Resumen. Resumen en términos sencillos

Transcripción

1 Quimiorradioterapia concomitante para el cáncer de pulmón de células no pequeñas Noelle O'Rourke, Marta Roqué i Figuls, Nuria Farré Bernadó, Fergus Macbeth Cómo citar la revisión: O'Rourke N, Roqué i Figuls M, Farré Bernadó N, Macbeth F. Quimiorradioterapia concomitante para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (Revision Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 Issue 6. Art. No.: CD DOI: / CD Usado con permiso de John Wiley &. Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 Resumen Antecedentes Ésta es una versión actualizada de la revisión original publicada en el número 4, El uso de radioterapia y quimioterapia concomitante para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) podría considerarse un medio para aumentar la efectividad de la radioterapia radical al tiempo que se reducen los riesgos de la enfermedad metastásica. Objetivos Determinar la efectividad de la quimiorradioterapia concurrente concomitante en comparación con la radioterapia sola con respecto a la supervivencia general, el control tumoral y la morbilidad relacionada con el tratamiento. Determinar la efectividad de la quimiorradioterapia concomitante versus secuencial. Estrategia de búsqueda Para esta actualización se realizó una nueva búsqueda en octubre de 2009, con el uso de una estrategia de búsqueda adaptada a partir del diseño en la revisión original. Se hicieron búsquedas en: CENTRAL (acceso mediante Cochrane Library, 2009, número 4), MEDLINE (acceso mediante PubMed) y EMBA- SE (acceso mediante Ovid). Criterios de selección Ensayos con asignación aleatoria de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio I a III que recibieron radioterapia radical y fueron asignados al azar para recibir quimiorradioterapia concomitante versus radioterapia solamente, o quimiorradioterapia concomitante versus secuencial. Obtención y análisis de los datos La selección de estudios, la extracción de datos y la evaluación del riesgo de sesgo fueron realizadas de forma independiente por dos autores. Se calcularon los cocientes de riesgos agrupados y los riesgos relativos según un modelo de efectos aleatorios. Resultados principales Se incluyeron 19 estudios con asignación aleatoria (2 728 participantes) de quimiorradioterapia concomitante versus radioterapia sola. La quimiorradioterapia redujo significativamente el riesgo general de muerte (CR 0,71, IC del 95%: 0,64 a 0,80; I 2 0%; participantes) y la supervivencia general libre de progresión en cualquier sitio (CR 0,69, IC del 95%: 0,58 a 0,81; I 2 45%; participantes). La incidencia de esofagitis aguda, neutropenia y anemia aumentó significativamente con la quimiorradiación concomitante. Se incluyeron seis ensayos de quimiorradioterapia concomitante versus secuencial (1 024 pacientes). Se mostró un beneficio significativo del tratamiento concomitante en la supervivencia general (CR 0,74, IC del 95%: 0,62 a 0,89; I 2 0%; 702 participantes). Es decir, un beneficio de supervivencia absoluto de 10% a los dos años. Se informó un número mayor de muertes relacionadas con el tratamiento (4% versus 2%) en el brazo de tratamiento concomitante sin significación estadística (CR 2,02, IC del 95%: 0,90 a 4,52; I 2 0%; 950 participantes). Hubo más casos de esofagitis grave con el tratamiento concomitante (CR 4,96, IC del 95%: 2,17 a 11,37; I 2 66%; 947 participantes). Conclusiones de los autores Esta actualización de la revisión publicada en 2004 incorpora ensayos adicionales y datos más definitivos. Muestra el beneficio de la quimiorradiación concomitante sobre la radioterapia solamente o la quimiorradioterapia secuencial. La selección de pacientes es una consideración importante en vista de la toxicidad adicional del tratamiento concomitante. Aún hay incertidumbre acerca de hasta qué punto la toxicidad se debe meramente al efecto de la radiosensibilización y si podrían obtenerse beneficios similares al usar las técnicas modernas de radioterapia y regímenes de radioterapia acelerados o hiperfraccionados de dosis más intensiva. Resumen en términos sencillos La quimiorradioterapia concomitante reduce el riesgo de muerte a los dos años en comparación con la quimiorradioterapia secuencial o la radioterapia sola en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio III El uso de la quimioterapia concomitante con radioterapia en el cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado puede aumentar los beneficios de la radioterapia en cuanto al control local y regional y, en consecuencia, mejorar la supervivencia. En esta revisión actualizada, se incluyó un total de 25 estudios con asignación aleatoria (con pacientes). Diecinueve ensayos (2 728 pacientes) compararon quimiorradioterapia concomitante con radioterapia sola y seis ensayos (1 024 pacientes) compararon quimiorradioterapia concomitante con quimiorradioterapia secuencial. Ambas comparaciones mostraron una reducción significativa del riesgo de muerte con el uso de quimiorradiación concomitante, con un aumento asociado en la incidencia de esofagitis aguda. Antecedentes Esta revisión es una actualización de una revisión publicada anteriormente en la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas (Cochrane Database of Systematic Reviews), número 4, 2004 (Rowell 2004). Para los pacientes con buen estado funcional y CPCNP localmente avanzado (es decir, estadio IIIA y casos seleccionados en estadio IIIB), donde la enfermedad puede abarcarse dentro de un volumen adecuado de tratamiento, la radioterapia radical (en contraposición con la paliativa) se considera el tratamiento de elección. Se ha encontrado que la radioterapia con dosis mayores, convencionalmente fraccionadas (60 Gy en 30 fracciones diarias en comparación con 40 Gy a 50 Gy en 20 a 25 fracciones) es más efectiva en cuanto al control local, pero no a la supervivencia (Perez 1987). El uso de fraccionamiento dos veces al día hasta una dosis total de 69,6 Gy, en 58 fracciones, dio lugar a un mejor control local y mayor supervivencia en comparación con 60 Gy convencionalmente fraccionados (Cox 1990). Además, un ensayo de radioterapia acelerada hiperfraccionada continua (CHART: 54 Gy en 36 fracciones, durante 12 días) para el CPCNP en estadios I a III mostró una mejoría en la supervivencia a los dos años de 20% a 29% en comparación con 60 Gy convencionalmente fraccionados (Saunders 1999). Estos estudios aportan pruebas irrefutables de que los regímenes más intensivos de radioterapia mejoran la supervivencia y el control local. En un metanálisis de quimioterapia coadyuvante para el CPCNP, (NSCLCCG 1995; NSCLCCG 2000), hubo una reducción del 13% del riesgo de muerte con un beneficio absoluto de la supervivencia a los dos años de 4% (IC del 95%:1% 2

3 a 7%) en los pacientes que recibía radioterapia radical; esa revisión excluyó específicamente los ensayos en los que la quimioterapia y la radioterapia se administraron en forma concomitante (NSCLCCG 1995; NSCLCCG 2000). En función de estas pruebas, la quimioterapia secuencial y la radioterapia en general se consideraban el estándar de atención para el CPCNP localmente avanzado en el momento que se publicó esta revisión originalmente en No se determinó el momento óptimo de la quimioterapia en relación con la radiación y, aunque muchos de los ensayos en el metanálisis original analizaron el agregado de quimioterapia después de la radiación (descrita de varias maneras como consolidación o coadyuvante ), los procedimientos más comunes en 2004 y, de hecho, los ensayos actualizados incluían quimioterapia secuencial que significa quimioterapia de inducción seguida de radiación. El fundamento para combinar la quimioterapia con la radioterapia es combinar los beneficios de la radioterapia en cuanto al control local regional con los beneficios de la quimioterapia en cuanto a la reducción de los riesgos de enfermedad metastásica. Con la quimiorradiación concomitante, existe el potencial de quimioterapia administrada durante la radioterapia para mejorar la efectividad de la radioterapia (es decir, la radiosensibilización). Este es ahora un enfoque estándar en otros tipos de tumores (p.ej., cabeza y cuello, cuello uterino, cáncer anal y esofágico). Varios ensayos con asignación aleatoria han comparado la quimiorradioterapia concurrente con la radioterapia sola en el CPCNP pero la mayoría no ha logrado mostrar un beneficio significativo. En los últimos años, también se realizaron ensayos de quimiorradioterapia concomitante versus tratamiento secuencial pero los ensayos individuales no tuvieron el poder estadístico adecuado, se interrumpieron o no se informaron sus versiones completas. La finalidad de esta revisión fue determinar si la efectividad de la radioterapia radical puede mejorarse con el uso de la quimiorradioterapia concurrente y si cualquier beneficio es a expensas de una mayor morbilidad relacionada con el tratamiento. Desde un principio fue previsto que pocos ensayos, si los hubiera, incluirían datos sobre la calidad de vida. Objetivos Determinar la efectividad de la quimiorradioterapia concomitante en comparación con la radioterapia sola en los pacientes con CPCNP, en cuanto a la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión, la mortalidad o morbilidad relacionada con el tratamiento. Determinar la efectividad de la quimiorradioterapia concomitante en comparación con la quimiorradioterapia secuencial en los pacientes con CPCNP, en cuanto a la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión, la mortalidad o morbilidad relacionada con el tratamiento. Métodos Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión Tipos de estudios Ensayos controlados con asignación aleatoria. Tipos de participantes Pacientes de cualquier edad y cualquier estado funcional con CPCNP con confirmación por anatomía patológica pero sin metástasis distantes (es decir, en estadio I a III). Tipos de intervenciones Pacientes que recibían radioterapia radical asignados al azar a recibir quimiorradioterapia concurrente o radioterapia radical sola, o asignados al azar a recibir quimiorradioterapia concurrente o secuencial. La radioterapia radical fue definida como una dosis mínima de 50 Gy en 25 fracciones diarias, o su equivalente radiobiológico (Jones 2001), y debe ser la misma en ambos brazos del estudio. La quimioterapia concomitante fuee definida como quimioterapia administrada en los mismos días del tratamiento con radioterapia (antes o después de cada fracción de radioterapia). La quimiorradioterapia secuencial incluía la quimioterapia administrada antes o después de un ciclo de radioterapia pero no durante este. Los agentes y las dosis de quimioterapia debían ser equivalentes en ambos brazos del estudio. Los ensayos eran elegibles para su inclusión sí la quimioterapia adicional se administró antes de la radioterapia, o a continuación de la radioterapia o en ambos casos, siempre que fuera igual en ambos brazos de tratamiento. Tipos de medida de resultado Medidas de resultado principales Supervivencia general (SG). Medidas de resultado secundarias Supervivencia libre de progresión (progresión en cualquier sitio ya sea locorregional o distante; SLP). Supervivencia libre de progresión locorregional (SLP local). Supervivencia general a los dos años. Supervivencia sin progresión (progresión en cualquier sitio ya sea locorregional o distante) a los dos años. Supervivencia sin progresión locorregional a los dos años. Morbilidad del tratamiento - aguda Incidencia en cada brazo de tratamiento de: (1) daño pulmonar, agudo (neumonitis), grado tres o peor; (2) esofagitis, de grado tres o peor; (3) neutropenia, de grado tres o peor; (4) anemia, de cualquier grado. Morbilidad del tratamiento - tardía Incidencia en cada brazo de tratamiento de: (1) daño pulmonar, tardío (fibrosis), de grado tres o peor; (2) daño esofágico, de grado tres o peor; (3) mielopatía por radiación; (4) Calidad de vida. Resultados y Discusión Resumen de los resultados principales En 2004, como resultado del metanálisis de la quimioterapia en el CPCNP (NSCLCCG 1995), la combinación de la quimioterapia (secuencial) y la radioterapia radical se ha convertido en el estándar de la atención para los pacientes de buen estado funcional con CPCNP en estadio III en los que la enfermedad puede abarcarse dentro de un volumen de radioterapia radical. La versión original de esta revisión concluyó que con la quimiorradioterapia concomitante, hubo una reducción del 14% del riesgo de muerte a los dos años en comparación con la quimiorradioterapia secuencial, pero solamente una reducción del 7% en comparación con la radioterapia sola. Con el corto periodo de seguimiento, en particular en la comparación de tratamiento concomitante versus secuencial, la revisión concluyó que el tratamiento secuencial debe seguir siendo el estándar de atención, aunque se necesitan datos definitivos y ensayos adicionales. Esta actualización de la revisión identificó ensayos adicionales pero también identificó benefi- 3

4 cios a partir de la publicación completa de las comparaciones de tratamiento concomitante versus secuencial, lo que consolidó las pruebas para la quimiorradiación concomitante. De los 25 ensayos en ambas comparaciones, solo cuatro incluyeron pacientes con enfermedad en estadio I/II, que representan un número muy pequeño de pacientes, por lo que se considera que las conclusiones se relacionan solo con los pacientes con enfermedad en estadio III. Las diferencias en el riesgo de muerte a los dos años son similares a la revisión original: una reducción del 8% en el riesgo para la quimiorradiación concomitante comparada con radioterapia sola y una reducción del 13% en el riesgo con el uso de quimiorradiación concomitante en lugar de secuencial. Esta actualización también describe el beneficio de la supervivencia general en cuanto a los cocientes de riesgos para el tratamiento concomitante en comparación con la radioterapia sola (CR 0,71; IC del 95%: 0,64 a 0,80) y para la quimiorradiación concomitante en comparación con la secuencial (CR 0,74; IC del 95%: 0,62 a 0,89). En términos de supervivencia absoluta, la diferencia a los dos años es un beneficio de 10% (DR -0,10; IC del 95%: -0,18 a -0,02) para el tratamiento concomitante en comparación con el secuencial. Con la quimiorradiación secuencial, se supone que el beneficio agregado de supervivencia a partir del uso de la quimioterapia se debe a la reducción de las metástasis distantes mientras que para la quimiorradiación concomitante, además, debe producirse un mayor control local al sensibilizar el tumor para la radiación. Solo cinco ensayos informaron la supervivencia locorregional libre de progresión en la comparación del tratamiento concomitante con radiación solamente. Hubo un beneficio significativo a partir del tratamiento concomitante, que también se mantuvo para el análisis a los dos años, pero hubo heterogeneidad significativa entre los estudios en este análisis. Por el contrario, solo un ensayo informó la supervivencia locorregional libre de progresión para la comparación de tratamiento concomitante versus secuencial, y esta no fue diferente entre los dos grupos de tratamiento. Aún se presupone que el valor agregado de la quimioterapia concomitante se logra a través de la radiosensibilización que resulta en un mayor control local, pero los datos en esta revisión no son adecuados para probarlo. Exhaustividad y aplicabilidad de la evidencia Esta revisión incluye más de pacientes que reciben tratamiento en ensayos controlados con asignación aleatoria. Se usaron criterios estrictos de inclusión para limitar las comparaciones con el efecto de agregar quimioterapia concomitante a la radioterapia radical en el tratamiento de CPCNP y, por lo tanto, se excluyeron los ensayos con diferentes regímenes de radioterapia o quimioterapia entre los dos brazos. Este no es un metanálisis de datos de pacientes individuales y, por lo tanto, la comparación de la supervivencia absoluta a los dos años está basada en el número de muertes a los dos años que se calcula como diferencias de riesgos agrupados. La ausencia de datos de pacientes individuales y el corto período de seguimiento en algunos ensayos significan que es difícil realizar comentarios sobre el efecto del tratamiento más allá de dos años. No obstante, los cocientes de riesgos y los intervalos de confianza en la supervivencia demuestran un beneficio de supervivencia estadísticamente significativo para el uso de quimiorradiación concomitante. El objetivo de realizar esta revisión fue determinar si el agregado de quimioterapia concomitante a la radiación radical mejoraría la supervivencia. Sin embargo, las conclusiones son limitadas por los datos del ensayo disponibles y por los tratamientos administrados en dichos ensayos. Aunque se ha limitado la inclusión a los regímenes de radioterapia que administran más de 50 Gy, los ensayos se remontan a 1974 y no hay información sobre la técnica de radioterapia ni una garantía de calidad de la radioterapia formal. La administración de radioterapia radical ha mejorado de manera significativa en los últimos años con mejores estudios de diagnóstico por imágenes, estadificación con TEP y definición de volúmenes de tratamiento, y técnicas que evolucionan continuamente de radioterapia conformal, 4D, y de intensidad modulada. No está claro en qué grado estas técnicas solas pueden mejorar la supervivencia y, de hacerlo, si el beneficio agregado de la quimioterapia concomitante es inferior o nulo. Es interesante destacar que el beneficio de supervivencia absoluto del 10% a los dos años para la quimiorradiación concomitante comparada con la secuencial es de la misma magnitud que el beneficio a los dos años para la radioterapia CHART en comparación con el fraccionamiento convencional. Ambos enfoques aumentan la efectividad del control regional local, pero a expensas de un aumento de la toxicidad local. Se mostró convincentemente un mayor riesgo de esofagitis aguda en esta revisión para ambas comparaciones en cuanto al uso de quimiorradiación concomitante. En un estudio (Reinfuss 2005) 21% de los pacientes en el brazo de tratamiento concomitante interrumpieron el tratamiento debido a la esofagitis grave y, en ese estudio, no hubo diferencias en el resultado entre los brazos de tratamiento concomitante y secuencial. En ninguno de los ensayos se encontró un aumento del riesgo de la neumonitis aguda con el enfoque concomitante, pero en un estudio (Atagi 2005) hubo cuatro muertes relacionadas con el tratamiento por neumonitis aguda en los 46 primeros pacientes que ingresaron, lo que provocó la interrupción temprana del ensayo. Tanto para la neutropenia como para la anemia, hubo mayor incidencia con la quimiorradiación concomitante comparada con la radiación, sola pero no hubo diferencias en la comparación de tratamiento concomitante versus secuencial que fuera coherente con la expectativa de que estas toxicidades surgen del uso de la quimioterapia, independientemente del esquema. En ambas comparaciones, hubo un número mayor de muertes relacionadas con el tratamiento (aproximadamente el doble) en el grupo de tratamiento concomitante, pero la diferencia no alcanzó significación estadística. Se usaron análisis de subgrupos para investigar otros factores que quizá afecten los resultados, pero no se encontró ninguna diferencia significativa. El análisis de sensibilidad indicó que en el grupo con seguimiento corto (es decir, cuando existe el mayor potencial de sesgo) parecía que el tratamiento concurrente no tenía ningún beneficio sobre la radioterapia sola. Por consiguiente, cualquier sesgo que resultara de la inclusión de ensayos con seguimiento corto, causaría una subestimación de los beneficios de la quimiorradioterapia concurrente, en lugar de lo contrario. La mayoría de los ensayos en esta revisión sistemática usó quimioterapia basada en platino aunque hubo considerable heterogeneidad clínica en cuanto a frecuencia de administración y la dosis total. Algunos ensayos usaron el cisplatino, otros el carboplatino. Las dosis totales variaron de 90 a 210 mg/ m 2 de cisplatino y 350 mg/m a 850 mg/m 2 de carboplatino. En comparación con la dosis de cisplatino usadas en los regímenes concomitantes para el cáncer de cabeza y cuello (hasta 300 mg/m 2 en un período de siete semanas de radioterapia), estas dosis parecen relativamente moderadas. La frecuencia óptima de administración de quimioterapia sigue siendo incierta con el análisis combinado de los datos de los dos ensayos de tres brazos (Jeremic 1995; Schaake-Koning 1992). El principio subyacente de la quimioterapia concomitante es que el control local puede ser aumentado por la radiosensibiliza- 4

5 ción y que al reducir la enfermedad micrometastásica, también se reduce el riesgo de recidiva sistémica. La quimioterapia de dosis baja quizá sea adecuada para lograr radiosensibilización sin el aumento de la toxicidad observado con la quimioterapia combinada de dosis total, pero hay muy pocos datos para la comparación de dosis total con dosis de radiosensibilización de quimioterapia. El otro enfoque posible para mejorar la efectividad de la radioterapia es optimizar el esquema de radiación en cuanto a la dosis, el fraccionamiento y el tiempo de tratamiento general. Un ensayo excluido de esta revisión fue EORTC (Belderbos 2007) que usó radioterapia acelerada hipofraccionada con dosis baja concomitante de cisplatino y produjo índices de supervivencia favorables, pero el estudio fue corto y no tuvo el poder estadístico adecuado. El ensayo CHART de radioterapia acelerada hiperfraccionada mostró un aumento de 9% de la supervivencia a los dos años a partir del fraccionamiento alterado solamente, lo que aumenta la posibilidad de resultados aún mejores si esta se combina con quimioterapia. Calidad de la evidencia Desde la publicación original de esta revisión, el nuevo formato para las revisiones Cochrane incorporó las tablas de riesgo de sesgo. Esta incorporación permitió una evaluación más estructurada de la calidad metodológica de los estudios incluidos en la revisión. Los ensayos incluidos en esta actualización muestran un riesgo general moderado de selección y deserción, y estos sesgos pueden hacer que las intervenciones probadas aparenten ser más beneficiosas y clínicamente relevantes de lo que realmente son. No obstante, el número de ensayos y participantes incluidos y la coherencia de los resultados con respecto a la supervivencia general apoyan la confianza en las conclusiones de la revisión. Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones Los metanálisis de datos de pacientes individuales pueden estimar los efectos de tratamiento con mayor precisión. Rolland y cols. (Rolland 2007) y Auperin y cols. realizaron dos análisis de ese tipo (Auperin 2003, Auperin 2007, Auperin 2010). Rolland informó 16 ensayos que compararon quimiorradiación concomitante con radiación sola, y mostró una mejoría significativa con el tratamiento concomitante en la supervivencia general (CR = 0,88) y en la supervivencia libre de progresión (CR = 0,81). Auperin realizó la comparación de tratamiento concomitante con tratamiento secuencial, e incluyó seis ensayos. La conclusión fue que el tratamiento concomitante mejoró la supervivencia general (CR: 0,84, IC del 95%: 0,74 a 0,95; p = 0,004), y la supervivencia locorregional libre de progresión (CR: 0,77, IC del 95%: 0,62 a 0,95; p = 0,01) pero no hubo diferencias en la progresión distante entre los dos brazos. Hay diferencias entre los criterios de inclusión establecidos para la presente revisión y estos metanálisis, y hay solo dos ensayos superpuestos en la comparación de tratamiento concomitante versus secuencial que pueden explicar, en parte, la diferencia en los resultados. El seguimiento mediano en el metanálisis de Auperin es más prolongado que en esta revisión, lo que también puede contribuir al beneficio de supervivencia absoluto inferior observado. El ensayo individual de mayor tamaño mencionado en esta revisión es el informe de Curran sobre RTOG 9410 con 402 pacientes. Lamentablemente, este ensayo solo se publicó como un resumen en 2003, lo que significó un factor limitante en los análisis de estos pacientes. Sin embargo, los datos de este ensayo se incluyeron en el metanálisis de Auperin. Es interesante destacar que en ambos metanálisis de datos de pacientes individuales y en la revisión actual, la magnitud del beneficio de supervivencia observada con la quimiorradiación concomitante es similar si se compara con quimiorradiación secuencial o con radiación sola. Hay varios aspectos que pueden contribuir a la falta de eficacia del programa secuencial. En primer lugar, hay un riesgo de progresión de la enfermedad durante la quimioterapia de inducción que provoca la interrupción de los pacientes del tratamiento programado. En el ensayo Zatloukal, solo 58% de los pacientes del grupo de tratamiento secuencial completaron la quimioterapia en comparación con 83% del grupo de tratamiento concomitante (Zatloukal 2003). Es importante destacar que solo 64% de los pacientes del grupo de tratamiento secuencial recibió tratamiento con radioterapia en comparación con 94% del grupo de tratamiento concomitante. De igual manera, en el ensayo Fournel menos de 60% de los pacientes del grupo de tratamiento secuencial recibieron radioterapia de más de 60 Gy comparada con 88% del grupo de tratamiento concomitante (Fournel 2001). Por lo tanto, en estos ensayos el beneficio logrado por la quimiorradiación concomitante quizá no se deba tanto a la radiosensibilización sino al hecho de que en el brazo de tratamiento secuencial muchos pacientes no recibieron radioterapia en absoluto. Una consideración adicional con respecto al tratamiento secuencial es que se ha observado que cuando hay una demora antes del comienzo de la radioterapia, ocurre un recrecimiento del tumor después de la finalización de la quimioterapia neoadyuvante, con una velocidad de crecimiento mayor que antes del tratamiento (El Sharouni 2003). Es posible que esta repoblación acelerada pueda tornar a los tumores más resistentes a la irradiación posterior, lo que contribuye adicionalmente a la diferencia de la efectividad de la quimiorradioterapia concurrente y la secuencial. Es posible que los programas de fraccionamiento convencional más largos, hasta de seis a siete semanas (en contraposición con los regímenes acelerados de cuatro semanas o menos) pueden ser particularmente vulnerables a la repoblación acelerada. En resumen, la quimiorradioterapia concomitante parece ser más eficaz que la radioterapia sola o la quimiorradioterapia secuencial. El régimen óptimo de la quimioterapia sigue estando poco claro, en particular, no se conoce si la quimioterapia basada en el platino o en el taxano es más eficaz y si la dosis y la frecuencia de administración tienen una repercusión significativa sobre el resultado. Igualmente, el esquema de radioterapia óptimo es incierto. La mayoría de los ensayos en esta revisión usaron fraccionamiento convencional durante seis a siete semanas con el presunto beneficio de la quimiorradiación concomitante derivado de la radiosensibilización en este programa. Hay un número significativamente mayor de casos de esofagitis grave con la quimiorradiación concomitante y un aumento de la mortalidad relacionada con el tratamiento. Las prácticas e investigaciones futuras deben centrarse en selección adecuada de los pacientes para los programas de quimiorradiación concomitante, y abordar las maneras de reducir la toxicidad y evaluar las combinaciones de quimioterapia más eficaces y los esquemas de radioterapia óptimos, con el uso de de técnicas de radioterapia modernas y de buena calidad. Conclusiones de los autores Implicaciones para la práctica Los ensayos informados en esta revisión muestran un beneficio de supervivencia para la quimiorradiación concomitante, pero con mayor toxicidad en comparación con la quimiorradiación sola o secuencial. Para los pacientes de buen estado 5

6 funcional con CPCNP localmente avanzado que pueden abarcarse dentro de un volumen de radioterapia radical, debe considerarse la quimiorradioterapia concomitante. Sin embargo, es importante señalar que los efectos del fraccionamiento o la técnica de radioterapia alterada pueden mejorar de forma similar el control y la supervivencia local regional, y el esquema de radioterapia óptimo aún es incierto. Implicaciones para la investigación Se requieren ensayos adicionales dirigidos al régimen de quimioterapia óptima para ser usado en combinación con la radioterapia. Los ensayos deben estar diseñados para: * investigar la combinación de la quimioterapia con esquemas alternativos de fraccionamiento de radioterapia como 55 Gy en 20 fracciones durante cuatro semanas, o el CHART; * incorporar técnicas de radioterapia óptimas con una garantía de calidad formal del tratamiento con radioterapia * investigar la repercusión de la dosis total de quimioterapia aplicada durante la radioterapia; * comparar la quimioterapia administrada con más frecuencia versus con menos frecuencia; * comparar la quimioterapia basada en platino con la basada en taxano; * investigar la repercusión de la anemia sobre los beneficios de la quimiorradioterapia. 6