Tratamiento radioterápico carcinoma no microcítico pulmón

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1 Tratamiento radioterápico carcinoma no microcítico pulmón M.C. Vallejo Ocaña, R. Hernanz de Lucas, E. Fernández Lizarbe Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital Ramón y Cajal. Madrid Correspondencia: Dra. Carmen Vallejo Ocaña. Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital Ramón y Cajal. Madrid mvallejo.hrc@salud.madrid.org TRATAMIENTO RADIOTERÁPICO EN CÁNCER DE PULMÓN El tratamiento del cáncer de pulmón debería discutirse y evaluarse por un equipo multidisciplinar que incluya neumólogo, cirujano torácico, oncólogo médico y oncólogo radioterápico. Repasaremos las indicaciones del tratamiento radioterápico y la forma de administrar la misma con los avances actuales. La radioterapia ha cambiado mucho en los últimos 20 años, lo que se ha traducido en una mejora sustancial de la calidad de los tratamientos y ha hecho factible la realización de los mismos en situaciones en que antes no era posible. En lo que podemos llamar radioterapia moderna debemos considerar imprescindible: Simulación TAC: clásicamente se realizaba una simulación convencional con aparato de Rx estándar, diseñando los campos según la imagen visualizada en una radiografía de tórax en decúbito; actualmente se realiza TAC con contraste IV y cortes cada 0,3-0,5 cm de la zona a tratar, habiendo elaborado previamente al paciente un sistema de posicionamiento e inmovilización adecuado que será el mismo utilizado durante el tratamiento. Selección de volúmenes de tratamiento: antes el volumen de irradiación era grande incluyendo tumor con margen de seguridad, mediastino y ambas fosas supraclaviculares. Una tarea difícil pero crucial es la definición adecuada de los volúmenes de tratamiento. En lugar de definir el volumen en dos dimensiones, ahora es mandatario delinear los contornos del tumor utilizando el ratón como el cirujano el bisturí. Tanto los volúmenes a tratar como los órganos críticos se delinean en cada corte de TAC. Contorneo volúmenes tratamiento: se definen varios volúmenes: GTV: volumen tumoral macroscópico. Se debe contornear con ventana adecuada para tumor primario (GTV t) y ganglionar (GTV g) y con el apoyo de una buena TAC diagnóstica y, si posible, PET-TAC para mejor detección de enfermedad ganglionar y diferencia entre tumor y atelectasia 1-3. CTV: volumen blanco clínico = enfermedad microscópica. Se ha definido, por análisis de datos obtenidos de estudio histopatológico de piezas quirúrgicas 4,5. Media extensión tumoral microscópica: 2,69 mm en adenocarcinoma y 1,48 mm en epidermoides y 1,5 cm de resección bronquial. Se recomiendan márgenes 6-8 mm a 1 cm y 1,5 cm en dirección del bronquio en tumores proximales y márgenes de enfermedad ganglionar 5 mm en todas direcciones. PTV: volumen blanco de planificación. Concepto geométrico utilizado en planificación del tratamiento, definido para seleccionar los tamaños y configuraciones apropiadas de los haces, de modo que asegure que la dosis prescrita es realmente administrada a CTV. Incluye: IM (margen interno): compensa movimientos fisiológicos, p. ej., respiración y SM (margen de configuración): compensa imprecisiones y fallos de reproducibilidad en posicionamiento del paciente y alineación de haces a lo largo del tratamiento. Para el tumor pulmonar: aproximadamente 1-1,5 cm; y 2 cm tu. cercanos al diafragma y para enfermedad ganglionar mediastínica: 1 cm. Contorneo de todos los órganos críticos a considerar: pulmón sano, corazón, esófago, médula espinal. Un volumen de tratamiento inapropiado puede, si es demasiado reducido por el aumento de las recidivas, o, si es demasiado grande porque puede forzar a reducir la dosis total, disminuir la posibilidad de curación. Planificación 3D Esencial para asegurar la correcta cobertura del volumen a tratar y la menor irradiación de tejidos sanos. Con técnica 2D hay errores en volumen tratado en el 15% de los pacientes. Diseño de campos y protecciones dibujando la forma del volumen a tratar. Objetivo primordial de la planificación: conseguir administrar máxima dosis al tumor (mejor control local) con la menor dosis a los órganos críticos (menor toxicidad). La dosimetría con un sistema de planificación tridimensional permite la distribución homogénea de dosis (conseguir administrar la dosis prescrita en cada volumen de tratamiento y de la forma más homogénea posible (+7 a -5%), no sobrepasando las dosis de tolerancia de los órganos críticos. Además, posibilita generar gran cantidad de información sobre distribución de dosis en cualquier plano del paciente (transversal, sagital, coronal, oblicuo) y permite la realización de histogramas dosis-volumen (HDV): representan en el eje de ordenadas el porcentaje de volumen de los órganos críticos y vo- 110 REV PATOL RESPIR 2007; 10(2):

2 lúmenes de tratamiento y, en el eje de abscisas, la dosis. Permiten la comparación y optimización de diversos planes de tratamiento. Revisaremos la situación actual del tratamiento radioterápico en el carcinoma no microcítico: Tratamiento radical. Adyuvancia. Neoadyuvancia. Tratamiento paliativo. Tratamiento radical Radioterapia radical El tratamiento de elección del carcinoma no microcítico de pulmón es la cirugía. La radioterapia radical con o sin quimioterapia pasa a ser el tratamiento de elección en aquellos pacientes irresecables o en los que, siendo resecables, tienen contraindicaciones médicas para la cirugía o rechazan la misma. A continuación analizaremos lo que aporta la radioterapia en estas situaciones clínicas. Pacientes inoperables con tumores resecables: Estadios I-II: tres estudios independientes 6-8 han encontrado una tasa de supervivencia global a 5 años del 20-40% sólo con radioterapia. Recientemente se ha realizado un meta-análisis 9 que incluye 1 estudio randomizado y 35 series prospectivas, evaluando el papel de la radioterapia radical en estos pacientes. La supervivencia cáncer específica apreciada ha sido del 13 al 39% a los 5 años. Se observa peor supervivencia si hay pérdida de peso previa o mal performance status. Probablemente deberían estratificarse los pacientes por su estado general y enfermedades concomitantes (selección semejante a la realizada para cirugía). Mejor evolución cuanto menor tamaño tumoral. Mayor tasa de respuestas y supervivencia con dosis más altas. Dosis mínima radical 60 Gy; fraccionamiento, 2Gy/d; 5d/semana 10. Recientemente se han realizado varios estudios con radioterapia estereotáxica hipofraccionada en pacientes con estadio I (n = 30-45). Se han empleado diferentes fraccionamientos (3 fx 15 Gy en 1 semana; 3 fx 20 Gy en 1 semana; 5 fx 12 Gy en 3-5 semanas; 8 fx 7,5 Gy en 5 semanas; 10 fx 6 Gy en 8 días) y diversos sistemas de inmovilización y ajuste a movimientos respiratorios. Los resultados han sido prometedores con respuesta completa (RC) 23-33%; respuesta parcial 47-71%; recidiva local 7-20% y metástasis distancia 20-30%; supervivencia 2 años 70% a 3 años 55%, a 5 años 30%, con toxicidad moderada Estadio III: en este subgrupo de pacientes la radioterapia radical exclusiva consigue una supervivencia global del 5-10% a los 5 años con dosis y fraccionamientos convencionales. Para aumentar la posibilidad de control en zona de tumor macroscópico (GTV) se ha intentado escalada de dosis. Esto, que no es posible sobre volúmenes extensos por toxicidad no aceptable en órganos de riesgo, se ha vuelto factible en mayor número de pacientes con la radioterapia conformada con planificación 3D, con el procedimiento descrito arriba 14. Además, actualmente no se realiza irradiación ganglionar electiva: 4 ensayos RTOG con pacientes no encontraron aumento de recidivas ganglionares ni detrimento en supervivencia en estadio I, y en III sólo había recidivas en territorios ganglionares fuera de zona irradiada en el 6% 15. No estudios randomizados con dosis elevadas (> 70 Gy) con fraccionamiento convencional, pero sí varias series han publicado buenos resultados de control local y supervivencia libre de enfermedad en estadio I 16. También se han probado fraccionamientos alterados (CHART, HART) que parecen aumentar la supervivencia global con un discreto aumento de la toxicidad local y tratamientos combinados con radioterapia y quimioterapia (se analizarán más abajo). Pacientes con tumores no resecables: Se incluyen casos irresecables por el tumor primario o por la afectación mediastínica (N2 masivo, N3). Clásicamente se trataban sólo con radioterapia, con escasa supervivencia a largo plazo. Posteriormente se ha intentado mejorar dichos resultados combinando radioterapia y quimioterapia. Radioterapia exclusiva Analizando los estudios existentes basados en dosis y fraccionamiento clásicos (60-70 Gy a 1,8-2 Gy/fracción durante 6-7 semanas) podemos apreciar una supervivencia del 5-10% a los 5 años. En estos pacientes se observa tanto fracaso loco-regional como a distancia. En un intento de mejorar el control local se han utilizado esquemas de irradiación con fraccionamientos alterados, pretendiendo administrar dosis biológicas superiores y/o acortar el tiempo total de irradiación a efectos de impedir los fenómenos de repoblación. En estudios RTOG de escalada dosis con hiperfraccionamiento (dos sesiones/día de 1,2 Gy y dosis total de 60 a 79,2 Gy) conseguían supervivencias del 20% a los 2 años, con toxicidad aceptable y aparente beneficio en los pacientes tratados con 69,6 Gy en 58 fracciones, pero no con dosis mayor 17. Este mismo esquema de tratamiento se investigó en un ensayo prospectivo versus fraccionamiento estándar tras quimioterapia de inducción, no apreciando mejoría en supervivencia con fraccionamiento estándar y sí con QT inducción 18. También se analizó el mismo esquema de radioterapia hiperfraccionada con quimioterapia concurrente con resultados prometedores en fase II. 19 Sin embargo, posteriormente se comprobó que sólo había aumento de supervivencia en instituciones que incluían número elevado pacientes. Los pacientes tratados en hospitales que incluyeron 5 o más casos en los ensayos RTOG 9106 y 9204 tenían una mediana de supervivencia de 20,5 meses frente a 13,4 meses de aquellos tratados en instituciones que incluían menos de 4 pacientes (p = 0,0006) 20. Por tanto, el beneficio se atribuyó a la curva de experiencia. En la actualidad en la RTOG hay poco interés por escalar dosis más allá de 69,6 Gy con radioterapia hiperfraccionada 21. En el Reino Unido se ha investigado el hiperfraccionamiento acelerado continuo (CHART), esquema que administra dosis totales de 50,4-54 Gy con tres fracciones diarias de 1,5 Gy (36 fracciones totales), en 12 días consecutivos (tratamiento los 7 días de la semana), incluyendo a pacientes estadios I, II, IIIA (38%) y IIIB (23%). Primero comparando con serie histórica este tratamiento demostró alta tasa de respuestas radiológicas así como toxicidades aguda y tardía aceptables 22. Posteriormente se realizó un ensayo randomizado comparando 54 Gy con CHART frente a 60 Gy de fraccionamiento convencional. Con el esquema CHART se encontró una mejoría absoluta en la supervivencia a 1 año (63 vs 55%) y a 2 años (29 vs 20%). La toxicidad aguda en forma de disfagia fue mayor en el primer grupo (19 vs 3%), pero no había diferencias en la toxicidad tardía 23. M.C. Vallejo Ocaña et al. Tratamiento radioterápico carcinoma no microcítico pulmón 111

3 Grupos americanos han utilizado esquemas de hiperfraccionamiento acelerado pero no continuo, es decir, interrumpen el tratamiento durante el fin de semana (HART). Así, un estudio piloto del ECOG ha obtenido una mediana de supervivencia de 13 meses con una toxicidad aceptable, fundamentalmente esofagitis 24,25. Este esquema HART está siendo analizado en la actualidad de forma randomizada frente a fraccionamiento convencional, en un estudio del ECOG del que se acaba de cerrar el reclutamiento: se trata de pacientes irresecables, en los que tras quimioterapia de inducción, los pacientes son randomizados a radioterapia convencional con dosis de 64 Gy o esquema HART con dosis de 57,6 Gy. Radio-quimioterapia Con el objetivo de mejorar las tasas de control local y a distancia se ha combinado la quimioterapia con la radioterapia de múltiples formas: quimioterapia seguida de radioterapia (secuencial), quimioterapia concomitante con radioterapia y quimioterapia de inducción seguida por radio-quimioterapia concomitante. Secuencial: el uso combinado de quimioterapia basada en cisplatino y radioterapia radical parece haber mejorado el índice de respuesta tumoral y discretamente la supervivencia global en comparación con RT radical exclusiva. El primer ensayo clínico randomizado que demostró mejoría en la supervivencia comparaba la administración secuencial de 2 ciclos de cis-platino y vinblastina añadidos a 60 Gy con fraccionamiento estándar vs radioterapia sola, observándose a los 2 años un 26% de supervivencia en el grupo de QT+RT y un 13% en el de RT exclusiva 26. En una actualización del seguimiento de estos pacientes a 7 años el beneficio en supervivencia se mantiene (13 vs 6%) 27. Un estudio de la RTOG demostró también un aumento de la supervivencia al año administrando quimioterapia seguido de radioterapia con esquema clásico frente a radioterapia exclusiva, tanto con fraccionamiento convencional como hiperfraccionada 28. Otro estudio multicéntrico francés que compara quimio-radioterapia secuencial frente a radioterapia sola, confirma un aumento de supervivencia (11 vs 5% a los 3 años) y disminución de las recaídas a distancia (22 vs 46% al año, respectivamente) 29. Sin embargo, un estudio multicéntrico inglés que randomiza 446 pacientes con enfermedad localizada irresecable en dos brazos: 1) quimioterapia (mitomicina C, ifosfamida y cis-platino) más radioterapia radical (40-60 Gy); y 2) radioterapia radical (40-64 Gy), no encuentra diferencias significativas en la mediana de supervivencia ni en la supervivencia global a los 2 años 30. Concomitante: en un intento de aprovechar las propiedades radiosensibilizantes de la quimioterapia, se realizaron varios estudios en los que se administraba radio-quimioterapia de forma concomitante. La EORTC publicó en 1992 un ensayo de tres brazos, en el que se demostró mejor supervivencia a los 2 y 3 años en aquellos pacientes a los que se les administraba cis-platino + radioterapia concomitante diaria (26 y 16%) frente a radioterapia exclusiva (13 y 2%). La radioterapia fue en split course. No se apreció este impacto cuando la quimioterapia era con cis-platino semanal 31. En un estudio que comparaba radioterapia hiperfraccionada sola o con carboplatino-etopósido semanal concomitante también se apreciaba mejora estadísticamente significativa de la supervivencia en el segundo grupo (mediana de supervivencia 8 vs 22 meses y 5 vs 21% supervivencia a 5 años) 32. Los mismos autores realizaron otro ensayo comparando radioterapia hiperfraccionada (69,6 Gy) con o sin quimioterapia diaria con bajas dosis de carboplatino y etopósido, evidenciando mejor supervivencia para grupo de tratamiento combinado, pero sin llegar a alcanzar significación estadística 33. Aunque no todos los trabajos de quimioterapia y radioterapia tanto secuencial como concomitante mostraban una mejora clara, un meta-análisis que incluía datos de 52 ensayos randomizados demostró claramente un beneficio en supervivencia estadísticamente significativo con quimioradioterapia versus radioterapia exclusiva 34. Algunos estudios comparan la forma secuencial y concomitante de radio-quimioterapia. El primero fue realizado por el West Japan Lung Cancer con 320 pacientes (72% IIIB) comparando mitomicina, vindesina y cis-platino) y radioterapia radical concomitante en split-course frente al mismo esquema pero secuencial y con radioterapia con fraccionamiento convencional. La supervivencia a los 2 y 5 años fue superior en el esquema concomitante frente al secuencial (34,6 y 15% vs 27,4 y 8,8%, respectivamente). La toxicidad locorregional fue aceptable, con menor tasa de esofagitis y mayor de inmunosupresión en el brazo de concomitancia 35. La RTOG desarrolló un ensayo con más de 600 pacientes, comparando quimioterapia de inducción con vinblastina y cis-platino seguida de radioterapia (60 Gy con fraccionamiento estándar de 2 Gy/día) con dos esquemas distintos de tratamiento concurrente: el primero con cis-platino y vinblastina con radioterapia (60 Gy con fraccionamiento estándar) y el segundo con cis-platino/etopósido y radioterapia hiperfraccionada (69,2 Gy con 2 fracciones diarias de 1,2 Gy). La concomitancia demostró mejor supervivencia que el esquema secuencial con radioterapia con fraccionamiento estándar (21 vs 12% a 4 años), con mayor esofagitis aguda (25 vs 4%) pero sin diferencias en toxicidad tardía. El esquema con radioterapia hiperfraccionada mejoraba el control local pero, al tener mayor toxicidad (47% esofagitis grado 3-4), no mejoraba la supervivencia global 36,37. El French Cooperative Group randomizó a 212 pacientes irresecables IIIA/IIIB (75% IIIB), en dos grupos comparando el tratamiento combinado de cis-platino/vinorelbina secuencial con 60 Gy con fraccionamiento estándar vs cis-platino/etopósido concomitante con radioterapia seguido de cis-platino y vinorelbina. La mediana de supervivencia fue de 13,8 vs 15 meses y la supervivencia global a los 2 años del 23 y 35% a favor del esquema concomitante, aunque las diferencias no fueron significativas 38. Basado en los datos de estos estudios, la radio-quimioterapia concomitante obtiene mejor supervivencia que la secuencial y debería considerarse tratamiento estándar. No obstante su toxicidad es mayor, principalmente esofagitis aguda, y debe reservarse a pacientes con buen estado general (PS 0-1) y sin pérdida de peso. Por tanto, muchos pacientes no se pueden tratar con quimio-radioterapia concurrente por sus comorbilidades o mal estado general y en ellos dos o tres ciclos de quimioterapia seguido de radioterapia es mejor que radioterapia sola 39. A pesar de todo lo anterior, la mejoría es aún limitada y la mayoría de pacientes sufren progresión loco-regional y/o distancia y muerte por tumor 40. Por tanto, todavía quedan cuestiones importantes por definir, sobre las que se están realizando estudios, como: Combinación más efectiva de quimioterapia y papel de quimioterapia de inducción y/o consolidación. Se han publi- 112 REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 10 Nº 2 - ABRIL-JUNIO 2007

4 cado varios ensayos fase II de grupos cooperativos. El estudio CALGB 9431 randomizó a 175 pacientes a 2 ciclos de cisplatino con gemcitabina o paclitaxel o vinorelbina como inducción y posterior asociación de radioterapia (66 Gy con fraccionamiento estándar) a todos ellos, encontrando supervivencia a 3 años 28, 19 y 23%, respectivamente, e idéntica mediana de supervivencia de 17 meses para todos los pacientes 41. En el ensayo SWOG 9019 el tratamiento consistía en radioterapia (60 Gy) concurrente con cisplatino/etopósido y dos ciclos de quimioterapia posterior, obteniendo una supervivencia a dos años del 34% y mediana de supervivencia de 15 meses 42. Posteriormente realizaron esquema inicial similar y la consolidación con docetaxel observando mediana de supervivencia de 27 meses y supervivencia a 3 años del 37% 43. Dosis óptima de quimioterapia asociada a radioterapia. Dosis óptima de radioterapia asociada a quimioterapia. Combinación de hiperfraccionamientos o fraccionamientos acelerados con quimioterapia. Terapias moleculares (inhibidores EGFR) + quimiorradioterapia. Terapias dirigidas según perfil molecular del tumor. También se está trabajando en desarrollar sistemas que perfeccionen los tratamientos radioterápicos y permitan administración de mayor dosis al tumor y menor a los tejidos sanos adyacentes mejorando el índice terapéutico: planificación 4D: TAC planificación incorporando movimiento respiratorio (respirationgated planning CT); tratamiento radioterápico sincronizado con movimientos respiratorios (gated treatment delivery); radioterapia guiada por imagen (IGRT, tomoterapia). TRATAMIENTO ADYUVANTE Radioterapia adyuvante En varias series antiguas se había establecido la capacidad de erradicar la enfermedad microscópica residual tras cirugía con dosis de irradiación moderadas (45-55 Gy) El Lung Cancer Study Group (LCGS) realizó un ensayo fase III en pacientes con carcinoma escamoso de pulmón estadio II-III completamente resecado, randomizándolos entre observación y radioterapia adyuvante a mediastino (50 Gy en 5 semanas). Las tasas de fracaso local fueron del 3% tras radioterapia adyuvante y del 41% en el brazo de observación 47. No se observaban diferencias estadísticamente significativas en supervivencia, aunque se apreciaba una tendencia a mejorar la misma en N2 irradiados pero no en los N1. En 1998 se publicó un meta-análisis que estudió el papel de la radioterapia adyuvante, analizando a pacientes recogidos en 9 ensayos randomizados 48. Sus autores concluyeron que la radioterapia postoperatoria, administrada de la forma recogida en los estudios analizados, incrementaba el riesgo de muerte. Sin embargo, hay que considerar que en este trabajo se recogían estudios realizados desde 1965 y los protocolos utilizados no reflejan la práctica actual de la irradiación adyuvante. Analizando el trabajo se apreciaba que: La cuarta parte de los pacientes eran estadios I, dado que los pacientes sin enfermedad ganglionar tienen poco riesgo de recidiva local era esperable que la radioterapia no aportara beneficio; sin embargo, menos de la mitad de los pacientes tenían N2 que es el grupo que se beneficia más. Además, los detalles de la resección quirúrgica y estadificación ganglionar no estaban claramente definidos. En 7 de los 9 ensayos se permitía la irradiación con unidades de telecobaltoterapia y sólo 1 estudio utilizó TAC en la planificación del tratamiento. En un estudio se evidenciaba una supervivencia a 5 años del 8% si el tratamiento se realizaba en unidades de Co60 y sin planificación TAC frente al 30% en pacientes en los que el tratamiento se llevaba a cabo en acelerador lineal y tras planificación 3D 49. En varios estudios, que suponen el 30% de los pacientes, la dosis /fracción era de cgy y la dosis total, de 60 Gy. En estudio LCSG 773 publicado en 1983 se demostraba que 50 Gy es dosis suficiente para enfermedad subclínica 47. Frecuentemente se utilizaron técnicas de tratamiento que posteriormente se ha demostrado que reducen el ratio terapéutico por aumento de dosis en tejidos sanos. Analizados en contexto de radioterapia moderna ni un solo estudio del meta-análisis se consideraría aceptable. Por lo tanto, las conclusiones de este trabajo no reflejan la práctica actual de la radioterapia adyuvante en el carcinoma no microcítico de pulmón 50. Por tanto, cabría preguntarse, con técnicas modernas de radioterapia se ha solucionado el problema de las muertes intercurrentes por toxicidad elevada? Y, si es así, ha demostrado la radioterapia postoperatoria eficacia con dichas técnicas modernas? Varios estudios fase II han empezado a proporcionar alguna información. En un ensayo de la Cl Mayo se evidencia que, con dosis de 50 Gy aumenta la supervivencia en pacientes con N2, sin elevarse las muertes por enfermedad intercurrente 51. Los mismos autores identificaron factores de riesgo de alta tasa de recidiva local que se podrían beneficiar de radioterapia postoperatoria si se administra de forma que minimice el riesgo de muertes intercurrentes 52,53.También analizaron a 224 pacientes con estadio patológico IIIA a los que se administró radioterapia postoperatoria (50,4 Gy), encontrando que pacientes con N1 y N2 parecían conseguir el mayor beneficio 54. En un estudio de la Universidad de Pensilvania sobre 200 pacientes con estadios II y III se aprecia un control local y supervivencia favorable sin aumento de las muertes por enfermedad intercurrente con dosis < 54 Gy 55. Otro estudio en que se randomizaban 104 pacientes con estadio I a cirugía sola o radioterapia postoperatoria (50,4 Gy con fraccionamiento 180 cgy/d) comprobó que en el grupo de radioterapia postoperatoria se reducía de forma importante la recidiva local (2,2%) respecto al de cirugía sola (23%) y la supervivencia a 5 años era mejor (67 vs 58%) 56. El análisis SEER con evaluación de datos de > pacientes con tumores T1-3 y N1-2 resecados entre 1988 y 1995 también sugiere que la radioterapia postoperatoria puede ser beneficiosa en pacientes con N2, mejorando tanto la supervivencia global (22 vs 16%) como la causa específica (30 vs 25%) y también en enfermos con más de 4 ganglios afectados tanto si son N1 como N2 57. Una revisión de la literatura publicada entre 1985 y 2003 realizada por Program Cancer Care Ontario, incluyendo el metaanálisis referido arriba y tres ensayos randomizados concluye que no es posible recomendar de forma definitiva la radioterapia postoperatoria en estadio II y III completamente resecados 58. Por tanto, y con los datos disponibles, no se pueden definir con exactitud las indicaciones de tratamiento radioterápico adyuvante. M.C. Vallejo Ocaña et al. Tratamiento radioterápico carcinoma no microcítico pulmón 113

5 El volumen a irradiar será la zona de afectación con un margen de seguridad. Se recomiendan dosis de 50 Gy con fraccionamiento estándar si no existe enfermedad residual y 60 Gy en caso de haberla. La ayuda del cirujano torácico y el patólogo pueden ser de utilidad para la definición más adecuada de los volúmenes de tratamiento 2. Radio-quimioterapia adyuvante En los últimos años la quimioterapia adyuvante ha mostrado ser beneficiosa para pacientes IB, II y IIIA completamente resecados con una mejora en la supervivencia de entre 4,1 y 15% en los diferentes ensayos Por ello la radioterapia debe analizarse asociada a quimioterapia. Queda pendiente definir qué subgrupos de pacientes obtienen mayor beneficio y en qué momento debe administrarse la radioterapia. En los estudios IALT y ALPI se ha observado beneficio en radioterapia + quimioterapia si se administra precozmente la radioterapia. El ensayo ECOG 3590 que analiza la radioterapia (50,4 Gy + 10,8 si afectación extracapsular) vs RT + CDDP-etopósido, no encontró diferencias significativas, pero retrasaba mucho la radioterapia 63. Sin embargo, el RTOG 9705 que analizaba radioterapia (50.4Gy) vs radioterapia + paclitaxel - carboplatino evidenciaba menor recidiva y mejor supervivencia con RT + QT mantenida con seguimiento largo 64. Con todo lo descrito parece que hay datos para reexaminar la utilidad de la radioterapia postoperatoria 50,65 con una serie de elementos a tener en cuenta: La estadificación clínica y la patológica debe ser meticulosa. En pacientes completamente resecados sólo deben tratarse aquellos con N1 múltiple y N2. Se debe limitar dosis a 50-50,4 Gy con fx 2-1,8 Gy/d. La radioterapia debe ser siempre conformacional y con planificación 3D. Es importante una definición precisa de los volúmenes de irradiación. Se debe limitar dosis tejidos sanos adyacentes. Valorar el momento adecuado de integración con quimioterapia. Cuidadosa monitorización post-tratamiento. TRATAMIENTO NEO-ADYUVANTE En diversos trabajos se ha analizado si se consigue beneficio en la supervivencia administrando tratamiento quimioterápico y/o radioterápico previo a la cirugía en un grupo de pacientes con tumores localmente avanzados e irresecables en el diagnóstico. En la última década se han publicado ocho ensayos randomizados analizando la neoadyuvancia en estadios III. Estos estudios tienen lagunas en su diseño, lo que motiva que sean frecuentemente cuestionados: 1) no hay una estadificación patológica de los ganglios mediastínicos; 2) con frecuencia se incluye a un grupo de pacientes con tumores de mejor pronóstico, T3N0 y T3N1, que pueden influir en los resultados; 3) se analizan conjuntamente pacientes con tumores de extensión diferente, como estadios IIIA y IIIB; 4) algunos de estos estudios tienen un tamaño muestral escaso, lo que condiciona un bajo poder estadístico. Los trabajos del Grupo Español de Cáncer de Pulmón randomizan a 60 pacientes con estadio IIIA (27% con T3N0-N1) a cirugía o quimioterapia neoadyuvante y cirugía. Se aprecia ventaja significativa en la supervivencia en el grupo de quimioterapia de inducción con una mediana de supervivencia de 22 meses frente a 10 meses en el grupo de cirugía sólo. La supervivencia global a 2 y 5 años fue del 29 y 17% en el brazo con neoadyuvancia frente al 5 y 0% en el de cirugía 66. Todos los pacientes reciben radioterapia postoperatoria. El M.D. Anderson randomizó también 60 pacientes con estadio IIIA (26% T3N0-N1), en un brazo con cirugía sólo y otro con 3 ciclos de quimioterapia previos a la cirugía y 3 ciclos posteriores. Si la resección era incompleta en ambos se realizaba radioterapia adyuvante. La mediana de supervivencia fue mejor en el brazo de neoadyuvancia, 22 meses frente a 14 meses. La supervivencia global a 3 y 5 años fue 19 y 15% en el brazo quirúrgico y 46 y 36% en el de neoadyuvancia 67. Aunque se administró en ninguno de los anteriores estudios fue evaluado el papel de la radioterapia postoperatoria. Además se genera la pregunta de si puede ser sustituida la radioterapia postoperatoria por preoperatorio en los pacientes que deban recibir los tres tratamientos. La radioterapia preoperatoria resulta más atractiva que, postoperatoria porque los volúmenes más claramente definidos que permiten mejor conformación y reducción dosis en tejidos normales y la radioterapia concurrente con QT incrementa efecto biológico, sin embargo es probable una mayor morbilidad. Ensayo actualmente en marcha de US Intergroup comparando QT preoperatoria con QT+RT preoperatoria para estadio clínico IIIA y contestará alguna de estas cuestiones. BRAQUITERAPIA La braquiterapia nos permite administrar dosis altas sobre un volumen reducido mejorando el índice terapéutico versus la utilización exclusiva de radioterapia externa. La braquiterapia endobronquial se contempla tanto como tratamiento paliativo como complemento de la radioterapia externa en tratamientos radicales con intención curativa. Paliativa La braquiterapia endoluminal puede aliviar síntomas secundarios a la presencia del tumor en vías aéreas centrales. No se utiliza como método de desobstrucción urgente. La hemoptisis y tos suelen mejorar tras la primera aplicación (88 y 62%, respectivamente) y en el 80% se aprecia una mejoría funcional. Intención curativa Las principales indicaciones son: Pacientes médicamente inoperables que presenten carcinoma in situ o superficial. Recidivas endobronquiales muy limitadas de carcinoma bronquial que previamente ha sido tratado con radioterapia externa. Estadios no resecables en combinación con radioterapia externa y quimioterapia como parte de un tratamiento radical. En tumores radiológicamente ocultos se consigue una tasa de respuesta endoscópica del 84%, una tasa de control local del 62,5 y 54,5%, respectivamente. Complicaciones: Inmediatas: tos, infecciones, dolor. Tardías: fístulas aerodigestivas, hemoptisis masivas (0-32%), bronquitis actínica. Su incidencia aumenta cuando en una misma fracción se administran > 10 Gy. 114 REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 10 Nº 2 - ABRIL-JUNIO 2007

6 Se han utilizado distintos tipos de fraccionamiento desde 2 fracciones de 7,2 Gy a 4 de 3,8 Gy. Las complicaciones tardías disminuyen conforme aumenta el número de fracciones y disminuye la dosis. Muchos preconizan realizar 3 fracciones de 5 Gy RADIOTERAPIA PALIATIVA La mayoría de pacientes diagnosticados de carcinoma no microcítico de pulmón no son candidatos a tratamiento con intención curativa por la extensión tumoral en el diagnóstico o la comorbilidad asociada. La radioterapia sobre el tumor primario se utiliza con intención paliativa en el 25% de estos pacientes. Hay múltiples esquemas de dosis y fraccionamiento, sin que esté claramente establecido cuál es el esquema que obtiene el mayor beneficio con la menor toxicidad. Si está demostrado que es efectiva para controlar la sintomatología local (hemoptisis, dolor, obstrucción bronquial). La mayoría de pacientes deben recibir esquemas cortos hipofraccionados, suficientes para paliación, pero a los pacientes con buen estado general se les debe ofrecer esquemas con dosis altas, dada la potencialidad de mejoría en la supervivencia 71. También se utiliza con frecuencia la radioterapia para paliar síntomas procedentes de metástasis, fundamentalmente óseas y cerebrales. BIBLIOGRAFÍA 1. Kirikuta IC. Target volume selection and delinetion for lung cancer conformal radiotherapy. First International Symposium on Target Volumen Definition p Senan S, Chapet O, Lagerwaard FJ, Ten Haken RK. Defining target volumes for non-small cell lung carcinoma. Semin Radiat Oncol 2004; 14: Nestle U, Walter K, Schmidt S. 18F Deoxiglucose positron emission tomography (FDG-Pet) for the planning of radiotherapy in lung cancer: high impact in patients with atelectasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44: Giraud P, Antoine M, Larrouy A. 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