SEQUAX FORMULA: SEQUAX SEQUAX ACCION TERAPEUTICA:

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1 SEQUAX FORMULA: SEQUAX SEQUAX ACCION TERAPEUTICA: ADVERTENCIAS 1)AGRANULOCITOSIS: DEBIDO AL RIESGO SIGNIFICATIVO DE AGRANULOCITOSIS, UN EFECTO ADVERSO POTENCIALMENTE FATAL, EL USO DE CLOZAPINA DEBE RESERVARSE PARA EL TRATAMIENTO EN (a) LA ENFERMEDAD ESQUIZOFRENICA SEVERA EN PACIENTES QUE NO DEMOSTRARON UNA RESPUESTA ACEPTABLE AL TRATAMIENTO ADECUADO CON DROGAS ANTISPICOTICAS CONVENCIONALES o (b) PARA LA REDUCCION DEL RIESGO DE CONDUCTAS SUICIDAS RECURRENTES EN PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA O DESORDENES ESQUIZOAFECTIVOS EN QUIENES HAN SIDO JUZGADOS TENER UN RIESGO REITERADO DE CONDUCTAS SUICIDAS. LOS PACIENTES TRATADOS CON CLOZAPINA DEBEN TENER UN RECUENTO DE GLOBULOS BLANCOS Y SU CORRESPONDIENTE FORMULA DIFERENCIAL ANTERIOR AL INICIO DEL TRATAMIENTO, ASI COMO RECUENTO REGULAR DE GLOBULOS BLANCOS DURANTE EL TRATAMIENTO Y POR 4 SEMANAS LUEGO DE DISCONTINUADO EL MISMO. CLOZAPINA SE ENCUENTRA DISPONIBLE SOLAMENTE A TRAVES DE UN SISTEMA DE DISTRIBUCION QUE ASEGURA EL MONITOREO DEL RECUENTO DE GLOBULOS BLANCOS DE ACUERDO AL ESQUEMA ABAJO DESCRIPTO, PREVIO A LA ENTREGA DEL NUEVO APORTE DE MEDICACION. (VER ADVERTENCIAS). 2) CONVULSIONES: LAS CONVULSIONES HAN SIDO ASOCIADAS CON EL USO DE CLOZAPINA. LA DOSIS APARENTA SER PREDICTOR DE CONVULSIONES, CON UNA MAYOR PROBABILIDAD DE CONVULSIONES CON LAS MAYORES DOSIS DE CLOZAPINA UTILIZADAS. SE DEBERA TENER PRECAUCION EN ADMINISTRAR CLOZAPINA A PACIENTES QUE TIENEN ANTECEDENTES DE CONVULSIONES U OTROS FACTORES PREDISPONENTES. LOS PACIENTES DEBERAN SER ADVERTIDOS DE NO REALIZAR ACTIVIDADES DONDE UNA PERDIDA REPENTINA DE CONCIENCIA PUEDA CAUSAR SERIOS RIESGOS PARA ELLOS O PARA OTROS (VER ADVERTENCIAS). 3) MIOCARDITIS: EL ANALISIS DE BASES DE DATOS DE SEGURIDAD POST MARKETING SUGIERE QUE CLOZAPINA ESTA ASOCIADA CON UN INCREMENTO DEL RIESGO DE MIOCARDITIS FATAL ESPECIALMENTE PERO NO EXCLUSIVAMENTE DURANTE EL PRIMER MES DE TRATAMIENTO. EN PACIENTES EN LOS CUALES SE SOSPECHA MIOCARDITIS, CLOZAPINA DEBERA SER RAPIDAMENTE DISCONTINUADA. (VER ADVERTENCIAS). 4) OTROS EFECTOS ADVERSOS CARDIOVASCULARES Y RESPIRATORIOS: HIPOTENSION ORTOSTATICA CON O SIN SINCOPE PUEDE OCURRIR CON EL TRATAMIENTO CON CLOZAPINA. RARAMENTE EL COLAPSO PUEDE SER PROFUNDO Y/O ESTAR ACOMPAÑADO POR PARO RESPIRATORIO Y/O CARDIACO. HIPOTENSION ORTOSTATICA ES MAS PROBABLE QUE OCURRA DURANTE LA TITULACION INICIAL, ASOCIADO CON UN INCREMENTO RAPIDO DE DOSIS. EN PACIENTES QUE HAN TENIDO UN BREVE INTERVALO DE DISCONTINUACION DE CLOZAPINA, POR EJEMPLO DOS O MAS DIAS DESDE LA ULTIMA TOMA, EL TRATAMIENTO DEBE SER REINICIADO CON 12,5 MG UNA O DOS VECES AL DIA. (VER ADVERTENCIAS Y FORMA DE ADMINISTRACION). SI BIEN COLAPSO, PARO RESPIRATORIO Y CARDIACO HAN OCURRIDO DURANTE EL TRATAMIENTO INICIAL EN PACIENTES QUE TOMABAN BENZODIAZEPINAS U OTROS PSICOTROPICOS, DEBE OBSERVARSE PRECAUCION CUANDO SE INICIA CLOZAPINA EN PACIENTES TOMANDO BENZODIAZEPINAS O CUALQUIER OTRA DROGA PSICOTROPICA. (VER ADVERTENCIAS). 5)AUMENTO DE LA MORTALIDAD EN PACIENTES CON DEMENCIA TRATADOS CON ANTIPSICOTICOS ATIPICOS. LOS PACIENTES ANCIANOS CON TRASTORNOS CONDUCTUALES Y PSICOLOGICOS DE LA DEMENCIA TRATADOS CON ANTIPSICOTICOS ATIPICOS POSEEN UN RIESGO INCREMENTADO DE MORTALIDAD EN COMPARACION CON AQUELLOS TRATADOS CON PLACEBO. EL ANALISIS DE 17 ESTUDIOS CONTROLADOS CON PLACEBO (DE UNA DURACION PROMEDIO DE 10 SEMANAS) REVELO UN RIEGO DE MUERTE EN EL GRUPO TRATADO DE ENTRE 1,6 Y 1,7 VECES MAYOR QUE EL VISTO EN EL GRUPO TRATADO CON PLACEBO. LA TASA DE MUERTE DENTRO DEL GRUPO TRATADO FUE DE APROXIMADAMENTE 4% EN COMPARACION CON LA DEL GRUPO CON PLACEBO QUE FUE DE 2,6%. A PESAR DE QUE LAS CAUSAS DE MUERTE FUERON VARIADAS LA MAYORIA DE LAS MISMAS APARENTARON SER TANTO DEBIDAS A CAUSAS CARDIOVASCULARES (INSUFICIENCIA CARDIACA, MUERTE SUBITA) O INFECCIOSAS (NEUMONIA). CLOZAPINA NO ESTA APROBADA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES DEMENTES CON SINTOMAS PSICOTICOS O CONDUCTUALES. FARMACOLOGIA CLINICA: Farmacodinamia: Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción:

2 Farmacología humana: INDICACIONES Y USOS: Tratamiento de la esquizofrenia resistente: Reducción en el riesgo de conductas recurrentes suicidas en pacientes con esquizofrenia o desórdenes esquizoafectivos: CONTRAINDICACIONES: ADVERTENCIAS: AUMENTO DE LA MORTALIDAD EN PACIENTES CON DEMENCIA TRATADOS CON ANTIPSICOTICOS ATIPICOS. LOS PACIENTES ANCIANOS CON TRASTORNOS CONDUCTUALES Y PSICOLOGICOS DE LA DEMENCIA TRATADOS CON ANTIPSICOTICOS ATIPICOS POSEEN UN RIEGO INCREMENTADO DE MORTALIDAD EN COMPARACION CON AQUELLOS TRATADOS CON PLACEBO. CLOZAPINA NO ESTA APROBADA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES DEMENTES CON SINTOMAS PSICOTICOS O CONDUCTUALES. DEBIDO AL SIGNIFICATIVO RIESGO DE AGRANULOCITOSIS, UN EVENTO ADVERSO POTENCIALMENTE AMENAZANTE PARA LA VIDA (VER A CONTINUACION), CLOZAPINA DEBERA SER RESERVADA PARA UTILIZAR EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES ESQUIZOFRENICOS SEVERAMENTE ENFERMOS QUE FALLAN EN ALCANZAR UNA RESPUESTA ACEPTABLE A CURSOS ADECUADOS DE TRATAMIENTO CON DROGAS ANTIPSICOTICAS STANDARD, YA SEA DEBIDO A EFICACIA INSUFICIENTE O A LA IMPOSIBILIDAD DE ALCANZAR UNA DOSIS EFECTIVA DEBIDO A EFECTOS ADVERSOS INTOLERABLES DE ESTAS DROGAS. POR LO TANTO, ANTES DE INICIAR EL TRATAMIENTO CON CLOZAPINA, SE ENFATIZA RECOMENDAR QUE EL PACIENTE SEA SOMETIDO A POR LO MENOS DOS TRATAMIENTOS PREVIOS, CADA UNO CON UNA DIFERENTE DROGA ANTIPSICOTICA STANDARD, A DOSIS ADECUADAS Y POR LAPSOS ADECUADOS. LOS PACIENTES QUE ESTAN SIENDO TRATADOS CON CLOZAPINA DEBEN TENER UN RECUENTO DE GLOBULOS BLANCOS Y DIFERENCIAL ANTES DEL INICIO DEL TRATAMIENTO, Y UN RECUENTO DE GLOBULOS BLANCOS EN FORMA SEMANAL DESDE ESE MOMENTO Y POR LAS SIGUIENTES 18 SEMANAS. SI RECUENTOS ACEPTABLES DE GLOBULOS BLANCOS (GLOBULOS BLANCOS MAYOR O IGUAL A 3.500/mm 3, CON UN RECUENTO ABSOLUTO DE NEUTROFILOS MAYOR O IGUAL A 2.000/mm 3 ) HAN SIDO OBSERVADOS DURANTE LAS PRIMERAS 18 SEMANAS DE TRATAMIENTO CONTINUO, LOS RECUENTOS DE GLOBULOS BLANCOS PUEDEN SER MONITOREADOS MENSUALMENTE A PARTIR DE ESE MOMENTO. LOS RECUENTOS DE GLOBULOS BLANCOS DEBEN SER MONITOREADOS SEMANALMENTE, POR AL MENOS LAS 4 PRIMERAS SEMANAS DESPUES DE LA DISCONTINUACION DE CLOZAPINA. CLOZAPINA ES DISPONIBLE SOLO A TRAVES DE UN SISTEMA DE DISTRIBUCION QUE ASEGURA EL MONITOREO DE LOS RECUENTOS DE GLOBULOS BLANCOS SEGUN EL ESQUEMA DESCRIPTO ANTERIORMENTE, PREVIO AL EXPENDIO DEL SIGUIENTE CURSO DE MEDICACION A SUPLIR. Agranulocitosis: La agranulocitosis, definida como un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de menos de 500/mm 3, ha sido estimada que ocurre en asociación con Clozapina con una incidencia acumulada al año de aproximadamente el 1,3%, basados en la ocurrencia de 15 casos en Estados Unidos sobre pacientes tratados con Clozapina durante su testeo clínico previo al marketing de la misma. Todos estos casos ocurrieron en un momento cuando ya la necesidad para monitoreo del recuento de glóbulos blancos estaba establecida. Esta reacción pudo ser fatal si no se detectaba precozmente y la terapia era interrumpida. De los 149 casos de agranulocitosis reportados en el mundo entero en asociación con el uso de Clozapina al 31 de diciembre de 1989, el 32% fue fatal. Sin embargo, pocas de estas muertes ocurrieron a partir de 1977, momento en el cual el conocimiento sobre la agranulocitosis inducida por Clozapina fue más ampliamente reconocida y estrechos monitoreos del recuento de glóbulos blancos más comúnmente practicados. De todas maneras, se desconoce al presente el porcentaje de fatalidades que podrán ocurrir por agranulocitosis inducida por Clozapina, a pesar de una estricta adherencia a la frecuencia requerida para los monitoreos. En los Estados Unidos, bajo un sistema de monitoreo semanal de recuento de glóbulos blancos, han habido 585 casos de agranulocitosis hasta el 21 de agosto de 1997; 19 de ellos fueron fatales. Durante este período pacientes recibieron Clozapina. Un análisis del riesgo hematológico fue estimado basado en la información del Registro Nacional de Clozaril (RNC) para pacientes americanos. Basados en una fecha de corte del 30 de abril de 1995, los porcentajes de incidencia durante un esquema de monitoreo semanal, aumentaron agudamente en pendiente durante los dos primeros meses de tratamiento, alcanzando un pico al tercer mes. Entre los pacientes que continuaron el tratamiento más allá del tercer mes la incidencia semanal de agranulocitosis cayó de una manera sustancial, por lo que al sexto mes la incidencia semanal de agranulocitosis se había reducido a 3/1.000 personas-año. Después de seis meses la incidencia semanal de agranulocitosis declinó aún más, sin embargo nunca alcanzó a 0. Es de hacer notar que cualquier tipo de reducción en la frecuencia de monitoreo del recuento de glóbulos blancos puede resultar en un incremento en la incidencia de agranulocitosis. Debido al marcado riesgo de desarrollar agranulocitosis en asociación con el uso de Clozapina, el cual persiste durante un período prolongado de tiempo, los pacientes deben tener controles del recuento de glóbulos blancos antes de iniciar el tratamiento, y recuentos sucesivos deben ser realizados por lo menos semanalmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento continuo. Si el recuento permanece aceptable (recuento de glóbulos blancos mayor o igual a 3.500/mm 3, recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual 2.000/mm 3 ) durante este período, los recuentos pueden ser efectuados mensualmente de allí en más. Después de la discontinuación de Clozapina, recuentos semanales de glóbulos blancos deberán ser continuados por un lapso adicional de 4 semanas. Si un paciente está bajo tratamiento con Clozapina durante menos de 18 semanas sin evento hematológico anormal alguno y se produce una interrupción en la terapia durante un lapso menor o igual a 1 mes, entonces el paciente al reiniciar el tratamiento prosigue con los controles indicados según la semana en que se produjo la interrupción, hasta completar las 18 semanas. Cuando este período de 18 semanas ha sido completado, la frecuencia de recuento de glóbulos blancos puede ser reducida a una vez por mes. Si un paciente está bajo tratamiento con Clozapina por menos de 18 semanas, sin ninguna anormalidad hematológica en los controles y hay una interrupción en la terapia que es mayor a 1 mes, entonces el paciente al reiniciar el tratamiento deberá ser monitoreado semanalmente por un período adicional de 18 semanas antes que el control mensual pueda ser iniciado. Si un paciente está bajo tratamiento con Clozapina por menos de 18 semanas y experimenta un recuento sanguíneo anormal como lo descripto anteriormente, pero es considerado un paciente pasible de reiniciar el tratamiento cuando estén dadas las condiciones (los pacientes no pueden reiniciar un tratamiento con Clozapina si el recuento de glóbulos blancos cae por debajo de 2.000/mm 3 o el recuento absoluto de neutrófilos cae por debajo de 1.000/mm 3 durante el tratamiento), el paciente debe reiniciar el período de 18 semanas de controles semanales de recuento de glóbulos blancos, como día cero. Si un paciente está bajo tratamiento con Clozapina durante 18 semanas o más sin trastornos hematológicos y se produce una interrupción en la terapia de un año o menos, entonces el paciente puede continuar con recuentos mensuales de glóbulos blancos si Clozapina

3 es reiniciada. Si un paciente está bajo tratamiento con Clozapina durante 18 semanas o más sin anormalidades hematológicas y hay una interrupción de la terapia que es mayor de un año, entonces si el tratamiento es reiniciado el paciente debe tener monitoreo semanal de recuento de glóbulos blancos por un adicional de 18 semanas. Si un paciente está bajo tratamiento con Clozapina durante 18 semanas o más y subsecuentemente padece un evento hematológico anormal, pero permanece como un paciente pasible de reiniciar el tratamiento, entonces el paciente debe reiniciar con monitoreo semanal de recuento de glóbulos blancos hasta que un adicional de 18 semanas de terapia con Clozapina sea alcanzada. La prescripción de Clozapina está condicionada al resultado de los tests sanguíneos. El tratamiento no deberá ser iniciado si el recuento de glóbulos blancos es menor de 3.500/mm 3, o si el paciente tiene una historia de trastornos mielopoyéticos, o granulocitopenia o agranulocitosis inducida por Clozapina. Los pacientes deberán ser advertidos de reportar inmediatamente la aparición de letargo, debilidad, fiebre, úlceras bucales o en garganta o cualquier otro signo de infección. Si después del inicio del tratamiento, el recuento total de glóbulos blancos ha caído por debajo de 3.500/mm 3 o lo ha hecho de una manera sustancial respecto a la cifra basal, aún cuando la cantidad esté por encima de 3.500/mm 3, o si formas inmaduras están presentes, un recuento diferencial y de glóbulos blancos repetidos deberá ser realizado. Una caída sustancial es definida como una caída brusca de o más en el recuento de glóbulos blancos o una caída acumulada de o más dentro de las 3 semanas. Si recuentos subsecuentes de glóbulos blancos y diferencial, revelan un recuento total de glóbulos blancos entre y 3.500/mm 3 y un recuento absoluto de neutrófilos por encima de 1.500/mm 3, dos recuentos semanales de glóbulos blancos y diferencial deberán ser realizados. Si el recuento total de glóbulos blancos cae por debajo de 3.000/mm 3 o el recuento absoluto de neutrófilos cae por debajo de 1.500/mm 3, el tratamiento con Clozapina deberá ser interrumpido, los recuentos de glóbulos blancos y diferencial deberán ser realizados diariamente, y el paciente deberá ser cuidadosamente monitoreado para síntomas símil-gripales u otros síntomas sugestivos de infección. El tratamiento con Clozapina puede ser reiniciado si ningún síntoma de infección se desarrolla, y si el recuento total de glóbulos blancos retorna a niveles superiores a 3.000/mm 3 y el recuento absoluto de neutrófilos retorna a niveles superiores a 1.500/mm 3. Sin embargo, en estas circunstancias, recuentos de glóbulos blancos y diferencial dos veces por semana deberán ser realizados hasta que el recuento total de glóbulos blancos retorne a niveles superiores a 3.500/mm 3. Si el recuento total de glóbulos blancos cae por debajo de 2.000/mm 3 o el recuento absoluto de neutrófilos cae por debajo de 1.000/mm 3, aspiración de la médula ósea deberá ser considerada para evaluar el estado granulopoyético. Aislamiento preventivo con estrecha supervisión, puede ser indicado si la granulopoyesis es deficiente. Si evidencias de infección se desarrollan, el paciente deberá ser sometido a cultivos y un régimen antibiótico apropiado instituido. Si por razones hematológicas hubiera que suspender el tratamiento el paciente no podrá volver a recibir Clozapina, a menos que luego de la suspensión se hubiera documentado que la causa de la leucopenia no era Clozapina. Los pacientes cuyo recuento total de glóbulos blancos caen por debajo de 2.000/mm 3 o el recuento absoluto de neutrófilos cae por debajo de 1.000/mm 3, deberán tener recuentos diarios de glóbulos blancos y diferencial. Estos pacientes no deberán ser reiniciados con Clozapina. Los pacientes discontinuados del tratamiento con Clozapina debido a supresión significativa de glóbulos blancos, se ha evidenciado que desarrollan agranulocitosis si son reiniciados, a menudo con una latencia más corta en la re-exposición. Para reducir las posibilidades de reinicio del tratamiento en pacientes que han experimentado significativa supresión de la médula ósea durante la terapia con Clozapina, un registro único a nivel nacional será llevado confidencialmente. Excepto la evidencia de supresión significativa de la médula ósea durante el tratamiento inicial con Clozapina, no hay factores de riesgo establecidos basados en la experiencia mundial para el desarrollo de agranulocitosis en asociación con el uso de Clozapina. Sin embargo, un número desproporcionado de los casos de agranulocitosis en Estados Unidos ocurrieron en un marco de personas judías en comparación a la proporción total de dichos pacientes durante la investigación de Clozapina en dicho país. La mayoría de los casos en Estados Unidos ocurrieron dentro de las 4-10 semanas de exposición al fármaco, pero ninguna dosis o duración del tratamiento es un predictor para este problema. Ninguna característica de pacientes ha sido claramente ligada al desarrollo de agranulocitosis en asociación con el uso de Clozapina, pero la agranulocitosis asociada con otras drogas antipsicóticas se ha reportado que ocurre con una mayor frecuencia en mujeres, ancianos y en pacientes caquécticos o que tienen graves enfermedades subyacentes; dichos pacientes pueden tener un particular riesgo para el uso de Clozapina. Para reducir el riesgo de desarrollo no detectado de agranulocitosis, Clozapina es distribuida exclusivamente a través de un sistema que asegura el monitoreo de recuento de glóbulos blancos según los esquemas mencionados, previo a la entrega de un nuevo aporte de medicación. Eosinofilia: En ensayos clínicos, un 1% de pacientes desarrolló eosinofilia, la cual, en raros casos, puede ser substancial. Si un recuento diferencial revela un total de eosinófilos superior a 4.000/mm 3, la terapia con Clozapina debería ser interrumpida hasta que el recuento de eosinófilos caiga por debajo de 3.000/mm 3. Convulsiones: Se estima que las convulsiones ocurren en asociación con el uso de Clozapina en una incidencia acumulada de aproximadamente 5% en un año, basándose en la ocurrencia de una o más convulsiones en 61 de pacientes expuestos a Clozapina durante los testeos clínicos previos a su salida al mercado. La dosis parece ser un importante predictor de convulsiones, con una mayor probabilidad de convulsiones con las mayores dosis de Clozapina utilizadas. Se deberá tener precaución en administrar Clozapina a pacientes que tienen antecedentes de convulsiones u otros factores predisponentes. Debido al riesgo substancial de convulsiones asociado con el uso de Clozapina, los pacientes deberán ser advertidos de no realizar actividades donde una pérdida repentina de la conciencia pueda causar serios riesgos para ellos mismos u otros, ej. la operación de maquinarias complejas, conducir automóviles, nadar, escalar, etc. Miocarditis: Estudios de farmacovigilancia post-marketing pertenecientes a cuatro países que utilizaron monitoreo hematológico de pacientes tratados con Clozapina revelaron: 30 casos de miocarditis de los cuales 17 fueron fatales en un total de pacientes norteamericanos (agosto 2001); 7 casos de miocarditis de los cuales uno resultó fatal en pacientes canadienses (abril de 2001); 30 casos de miocarditis de los cuales 8 resultaron fatales en un total de pacientes del Reino Unido (agosto 2001); 15 casos de miocarditis de los cuales 5 resultaron fatales en un total de pacientes australianos (marzo 1999). Estos casos representan una incidencia del 5,0; 16,3; 43,2 y 96,6 casos/ pacientes al año, respectivamente. El número de casos fatales representa una incidencia del 2,8; 2,3; 11,5 y 32,2 casos/ pacientes al año, respectivamente. La tasa total de incidencia de miocarditis en pacientes con esquizofrenia tratados con agentes antipsicóticos es desconocida. Sin embargo, de acuerdo a los parámetros de comercialización establecidos (OMS), la incidencia de miocarditis es de 0,3 casos/ pacientes al año y la tasa de fatalidad es de 0,2 casos/ pacientes al año. Por lo tanto, la tasa de miocarditis en pacientes tratados con Clozapina parece ser veces mayor que la población general y está asociada con un incremento del riesgo de miocarditis fatal que es veces mayor que en la población general. El total de casos de miocarditis para estos cuatro países fue 82, de los cuales 51 (62%) ocurrieron durante el primer mes de tratamiento con Clozapina, 25 (31%) ocurrieron luego del primer mes de tratamiento y 6 (7%) fueron desconocidos. La duración promedio del tratamiento fue de 3 semanas. De 5 pacientes que reiniciaron el tratamiento con Clozapina, 3 tuvieron recurrencia de miocarditis. De 82 casos, 31 (38%) fueron fatales y 25 pacientes que fallecieron evidenciaron miocarditis en la autopsia. Esta información también sugiere que la incidencia de miocarditis fatal puede ser mayor durante el primer mes de tratamiento. Por consiguiente, deberá considerarse la posibilidad de miocarditis en pacientes que reciben Clozapina y presentan fatiga, disnea, taquipnea, fiebre, dolor de pecho, palpitaciones u otros signos o síntomas de insuficiencia cardiaca, o hallazgos electrocardiográficos tales como alteraciones en el ST-T o arritmias. Se desconoce si la eosinofilia es predictora confiable de miocarditis. La taquicardia que ha sido asociada a Clozapina, también ha sido advertida como un signo presente en pacientes con miocarditis. Por lo tanto taquicardia durante el primer mes de tratamiento requiere de monitoreo estricto para la búsqueda de otros signos de miocarditis. Se requiere la pronta discontinuación del tratamiento si existe la sospecha de miocarditis. Los pacientes con miocarditis relacionada a Clozapina no deben ser tratados nuevamente con Clozapina. Otros efectos adversos respiratorios y cardiovasculares: Hipotensión ortostática con o sin síncope puede ocurrir con el tratamiento con Clozapina y puede representar un riesgo continuo en algunos pacientes. Raramente (aproximadamente 1 caso por pacientes), el colapso puede ser profundo y puede estar acompañado por paro respiratorio y/o cardíaco. Hipotensión ortostática es más probable que ocurra durante la titulación inicial en asociación con un incremento rápido de la dosis y puede aún ocurrir en la primera dosis. En un reporte, dosis iniciales tan bajas como 12,5 mg fueron asociadas con colapso y paro respiratorio. Cuando los pacientes recomienzan con Clozapina, luego de un intervalo breve, por ej. 2 días o más desde la última toma, se recomienda que el tratamiento se reinicie con medio comprimido de 25 mg (12,5 mg) una o dos veces al día (Ver POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION). Algunos de los casos de colapso/paro respiratorio/paro cardíaco durante el tratamiento inicial ocurrieron en pacientes que estaban siendo tratados con benzodiazepinas; eventos similares fueron reportados en pacientes que tomaban otras drogas psicotrópicas o por la misma Clozapina. Aunque no ha sido establecido que haya interacción entre Clozapina y benzodiazepinas u otros psicotrópicos, se advierte precaución cuando se

4 inicia Clozapina en pacientes tomando benzodiazepinas o alguna otra droga psicotrópica. Fue observada taquicardia, la cual puede ser sostenida, en aproximadamente 25% de los pacientes tomando Clozapina, con pacientes teniendo un incremento promedio del pulso de latidos por minuto. La taquicardia sostenida no es una simple respuesta refleja a la hipotensión, y está presente en todas las posiciones monitoreadas. Ya sea la taquicardia o la hipotensión pueden representar un serio riesgo para el individuo con compromiso de la función cardiovascular. Una minoría de pacientes tratados con Clozapina experimentan cambios en la repolarización del ECG, similares a aquéllos vistos con otras drogas antipsicóticas, incluyendo depresión del segmento ST y aplanamiento o inversión de ondas T, los cuales se normalizan después de la discontinuación de Clozapina. La significación clínica de estos cambios no es clara. Sin embargo, en ensayos clínicos con Clozapina, algunos pacientes experimentaron eventos cardíacos significativos, incluyendo cambios isquémicos, infarto de miocardio, arritmias y muerte súbita. Además, han habido reportes postmarketing de insuficiencia cardíaca congestiva, miocarditis, con o sin eosinofilia, y pericarditis/derrames pericárdicos en asociación con el uso de Clozapina. La evaluación de la causalidad fue dificultosa en muchos de estos casos por la seria enfermedad cardíaca preexistente y causas alternativas posibles. Fueron reportados raros episodios de muerte súbita en pacientes psiquiátricos, con o sin tratamientos con drogas antipsicóticas asociados, y la relación de estos eventos con el uso de drogas antipsicóticas es desconocido. Clozapina deberá ser usada con precaución en pacientes con enfermedad cardíaca y/o pulmonar conocida, y la recomendación para titulación gradual de la dosis deberá ser observada en forma cuidadosa. Síndrome neuroléptico maligno (SNM): Un complejo de síntomas potencialmente fatales, en ocasiones referido como Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) ha sido reportado en asociación con las drogas antipsicóticas. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y disrritmias cardíacas). La evaluación diagnóstica de los pacientes con este síndrome es complicada. Para arribar a un diagnóstico, es importante identificar casos donde la presentación clínica incluye tanto una enfermedad médica severa (ejemplo, neumonía, infección sistémica, etc.) como signos y síntomas extrapiramidales tratados inadecuadamente o no tratados. Otras consideraciones importantes para el diagnóstico diferencial incluye toxicidad anticolinérgica central, stroke caliente, fiebre medicamentosa y patología primaria del Sistema Nervioso Central. El control del SNM deberá incluir: 1) discontinuación inmediata de las drogas antipsicóticas y otras drogas no esenciales para la terapéutica a instituir; 2) tratamiento sintomático intensivo y estricta supervisión médica; y 3) tratamiento de cualquier problema médico serio concomitante para el cual un tratamiento específico esté indicado. No hay un acuerdo general en relación a los regímenes de tratamientos farmacológicos específicos para el SNM no complicado. Si un paciente requiere tratamiento con drogas antipsicóticas luego de la recuperación de un SNM, la potencial reintroducción de la terapia deberá ser cuidadosamente considerada. El paciente deberá ser estrictamente monitoreado, ya que recurrencias de SNM han sido reportadas. Han habido algunos reportes de casos de SNM en pacientes recibiendo Clozapina sola o en combinación con litio u otros agentes activos sobre el Sistema Nervioso Central. Diskinesia tardía: Un síndrome consistente en movimientos diskinéticos, involuntarios, potencialmente irreversible, puede desarrollarse en pacientes tratados con drogas antipsicóticas. Si bien la prevalencia del síndrome parece ser mayor entre los ancianos, especialmente mujeres ancianas, es imposible verificar una prevalencia para estimar, al inicio del tratamiento, qué pacientes son más pasibles a desarrollar el síndrome. Hay algunas razones para predecir que Clozapina puede ser diferente a otras drogas antipsicóticas en su potencial para inducir diskinesia tardía, incluyendo los hallazgos preclínicos de que hay un efecto bloqueante sobre la dopamina relativamente débil y los hallazgos clínicos de una virtual ausencia de ciertos síntomas extrapiramidales agudos, por ejemplo distonía. Unos pocos casos de diskinesia tardía han sido reportados en pacientes con Clozapina, que habían sido previamente tratados con otros agentes antipsicóticos, por lo cual una relación causal no puede ser establecida. No han habido reportes de diskinesia tardía directamente atribuibles a Clozapina sola. No obstante, no se puede concluir sin una experiencia más extendida, que Clozapina es incapaz de inducir este síndrome. Tanto el riesgo de desarrollar el síndrome, así como la posibilidad de que se torne irreversible, se cree que se incrementan con la duración del tratamiento y la dosis acumulativa total de droga antipsicótica administrada al paciente. Sin embargo, el síndrome puede desarrollarse, aunque menos frecuentemente, luego de períodos de tratamiento relativamente breves a bajas dosis. No hay tratamiento conocido para casos establecidos de diskinesia tardía, aunque el síndrome puede remitir, parcial o completamente, si el tratamiento antipsicótico es retirado. El tratamiento con drogas antipsicóticas, por sí mismo, puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas del síndrome y por lo tanto puede posiblemente enmascarar el proceso subyacente. El efecto que la supresión de los síntomas tiene sobre el curso a largo plazo del síndrome, es desconocido. Debido a estas consideraciones, Clozapina deberá ser prescripta de una manera que con mayor posibilidad minimice la ocurrencia de diskinesia tardía. Como con cualquier droga antipsicótica, el uso crónico de Clozapina deberá estar reservado para pacientes en quienes se espere sustanciales beneficios de la droga. En dichos pacientes, la dosis más pequeña y durante el tiempo más corto posible deberá siempre tenerse en mente. La necesidad para la continuación del tratamiento deberá ser periódicamente re-evaluada. Si aparecen signos y síntomas de diskinesia tardía en un paciente con Clozapina, la discontinuación de la droga deberá ser considerada. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con Clozapina a pesar de la presencia del síndrome. PRECAUCIONES: General: Fiebre: Embolismo pulmonar: Hiperglucemia: Hepatitis:

5 Toxicidad Anticolinérgica: REACCIONES ADVERSAS Interferencia con la Función Motora y Cognoscitiva: Utilización en Pacientes con Enfermedades Concomitantes: Utilización en Pacientes Bajo los Efectos de Anestesia General: Información al Paciente: Interacciones Medicamentosas: Clozapina puede igualmente potenciar los efectos hipotensores de las drogas antihipertensivas y los efectos anticolinérgicos de las drogas del tipo de atropina. Deberá evitarse la administración de epinefrina en el tratamiento de la hipotensión inducida por droga debido a un posible efecto adverso de epinefrina. Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad: Embarazo: Efectos Teratogénicos: Embarazo Categoría B: Lactancia:

6 Niños: REACCIONES ADVERSAS: Asociadas con la Interrupción del Tratamiento: Más frecuentemente observados: Incidencia en Ensayos Clínicos Incidencia de Episodios AdversosAsociados con el Tratamiento en Ensayos Clínicos que Incluyeron Pacientes Tratados con Clozapina (N = 842) Generales (Porcentaje de Pacientes Reportados) Episodio Adverso a Porcentaje Sistema Nervioso Central Cardiovasculares Gastrointestinales Urogenitales Sistema Nervioso Autonómico Cutáneos Musculoesqueléticos Respiratorios Hemo/Linfáticos Misceláneos Otros Episodios Observados Durante la Evaluación de Precomercialización de Clozapina: Sistema Nervioso Central: Sistema Cardiovascular: Sistema Gastrointestinal

7 Sistema Urogenital:, Sistema Nervioso Autonómico: Cutáneos: Sistema Musculoesquelético: Sistema Respiratorio: Sistema Hemo/Linfático: Misceláneos: Experiencia Clínica de Post-comercialización: Sistema Nervioso Central: Sistema Cardiovascular: Sistema Gastrointestinal: Sistema Hepatobiliar: Sistema Hepático: Sistema Urogenital: Cutáneas: Metabolismo y nutrición: hipercolesterolemia (muy raro) e hipertrigliceridemia (muy raro) Sistema Musculoesquelético: Sistema Respiratorio: Sistema Hemo/Linfático: Misceláneos: ABUSO Y DEPENDENCIA DE DROGAS: SOBREDOSIFICACION: Experiencia en Humanos: Manejo de Sobredosis: POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: Tratamiento de la esquizofrenia resistente:, Tratamiento Inicial: Ajuste Terapéutico de Dosis: Tratamiento de Mantenimiento: Interrupción del Tratamiento: Reiniciación del Tratamiento en PacientesSometidos a una Previa Interrupción del Tratamiento: ADVERTENCIAS ADVERTENCIAS). Reducción del riesgo de conductas recurrentes suicidas en pacientes con esquizofrenia o desórdenes esquizoafectivos:

8 Recomendaciones para reducir el riesgo de comportamientos suicidas recurrentes en pacientes que respondieron al tratamiento de la esquizofrenia o desórdenes esquizoafectivos con otra medicación antipsicótica: PRESENTACIONES: SEQUAX 25 mg: SEQUAX 100 mg: MANTENGA LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS MEDICAMENTO SUJETO A FARMACOVIGILANCIA INTENSIVA Ante la aparición de eventos no deseados descriptos o no en el presente texto, solicitamos lo comunique al Sistema Nacional de Farmacovigilancia del A.N.M.A.T. Av. De Mayo 869, piso 11, (C1084AAD) Ciudad Autónoma de Buenos Aires Fax: (011) Tel: (011) interno fvg@anmat.sld.ar