos y efectos diversos sobre los receptores GABA A (potenciación en los localizados en el núcleo supraquiasmático e inhibición en los hipotalámicos). Las benzodiazepinas y otros análogos agonistas del GABA, son eficaces inductores del sueño pero presentan un evidente riesgo de dependencia, así como de alteraciones cognitivas, psicomotrices y de la memoria, amén de incrementar el riesgo de caídas e incluso la tasa de mortalidad entre los pacientes de mayor edad; conviene recordar, asimismo, que las benzodiazepinas y sus primos zolpidem y zopiclona, pueden producir insomnio de rebote si se suspende bruscamente el tratamiento. Los antihistamínicos son menos eficaces como hipnóticos y tampoco están exentos de estos riesgos, aunque en este caso la dependencia no parece ser un problema real; no se aconseja su uso continuo durante más de una semana y más bien se manejan como tratamiento de episodios puntuales de insomnio. La valeriana actúa potenciando el efecto neuroinhibitorio del GABA, posiblemente inhibiendo su degradación, aumentando su liberación a los espacios sinápticos y/o disminuyendo su recaptación presináptica. Su eficacia hipnótica está menos cuantificada en términos clínicos que los anteriores y, además, puede incluir compuestos hepatotóxicos en el extracto, por lo que en pacientes con daño hepático debe utilizarse con precaución. Por su parte, la melatonina presenta un perfil toxicológico manifiestamente benigno, sin problemas de dependencia o de insomnio de rebote tras la finalización del tratamiento. Es, por tanto, una alternativa a considerar en pacientes donde los anteriores fármacos puedan resultar problemáticos, pero sin perder de vista que la melatonina tiene un efecto hipnótico muy modesto, que puede requerir varios días de tratamiento hasta alcanzar una respuesta clínica significativa y que ésta solo llega a manifestarse en un tercio de los pacientes en los que se emplea (posiblemente en algunos más si se trata de pacientes con cuadros muy severos de insomnio), y ello siempre que sea en las condiciones de uso autorizadas. Las dos características interesantes de un hipnótico son: Velocidad de absorción muy rápida. Tiempo de actuación entre 4 y 6 horas. La velocidad de absorción muy rápida es imprescindible para que alcance rápidamente concentraciones terapéuticas en tejido cerebral y es por tanto un factor importante en los tipos de insomnio caracterizado por retraso en conciliar el sueño. Un compuesto con absorción más lenta (de la denominada rápida en la tabla I) puede ser útil en insomnio caracterizado por despertarse temprano. En estos casos retrasar la absorción es usualmente preferible a aumentar la duración de acción. La duración de acción debe ajustarse al período natural de sueño. Si es demasiado corta (2-3 horas) puede ser insuficiente. Si demasiado larga (8 o más horas) hay que contar con un período de somnolencia residual al día siguiente. En la tabla I la duración de acción se relaciona con la semivida de eliminación, pero hay que tener presente que el efecto no depende de la concentración plasmática sino de la concentración en tejido cerebral. Puede ocurrir por tanto que un medicamento con permanencia plasmática larga tenga una acción hipnótica aprovechable si sufre un proceso de redistribución en el organismo que origine en pocas horas una disminución relativa de la concentración cerebral. Tal es el caso del flurazepam, del quazepam e incluso del diazepam (que es un hipnótico a dosis de 5-10 mg en adultos y 2,5 a 5 mg en ancianos). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que estos fármacos se comportan como hipnóticos de acción corta sólo si se administran de forma esporádica, ya que el régimen de administración diaria lleva casi inevitablemente a la acumulación de metabolitos activos. Por consiguiente el criterio de eliminación rápida del organismo es más fiable que el de redistribución si se quiere asegurar la ausencia de efecto residual. Es importante tener en cuenta también en todas estas consideraciones farmacocinéticas que la dosis tiene un papel primordial. Un ajuste cuidadoso puede evitar muchos problemas de efectos secundarios. La tabla II contiene ejemplos de selección de hipnóticos según las características del insomnio.

4 TABLA II TIPO DE INSOMNIO MEDICAMENTO COMENTARIOS Tarda en dormirse Triazolam Zopiclona Zolpidem Melatonina Hay que esperar una incidencia relativamente alta de amnesia anterógrada (triazolam), así como ansiedad diurna, insomnio de rebote y sintomatología de retirada. El zolpidem puede ser un poco diferente farmacológicamente. Considerar que con zolpidem se han comunicados casos de alteraciones en la atención con sonambulismo y dificultades en la conducción de vehículos (nota AGEMED 5/2014). También puede contemplarse la opción de la melatonina, especialmente en personas mayores de 55 años. Se despierta pronto Lormetazepam Velocidad de absorción un poco más lenta y duración de acción mayor. Se despierta con frecuencia. La somnolencia residual es aceptable o beneficiosa. Flurazepam Quazepam Somnolencia y sedación como efectos secundarios principales. Acumulación en tratamientos continuados, sobre todo en ancianos. Tratamiento simultáneo de insomnio y ansiedad. Clorazepato dipotásico (15 mg al acostarse, mitad en ancianos). Buen equilibrio entre acción hipnótica y acción ansiolítica diurna, por un lado, y somnolencia por el otro. CRITERIOS DE SELECCION DE ANSIOLITICOS Muchas consideraciones anteriores son aplicables a la selección de un ansiolítico. El alprazolam se ha convertido en una de las benzodiazepinas más prescritas por una combinación de propiedades farmacocinéticas que se consideran favorables: absorción muy rápida (lo que significa acción rápida en casos de ansiedad aguda), semivida plasmática en torno a 12 horas (no se acumula) y no tiene metabolitos hepáticos (acción más uniforme en ancianos). Pero no es necesariamente la mejor combinación de propiedades para todos los casos: el oxazepam y el lorazepam son muy parecidos pero la absorción es lenta, lo cual minimiza el efecto hipnótico y puede tener interés para evitar somnolencias al principio del tratamiento. Como hemos dicho antes, una benzodiazepina de acción larga puede ser una alternativa si la sedación y somnolencia son efectos secundarios más aceptables que la sintomatología típica de los derivados de acción corta. Hay una serie de situaciones patológicas que se suelen relacionar con la ansiedad y donde son de aplicación medicamentos que no son propiamente ansiolíticos. La tabla III relaciona tratamientos que han probado eficacia en cuadros específicos. TABLA III ENFERMEDAD TRATAMIENTO Ansiedad generalizada (crónica, de Benzodiazepinas, según los criterios señalados antes. más de 6 meses de duración). Ataques de pánico El alprazolam es eficaz en dosis de 2-3 mg/día. A dosis tan altas es frecuente la somnolencia al principio del (cuadros súbitos recurrentes de ansiepresivo imipramina es también efectivo (usualmente a dosis superiores a 150 mg/día); tarda de 2 a 6 semanas tratamiento, y aumenta el riesgo de adicción y síndrome de retirada. La suspensión debe ser gradual. El antidedad aguda con sintomatología somática pero no ocasiona problemas de sedación o adicción. en hacer efecto y un 20% de los pacientes tienen dificultades de tolerancia por reacciones de hiperestimulación, muy acusada). Agorafobia Mismo tratamiento que en el caso anterior. Pueden ser necesarios hasta 6 mg/día de alprazolam. Cuadros obsesivocompulsivos respuesta comienza a las 4-6 semanas y es máxima a las 12 semanas. Los antidepresivos inhibidores de recapta- Son en general difíciles de tratar. La mejor alternativa es la clomipramina, a dosis de hasta 200 mg diarios. La ción de serotonina: fluoxetina (a dosis de mg/día) o fluvoxamina ( mg/día) son también eficaces y la incidencia de efectos adversos puede ser algo inferior. Cuadros de estrés Los antidepresivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina) y la doxepina pueden reducir los recuerdos y pesadillas traumáticas característicos de ese cuadro. postraumático Pánico de escena 10 a 40 mg del betabloqueante propranolol una hora antes de la actuación reduce significativamente la sintomatología somática y los temores derivados de la misma. (ansiedad antes de hablar en público).

5 ANTAGONISTAS DE LAS BENZODIAZEPINAS (Grupo V03AB) El flumazenilo puede desplazar a las benzodiazepinas de su unión a los receptores celulares y en consecuencia revierte rápidamente la acción. Puede tener utilidad en caso de intoxicación aguda, pero es una utilidad limitada, porque la mayoría de los cuadros revierten en 24 horas sin más medidas que las rutinarias de mantenimiento de constantes biológicas. El uso del flumazenilo no dispensa de la obligación de vigilar al paciente, ya que la semivida plasmática (1 hora) es bastante menor que la de las benzodiazepinas y por tanto, a la rápida recuperación inicial sigue una rápida recaída si no se ha previsto la repetición de dosis durante todo el período de permanencia en plasma de dosis tóxicas de benzodiazepinas. Otra cuestión a considerar, si el intoxicado es un usuario crónico de benzodiazepinas, es el riesgo de añadir un cuadro de abstinencia al de intoxicación. Aparte de aplicaciones especiales propias del ámbito hospitalario, parece que el uso más apropiado del flumazenilo son las intoxicaciones que combinen benzodiazepinas con otros depresores centrales. El uso del antagonista puede disminuir la complicación general de cuadro y ayudar que el paciente recobre la consciencia, lo que facilita el tratamiento. SEDOANALGESIA EN LA UCI La sedoanalgesia es uno de los elementos fundamentales para el manejo de los pacientes en estado crítico. La mayoría de estos que son ingresados en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) requiere una combinación de analgesia y sedación prolongadas para reducir su grado de estrés y facilitar su manejo clínico, lo que redundará en un mejor pronóstico. Obviamente, las necesidades de sedación no son las mismas para todos los pacientes, ni para el mismo paciente a lo largo del día ni durante su evolución en la UCI, por lo que se debe individualizar el tratamiento en función de los requerimientos de analgesia y sedación que precise el paciente en cada momento. rmalmente, se consideran don niveles de sedación, el superficial y el profundo. En la sedación superficial, (con una puntuación 0 a -3 en la Richmond Agitation Sedation Scale, RASS) el objetivo es mantener a los pacientes despiertos o con un grado de sedación que permita un fácil despertar, lo que posibilita una evaluación más fácil del dolor, un mejor contacto del paciente con el personal sanitario y la familia y una cooperación en técnicas como la fisioterapia respiratoria o la evaluación neurológica. Por su parte, la sedación profunda (RASS de -4 a -5) se busca en pacientes en ventilación mecánica en los que es importante inhibir el estímulo respiratorio, aquellos que requieren el uso de bloqueantes neuromusculares, pacientes con hipertensión endocraneal, estatus epiléptico o psicosis aguda; pacientes en los que se realiza limitación del esfuerzo terapéutico y aquellos en los que se realizan técnicas diagnósticas y/o terapéuticas muy agresivas. Las características del paciente crítico en la UCI requieren idealmente fármacos sedantes con un rápido inicio de acción y una no menos rápida recuperación, un fácil ajuste de la dosificación, un amplio margen terapéutico y la ausencia de acumulación en el organismo, de interacciones farmacológicas y de efectos adversos; todo ello, a un bajo coste. Obviamente, tal medicamento no existe y hay que recurrir a un amplio colectivo de fármacos que cumplen con alguna de las condiciones antes mencionadas, pero no todas, para obtener una sedación prolongada con niveles de eficacia y seguridad razonables. Los utilizados habitualmente son las benzodiacepinas (midazolam, lorazepam, diazepam, etc.), anestésicos (propofol), analgésicos opiáceos (remifentanilo), agonistas α 2 adrenégicos (desmedetomidina.) e hipnóticos barbitúricos (tiopental); entre ellos, los más utilizados actualmente en la Unión Europea son el midazolam, la dexmedetomidina y el propofol. Las benzodiazepinas y, en particular el midazolam, presentan unas excelentes propiedades farmacocinéticas para su utilización en el paciente crítico y su empleo es seguro, ya que poseen mayor margen terapéutico que otros hipnóticos y sedantes. Todos los miembros del grupo actúan sobre sobre determinadas subunidades del receptor GABA A que potencian los efectos del ácido γ-aminobutírico (GABA) sobre dicho receptor. Las benzodiazepinas producen disminución de la presión arterial por vasodilatación, además de depresión respiratoria en relación con la dosis, la velocidad de administración y el estado del paciente. Su uso prolongado puede dar lugar al desarrollo de tolerancia. Además, pueden producir conducta agresiva u hostil por desinhibición o un estado inicial paradójico de nerviosismo antes de que se establezca el efecto ansiolítico o sedante. Por el contrario, un aspecto favorable muy interesante es que ofrecen la posibilidad de revertir su efecto farmacológico mediante la utilización de flumazenilo, un antagonista específico de los receptores, aunque su empleo rutinario en sedación prolongada no está recomendado por el riesgo de aparición de un síndrome de abstinencia. El propofol tiene propiedades sedantes, hipnóticas y antieméticas, pero carece de efectos analgésicos significativos. Su acción anestésica es consecuencia de su interacción con un lugar alostérico para anestésicos generales en el receptor GABA A, que es diferente al de a las benzodiazepinas, facilitando la apertura del canal de cloruro. Presenta un inicio de acción rápido y una vida media corta. En infusión continua no plantea problemas de acumulación (aunque se ha observado que el tiempo de despertar desde la suspensión del fármaco está relacionado con el tiempo de sedación). Sus características farmacocinéticas permiten un fácil control del nivel de sedación, al igual que una temprana recuperación del nivel de consciencia tras el cese de su administración (unos 10 minutos), lo que facilita la evaluación neurológica de los pacientes. Además, si se asocia a morfina mejora el control de la presión intracraneal en pacientes con traumatismos craneoencefálico graves. Induce hipotensión por reducción de las resistencias vasculares periféricas sin modificar el gasto cardiaco, lo cual ocurre con más frecuencia tras la administración en bolo, en pacientes hipovolémicos o con ines-

6 tabilidad hemodinámica. Provoca una profunda depresión respiratoria y bradicardia por depresión del reflejo barorreceptor, en particular, durante la inducción, efecto que es potenciado por los opioides. La utilización de agonistas alfa-2 adrenérgicos no es nueva en sedación, aunque su empleo proviene en origen del ámbito de la veterinaria, donde algunos fármacos de este grupo (xilazina, detomidina) se han venido utilizando durante décadas para inducir la analgesia y la sedación en diversas especies de animales. Todos ellos derivan de la clonidina, aunque la farmacología de este grupo es más compleja de lo que a primera vista pudiera parecer. Actualmente, el único autorizado para su uso en sedoanalgesia es la dexmedetomidina. La estimulación a nivel cerebral y espinal de los receptores 2 produce una inhibición de la activación (firing) neuronal, que conduce a hipotensión, bradicardia, sedación y analgesia. Reduce la entrada de calcio en las terminaciones nerviosas, lo que puede contribuir a su efecto inhibitorio sobre la liberación de neurotransmisores. En otros órganos y tejidos, produce una reducción de la salivación, y de la secreción y motilidad gástrica; inhibe la liberación de renina, incrementa la tasa de filtración glomerular renal (y con ello la eliminación renal de sodio y agua), reduce la presión intraocular y la secreción de insulina por el páncreas. La dexmedetomidina presenta un amplio abanico de actividades sobre el funcionamiento orgánico: sedación, inducción del sueño, ansiolisis, amnesia, analgesia, hipotensión, bradicardia, etc. Los efectos neurológicos del fármaco parecen estar mediados por un fenómeno de hiperpolarización de las neuronas noradrenérgicas en el locus ceruleus cerebral, el principal centro de modulación del estado de alerta. Cuando el fármaco se une y estimula los receptores 2 adrenérgicos a este nivel neuronal, se produce una inhibición de la adenil ciclasa, responsable de la formación de AMPc. La reducción de los niveles intraneuronales de AMPc se traduce en un aumento de las actividades anabólicas y catabólicas; simultáneamente, se produce una salida del potasio intracelular a través de los canales de potasio activados por calcio, y una inhibición de la entrada de calcio en las terminaciones nerviosas, todo lo cual produce a una hiperpolarización de la membrana neuronal que suprime la activación del locus ceruleus y la actividad de las vías noradrenérgicas ascendentes. El locus ceruleus es también el origen de las vías adrenérgicas méduloespinales descendentes, de particular relevancia en los mecanismos reguladores de la transmisión de impulsos nociceptivos (implicados en la sensación de dolor). De hecho, los efectos analgésicos se sitúan fundamentalmente a nivel del asta dorsal de la médula espinal. Los barbitúricos y, en particular el tiopental (el único utilizado en clínica para esta indicación), actúan de forma similar al propofol (sitio alostérico acoplado a los receptores GABA A del canal de cloruro neuronal), provocando una depresión reversible del tejido nervioso. Producen hipotensión (en bolo) y depresión miocárdica, además de predisponer a la infección y al íleo paralítico, por lo que no se recomiendan para la sedación de rutina de los pacientes críticos, reservándose para aquellos con estatus epiléptico y en pacientes con hipertensión intracraneal refractaria Entre los analgésicos opioides, el más utilizado en sedación prolongada es el remifentanilo. Actúa como un agonista puro de los receptores µ(mu) opiáceos y tanto el inicio de su acción como la duración de ésta son breves. Como es obvio, su acción fundamental es la analgesia, incrementando el umbral del dolor, alterando la percepción del mismo e inhibiendo las vías ascendentes del estímulo doloroso. La sedación con remifentanilo reduce la necesidad de ventilación mecánica y el tiempo de extubación en relación a la sedación estándar y sus propiedades farmacocinéticas lo convierten en un buen agente para su utilización en estrategias de sedación secuencial y dinámica Con independencia del fármaco utilizado para producir una sedación prolongada, existe un amplio capítulo de complicaciones asociadas. La primera de ellas es la infrasedación, que desprotege al paciente crítico, haciéndole experimentar miedo, ansiedad, trastornos del sueño, desorientación y agitación, lo que se asocia a un peor pronóstico; todo ello conlleva un incremento del riesgo para la autorretirada (arrancamiento) de dispositivos y de las necesidades de cuidados director de enfermería, lo que se asocia con un aumento del consumo de recursos profesionales y de costes. Además, el aumento del consumo de oxígeno y de la actividad del sistema autónomo con el aumento del trabajo miocárdico puede ser especialmente peligrosos en determinados pacientes críticos (traumatismo craneoencefálico, insuficiencia respiratoria, shock, etc.). Por el contrario, el empleo de dosis elevadas o de pautas que combinan sedantes puede dar lugar a la sobresedación del paciente, que se asocia a una prolongación del tiempo de ventilación mecánica y, por lo tanto, a las complicaciones relacionadas con la misma (neumonía, hemorragia digestiva, bacteriemia, trombosis venosa profunda, etc.) y a un aumento de la duración de la estancia en la UCI y en el hospital, a un mayor consumo de recursos sanitarios y a la dificultad para monitorizar la evolución neurológica. Asimismo, estos pacientes tienen mayor frecuencia de sueños paranoides, pesadillas y alucinaciones, lo que puede dar lugar a secuelas psicológicas graves. Por su parte, el desarrollo de tolerancia (requerimiento de dosis progresivamente mayores de sedantes y analgésicos para mantener el mismo nivel de sedoanalgesia) se relaciona con fenómenos de regulación a la baja (down-regulation) de los receptores celulares y da lugar a un aumento de la dificultad para conseguir y/o mantener un nivel adecuado de sedación y, en ocasiones, obliga al empleo de dosis elevadas de sedantes o a la combinación de diferentes fármacos, aumentando el riesgo de complicaciones asociadas. Finalmente, al iniciar la retirada de la sedoanalgesia los pacientes pueden desarrollar síntomas de abstinencia o deprivación, especialmente si han desarrollado previamente tolerancia o han recibido dosis altas de sedantes durante más de 3-5 días. Los síntomas de abstinencia varían según el fármaco empleado, la edad del paciente, la función cognitiva y la situación clínica. Para ello, en el caso de benzodiazepinas y/u opioides, debe evitarse la suspensión brusca de la pauta, con un descenso progresivo de la dosis de infusión, evitando disminuir la dosis en más del 10% en aquellos pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de síntomas de abstinencia (especialmente aquellos que han recibido dosis altas durante más de una semana).