Probióticos para el binomio madre-hijo (I)

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1 NUTRICIÓN INFANTIL PEDIÁTRICA Acta Pediatr Esp. 2007; 65(9): Probióticos para el binomio madre-hijo (I) J.M. Rodríguez, J. Dalmau 1 Departamento de Nutrición, Bromatología y Tecnología de los Alimentos. Universidad Complutense de Madrid. 1 Unidad de Nutrición y Metabolopatías. Hospital Infantil «La Fe». Valencia 28 Resumen El diseño de probióticos dirigidos a la población infantil ha despertado interés en los sectores médico e industrial, ya que podrían facilitar la creación de una barrera segura y eficaz frente a microrganismos patógenos y, además, contribuir a la maduración del tejido linfoide asociado a la mucosa intestinal. Actualmente, existen evidencias sobre el efecto beneficioso que algunos probióticos ejercen sobre la salud infantil, particularmente en lo concerniente a la reducción de la duración y severidad de los procesos diarreicos asociados a gastroenteritis infecciosas agudas, incluyendo aquellas asociadas a la antibioterapia. Por otra parte, ciertas cepas podrían ejercer efectos preventivos y terapéuticos sobre el eccema atópico y otras enfermedades de base alérgica, aunque serán necesarios más estudios clínicos antes de que se generalice el empleo de probióticos para el tratamiento de estas enfermedades. Palabras clave Probióticos, niños, gastroenteritis infecciosa, eccema atópico La leche humana: primera fuente de bacterias probióticas Tradicionalmente, la nutrición infantil ha perseguido que los niños reciban una dieta sana y equilibrada que satisfaga todas las necesidades asociadas a su crecimiento y desarrollo. Sin embargo, el papel de la dieta ha ido evolucionando de acuerdo con los avances científicos; así, gran parte del interés actual en materia de nutrición pediátrica está dirigido hacia alimentos o componentes de los mismos que, más allá de su impacto nutricional, influyen positivamente en funciones fisiológicas o tienen potencial para disminuir el riesgo de enfermedad infantil. En este sentido, los países desarrollados se enfrentan a un progresivo aumento en la incidencia de trastornos de base inmunológica en los que el intestino puede desempeñar un papel clave, tales como alergias y ciertas enfermedades autoinmunes, inflamatorias e infecciosas. Los principales factores responsables de este aumento están relacionados con el moderno estilo de vida occidental: la higiene y la nutrición. Los niños que disfrutan de ambientes con un elevado nivel de higiene no están sometidos a la presión que ejerce la estimulación microbiana mediante las enfermedades infecciosas. Según la hipótesis de la higiene, tal estimulación es necesaria para que el Abstract Title: Probiotics for the mother-infant dyad (I) The design of probiotics specifically targeted to the infant population is attractive to both the medical community and the industrial sector since they could facilitate the creation of a safe and efficient barrier against pathogenic microorganisms and, in addition, they can contribute to the maturation of the gut-associated lymphoid tissue. At present, there is scientific evidence supporting the beneficial effect of certain probiotic strains on infant health, particularly in relation to the reduction in the duration and/or severity of diarrheal episodes associated with acute infectious gastroenteritis, including those secondary to antibiotic therapy. On the other hand, some strains may exert preventive and therapeutic effects on atopic eczema and other allergic diseases, although additional clinical studies will be required before probiotics can be used for the treatment of such conditions on a widespread basis. Keywords Probiotics, children, infectious gastroenteritis, atopic eczema sistema inmunitario madure plenamente y pueda desarrollar respuestas adecuadas en futuras exposiciones no sólo a microrganismos, sino también a alérgenos. Hasta hace algunas décadas, la dieta humana de estos países contenía un número muchísimo más elevado de bacterias que en la actualidad, pero los cambios en los sistemas de procesado y/o conservación de alimentos han conducido a prácticas de pasteurización o esterilización ampliamente generalizadas. De hecho, esa menor exposición a los microrganismos se observa ya desde el nacimiento. El alimento natural de los niños es la leche materna a través de la estrecha y compleja intercomunicación madre-hijo que supone el amamantamiento. En este sentido, la OMS y la UNICEF recomiendan que el niño lacte durante un mínimo de dos años, con lactancia exclusiva durante los seis primeros meses. La leche materna es una excelente fuente de bacterias comensales y probióticas para el intestino infantil 1,2, por lo que no es de extrañar que existan profundas diferencias entre la microbiota intestinal de los niños que reciben lactancia materna y la de aquellos alimentados con fórmulas infantiles. Estas diferencias pueden suponer una deficiente función de barrera y una incompleta maduración del sistema inmunitario en los niños que han sido privados de la lactancia. Resulta ilustrativo que la alimentación de neona- 452 Fecha de recepción: 30/04/2007. Fecha de aceptación: 24/05/2007. Correspondencia: J.M. Rodríguez. Departamento de Nutrición, Bromatología y Tecnología de los Alimentos. Universidad Complutense de Madrid. Ciudad Universitaria Madrid. Correo electrónico: jmrodrig@vet.ucm.es

2 Probióticos para el binomio madre-hijo (I). J.M. Rodríguez, et al. tos prematuros con leche materna conlleve una menor incidencia de enterocolitis necrotizante 3 y septicemia 4,5, una tolerancia más rápida a la nutrición enteral y una menor dependencia de la nutrición parenteral 6. Durante el siglo XX, la introducción de fórmulas infantiles industriales hizo que muchas madres optaran por esa forma de alimentación en detrimento de la lactancia, que llegó a estar considerada como una práctica anticuada e incompatible con un estilo de vida «moderno», creando una inercia que todavía no se ha superado completamente. obstante, en los últimos años se ha producido una inflexión al constatarse que la leche humana es el único alimento óptimo para satisfacer las necesidades fisiológicas y emocionales del tándem madre-hijo. En este sentido, la lactancia constituye un derecho fundamental para el niño 7. Probióticos en el periodo de lactancia El diseño de probióticos específicamente dirigidos a la población infantil ha despertado un gran interés en los sectores médico e industrial, ya que, por una parte, podrían facilitar la creación de una barrera segura y eficaz frente a microrganismos patógenos y, por otra, supondrían un importante estímulo para la maduración del tejido linfoide asociado a la mucosa intestinal. Recientemente, el Comité de Nutrición de la ESPGHAN 8 ha reconocido que existen evidencias concluyentes sobre el efecto beneficioso que algunos probióticos ejercen sobre la salud infantil, particularmente con relación a la reducción de la duración y severidad de la diarrea aguda asociada a las gastroenteritis infecciosas agudas. Por otra parte, el Comité admite que ciertas cepas podrían ejercer efectos preventivos y terapéuticos sobre el eccema atópico, aunque se necesitarán estudios adicionales. Finalmente, considera que los resultados obtenidos in vitro y con animales de experimentación en otro tipo de procesos infecciosos, inmunológicos y/o inflamatorios son prometedores. Por todo ello, el Comité recomendó intensificar los esfuerzos para evaluar la eficacia de las bacterias probióticas, dado su potencial para ejercer efectos positivos sobre la salud de los niños. Anteriormente, la FAO y la OMS ya habían reconocido la utilidad de ciertas cepas en pacientes que sufren o tienen riesgo de sufrir diarreas agudas 9, datos que han sido revisados recientemente en nuestro medio 10,11. Gastroenteritis infecciosa aguda La gastroenteritis aguda es una de las enfermedades infecciosas más frecuentes en niños y conlleva un importante número de ingresos hospitalarios. Globalmente, se estima que los niños experimentan entre 7 y 30 episodios diarreicos en los primeros 5 años de vida. Estos procesos alteran la capacidad de absorción intestinal y pueden conducir a estados de malnutrición y retrasos en el crecimiento. Aunque la situación es particularmente grave en los países en vías de desarrollo, donde constituye una de las principales causas de mortalidad infantil, en los países desarrollados continúa siendo una de las primeras causas de morbilidad infantil y de demanda de atención tanto en los centros de atención primaria como en los servicios de urgencias. En nuestro entorno, suelen ser más frecuentes las diarreas de etiología viral, aunque en ciertas épocas del año y en niños mayores pueden llegar a predominar las de naturaleza bacteriana. En cualquier caso, no existe un tratamiento específico para este tipo de procesos, en los que la corrección de la deshidratación constituye el principal objetivo terapéutico. El uso de probióticos representa una alternativa prometedora en el tratamiento y la prevención de las gastroenteritis infecciosas agudas, especialmente en una época en la que el control de las infecciones mediante estrategias diferentes o complementarias a la antibioterapia se convierte en una prioridad para evitar el abuso innecesario de estos fármacos, el riesgo de desarrollo de resistencias y la pérdida de la microbiota no patógena que habita la mucosa intestinal. Los probióticos parecen particularmente eficaces en el tratamiento de las gastroenteritis ocasionadas por rotavirus. Los resultados de un ensayo clínico con 55 niños de entre 5 y 24 meses, residentes en un hospital de un país desarrollado, mostraron que la administración de una fórmula infantil estándar complementada con una cepa de Bifidobacterium lactis (1, ufc/g) y otra de Streptococcus thermophilus (1, ufc/g) reducía la prevalencia de diarrea nosocomial por rotavirus en comparación con la de niños del grupo placebo (7 frente a 31%). Además, la administración de ambas bacterias tenía una importante repercusión sobre la epidemiología de esta enfermedad, ya que la tasa de eliminación de rotavirus en las heces era significativamente inferior, lo que se traducía en un menor riesgo de transmisión de la enfermedad de unos niños a otros 12. Se trata de un estudio particularmente relevante, ya que el Comité de Nutrición de la ESPGHAN 8 lo ha considerado de alta calidad metodológica siguiendo los criterios de Jadad sobre ensayos clínicos 13. De forma similar, se ha mostrado el efecto beneficioso de cepas de Lactobacillus rhamnosus GG 14-19, Lactobacillus reuteri SD ,21 y Lactobacillus casei en el tratamiento y/o la prevención de las diarreas agudas de etiología vírica. Cuando las gastroenteritis agudas son de origen bacteriano, las diferencias entre el grupo al que se administra el probiótico y el grupo placebo son menores, y no parecen ser estadísticamente significativas 15,16. Con relación al tratamiento de la diarrea infecciosa infantil con lactobacilos, un metanálisis que incluía aquellos ensayos clínicos correctamente diseñados publicados entre los años 1996 y 2000 revelaba que estos microrganismos constituían un tratamiento inocuo y eficaz, sobre todo en las gastroenteritis causadas por rotavirus, y particularmente cuando se administraban en cuanto aparecían los primeros síntomas 22. La duración de la diarrea se reducía en 0,7 días y la frecuencia disminuía en 1,6 deposiciones al segundo día de tratamiento. Aunque la mayoría de los estudios incluidos en el metanálisis se realizaron con niños hospitalizados, las conclusiones se pueden hacer extensivas a los niños atendidos en servicios de atención primaria 23. Más recientemente, otro metanálisis sobre el efecto de los probióticos en la prevención de la diarrea aguda en niños mostraba que habían sido eficaces en todos los estudios incluidos, que habían sido convenientemente selec

3 Acta Pediatr Esp. 2007; 65(9): TABLA 1 Principales estudios sobre el efecto de probióticos en el tratamiento y/o prevención de la gastroenteritis aguda en niños* Referencia n (tratamiento; placebo) Duración Cepa (formulación) Saavedra 55 (29; 26) 14 días B. lactis Bb12 et al. 12 y S. thermophilus (fórmula) Oberhelmen 204 (99; 105) 15 meses L. rhamnosus GG et al. 17 (gelatina) Szajewska et al (45; 36) 3 días L. rhamnosus GG (fórmula) Weizman 129 (71; 58) 12 semanas B. lactis Bb12 (leche et al. 21 de vaca en polvo) Weizman 123 (65; 58) 12 semanas L. reuteri (leche de et al. 21 vaca en polvo) Chouraqui 90 (46; 44) días B. lactis Bb12 et al. 38 (fórmula acidificada) *Únicamente se incluyen aquellos estudios con un diseño de alta calidad 24. Dosis Efecto beneficioso Efectos adversos B. lactis: 1, ufc/g Sí; demostración de tolerancia de y S. thermophilus: 0,14 probióticos en una población 10 8 ufc/g inmunodeprimida por enfermedad crónica 3, ufc; 6 veces a la semana ufc; 2 veces al día Sí, pero la disminución en el descenso de la incidencia de diarrea se produjo básicamente entre aquellos niños del estudio que no recibían lactancia materna Sí ufc/g de polvo Sí ufc/g de polvo Sí 10 8 ufc al día Sí 30 cionados por la calidad de su diseño 24 (tabla 1). Otra conclusión importante de este metanálisis es que el efecto protector no varía significativamente dependiendo de la cepa probiótica empleada, independientemente de que se empleen solas o en combinación de dos o más cepas. El metanálisis no pudo evaluar el efecto de los probióticos en la prevención de estos procesos en niños de 6-12 meses alimentados con leche materna, por lo que se trata de una cuestión abierta de indudable interés, ya que la leche constituye por sí misma una buena fuente de bacterias probióticas 1,2. Finalmente, cabe señalar que los beneficios de los probióticos en estas situaciones no se limitan al ámbito sanitario sino que, además, tienen importantes implicaciones socioeconómicas, ya que se reducen aspectos tan relevantes como el coste terapéutico, el gasto en pañales y material auxiliar, los días de asistencia sanitaria, el absentismo escolar de los niños y el absentismo laboral de los padres Diarreas asociadas a antibioterapia A veces, el uso de antibióticos puede alterar la composición normal de la microbiota intestinal y conducir a una situación de disbiosis. En tales circunstancias, puede producirse una infección por patógenos oportunistas cuya manifestación más típica es la aparición de diarrea. En la mayoría de los casos, el agente etiológico de los cuadros diarreicos asociados a antibióticos es Clostridium difficile, aunque ocasionalmente pueden deberse a otros microrganismos (Clostridium perfringens, Salmonella spp., Staphylococcus aureus, Klebsiella spp., etc.). Se estima que alrededor de un tercio de los niños que reciben antibióticos de amplio espectro (particularmente aminopenicilinas, cefalosporinas y clindamicina) desarrollará un cuadro diarreico que puede oscilar desde una diarrea leve hasta una colitis seudomembranosa grave 23. En tales circunstancias, el empleo de probióticos se ha convertido en una alternativa eficaz para evitar o reducir el efecto de los antibióticos sobre la microbiota intestinal. En este sentido, diversos estudios realizados en grupos de niños de entre 6 meses y 10 años tratados con antibióticos orales (cefalosporinas, amoxicilina, amoxicilina/ácido clavulánico) por diversos tipos de infecciones han mostrado la eficacia de L. rhamnosus GG para disminuir la incidencia de la diarrea, su duración y su severidad 26,27. Por otra parte, esta misma cepa y una de Saccharomyces boulardii han sido empleadas con éxito para disminuir el número de recurrencias por C. difficile 28. Por lo tanto, no es de extrañar que un metanálisis de publicaciones comprendidas entre 1996 y 2000, para estudiar el efecto de los probióticos en la diarrea asociada a antibióticos, pusiera de manifiesto la acción beneficiosa tanto de los lactobacilos como de S. boulardii 29. Igualmente, un reciente metanálisis, que incluye seis estudios de protección frente a este tipo de procesos, indica que todos los probióticos utilizados (L. rhamnosus, L. reuteri, L. acidophilus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium infantis, B. lactis y S. boulardii, solos o combinados) tuvieron efectos beneficiosos 24 (tabla 2). Enfermedades alérgicas En las últimas décadas, la incidencia y la morbilidad de los trastornos alérgicos han aumentado drásticamente, hasta el punto de que se han convertido en las enfermedades crónicas más comunes durante la infancia en los países desarrollados. Frecuentemente, el síndrome dermatitis-eccema representa la primera manifestación de la enfermedad atópica infantil. El gran malestar físico que suele conllevar este síndrome repercute negativamente en la calidad de vida de toda la familia y ha evidenciado la necesidad de nuevas estrategias para tratar 454

4 Probióticos para el binomio madre-hijo (I). J.M. Rodríguez, et al. TABLA 2 Principales estudios sobre el efecto de probióticos en el tratamiento y/o la prevención de diarreas asociadas a la aplicación de antibioterapia en niños* Referencia n (tratamiento; placebo) Duración Cepa (presentación) Dosis Efecto beneficioso Efectos adversos Tankanow et al (15; 23) 10 días L. acidophilus y L. delbrueckii 5, ufc/g; 4 veces al día Sí subsp. bulgaricus (gránulos) Arvola et al (61; 58) 3 meses L. rhamnosus GG (cápsulas) ufc; 2 veces al día Sí Vanderhoof et 188 (93; 95) 10 días L. rhamnosus GG (cápsulas) ufc (peso <12 kg: una vez Sí al. 26 al día; peso >12 kg: 2 veces al día) Kotowska et al (132; 137) 14 días S. boulardii (cápsulas) 250 mg; 2 veces al día Sí Correa et al (80; 77) 30 días B. lactis y S. thermophilus (fórmula fortificada) B. lactis: ufc/g de polvo; S. thermophilus: ufc/g Sí *Únicamente se incluyen aquellos estudios con un diseño de alta calidad 24. de reducir su impacto sanitario y social. Por este motivo, en los últimos años se ha explorado la posibilidad de emplear probióticos como una opción terapéutica para la enfermedad atópica. Se ha especulado que la exposición a ciertos agentes bacterianos en las primeras etapas de la vida puede desempeñar un importante papel en la maduración de las respuestas de tipo Th1 y en la inhibición del desarrollo de respuestas alérgicas de tipo Th2 y de la producción de inmunoglobulina E (IgE) 30. A pesar de que estas enfermedades tienen un componente genético, los datos actuales indican que el incremento en la incidencia puede estar relacionado con un entorno cada vez más limpio y, en consecuencia, con una menor exposición a los microrganismos durante el periodo infantil. Tras el nacimiento, el sistema inmunitario inmaduro del niño se ve expuesto a una variedad de alérgenos, algunos de los cuales pueden propiciar el desarrollo de una respuesta de tipo Th2, caracterizada por la producción de citocinas como la interleucina (IL)-4, IL-5 y IL-13. A su vez, estas citocinas promueven la producción de IgE y un estado de eosinofilia. Sin embargo, esta respuesta se atenúa notablemente cuando existe una exposición simultánea a ciertos microrganismos. De hecho, las bacterias pueden proporcionar las señales iniciales para contrarrestar los efectos de IL-4 e IL-5. Por ejemplo, algunos componentes bacterianos (como los lipopolisacáridos de las bacterias gramnegativas o ciertos motivos CpG del ADN bacteriano) provocan una respuesta inmunosupresora sobre las células del epitelio intestinal mediante la inhibición de la ruta de señalización del factor de transcripción NF-κB. Además, ciertas cepas de probióticos también son capaces de contrarrestar la respuesta Th2 mediante la generación de IL-10 y TGF-β, citocinas que suprimen la proliferación de linfocitos Th y reducen la secreción de citocinas proinflamatorias (figura 1). Pero quizás el principal papel de los probióticos en el control de las enfermedades alérgicas radique en su capacidad para influir sobre el ecosistema intestinal, ya que parecen existir importantes diferencias cualitativas y cuantitativas cuando se compara la composición de la microbiota intestinal de niños atópicos y no atópicos. De hecho, una microbiota intestinal «normal» parece fundamental para el desarrollo de un estado de tolerancia por parte del sistema inmunitario 31. Hasta la fecha, se han realizado diversos estudios preliminares para evaluar las posibilidades de los probióticos en el tratamiento de la enfermedad atópica en niños. Así, se han administrado bacterias probióticas pertenecientes a diversas especies (L. rhamnosus, L. fermentum, L. reuteri...) a niños afectados y, en general, han mostrado un efecto beneficioso en comparación con los grupos placebo. obstante, tales estudios son difícilmente comparables, ya que las cepas y dosis evaluadas, la duración del tratamiento y el grado de severidad de los afectados son distintos. Además, los parámetros empleados para evaluar el efecto de los probióticos también son dispares. Incluso cuando dos o más estudios emplean un mismo parámetro, los resultados no suelen ser coincidentes. Por ejemplo, en algunos casos se han observado mejorías asociadas con una variación significativa en el índice de severidad de la dermatitis atópica (SCORAD, del inglés Severity Scoring of Atopic Dermatitis), mientras que en otros la remisión de la sintomatología no se acompañaba de un cambio significativo en el SCORAD. Algo similar sucede con los patrones de citocinas ya que, mientras que en algunos estudios los efectos beneficiosos parecen estar asociados a una disminución en los niveles de IL-4 o a un aumento en los de IL-10 o IFN-γ 32, en otros las variaciones no son significativas 33. Se llega incluso a dar el caso de que, para una misma cepa (L. rhamnosus GG), los resultados de diversos estudios doble ciego y comparativos con placebo son contradictorios y oscilan desde un efecto claramente positivo hasta la ausencia de efectos beneficiosos. Este hecho podría indicar que la intensidad del efecto y/o los mecanismos de acción pueden depender de la cepa y de la posología pero, en cualquier caso, pone de manifiesto la necesidad de normalizar protocolos. En resumen, los estudios realizados hasta la fecha son prometedores, pero quedan por dilucidar aspectos clave que permitan la generalización de los probióticos para el tratamiento de estas enfermedades. Algunas bacterias probióticas podrían tener un efecto preventivo en niños con alto riesgo de enfermedad atópica. En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, comparativo con placebo y realizado con 159 niños con una historia familiar de enfermedad atópica, las madres recibieron cápsulas con L. rhamnosus GG o placebo durante las últimas semanas de su

5 Acta Pediatr Esp. 2007; 65(9): Figura 1. Representación esquemática de los posibles mecanismos de inmunomodulación en el intestino infantil. Adaptada de Rautava et al embarazo 34. Tras el nacimiento, algunas madres continuaron ingiriendo las cápsulas, mientras que otras se las dieron directamente a sus hijos. Los niños fueron examinados a los 6 meses y a los 2 años y, aunque no se pudieron encontrar diferencias entre el grupo tratado y el placebo en cuanto a las concentraciones de IgE y a las respuestas a las pruebas de punción (skin prick tests), la incidencia de eccema atópico en el grupo con probiótico fue un 50% inferior a la observada en el placebo. La leche de esas madres mostraba una alta concentración de TGF-β, más elevada que la existente en la leche del grupo control. Es posible que la cepa probiótica administrada no sólo provocara la producción de la citada citocina, sino que alcanzara la glándula mamaria y se transmitiera a los lactantes, aspectos fundamentales pero que no se han evaluado en los ensayos realizados. Cabe señalar que ciertas bacterias lácticas intestinales podrían alcanzar la glándula mamaria durante el embarazo y la lactancia. Este hecho puede ser responsable de la menor incidencia de enfermedades atópicas en niños alimentados con lactancia materna. Los mismos autores realizaron un seguimiento de la misma cohorte a los 4 años, y la incidencia de eccema atópico en el grupo probiótico era de un 57% con respecto al grupo placebo 35. En un alto porcentaje de casos, las enfermedades atópicas están asociadas con las hipersensibilidades alimentarias 36. Por ello, no es de extrañar que algunos probióticos también sean útiles para mejorar el curso clínico de la alergia a la leche de vaca, otro problema en el que existe un fracaso en los mecanismos de tolerancia oral. Esta alergia se produce cuando las proteínas de la leche de vaca inducen una reacción del sistema inmunitario que conduce a la aparición de síntomas clínicos en niños sensibles. Se han postulado diversos mecanismos por los que los lactobacilos podrían reducir la sintomatología, entre los que destacan su actividad proteolítica, la reducción de los receptores en los neutrófilos o el aumento de la secreción de IFN-γ 37. Bibliografía 1. Martín R, Langa S, Reviriego C, Jiménez E, Marín ML, Xaus J, et al. Human milk is a source of lactic acid bacteria for the infant gut. J Pediatr. 2003; 143: Martín R, Olivares M, Marín ML, Fernández L, Xaus J, Rodríguez JM. Probiotic potential of 3 lactobacilli strains isolated from breast milk. J Hum Lact. 2005; 21: Lucas A, Cole TJ. Breast milk and neonatal necrotising enterocolitis. Lancet. 1990; 336: El-Mohandes AE, Picard MB, Simmens SJ, Keiser JF. Use of human milk in the intensive care nursery decreases the incidence of nosocomial sepsis. J Perinatol. 1997; 17: Ronnestad A, Abrahamsen TG, Melbø S, Reigstad H, Lossius K, Kaaresen PI, et al. Septicemia in the first week of life in a rwegian national cohort of extremely premature infants. Pediatrics. 2005; 115: Schanler RJ. Overview: the clinical perspective. J Nutr. 2000; 130: 417S-419S. 7. OMS/UNICEF. Protección, promoción y apoyo de la lactancia natural. La función especial de los servicios de maternidad. Ginebra,

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