FLUTAMIDA EN EL TRATAMIENTO DEL HIRSUTISMO EN PACIENTES CON SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS

Transcripción

1 REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS POST-GRADO DE MEDICINA INTERNA HOSPITAL CENTRAL DR. URQUINAONA FLUTAMIDA EN EL TRATAMIENTO DEL HIRSUTISMO EN PACIENTES CON SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS (Proyecto de Investigación) TUTOR ACADÉMICO Dra. Hedy Luz Araujo. AUTOR: M.C. Patricia Cuauro Rodríguez. TUTOR METODOLÓGICO: Dra. Mery Guerra Velázquez. MARACAIBO, JULIO 2009.

2 FLUTAMIDA EN EL TRATAMIENTO DEL HIRSUTISMO EN PACIENTES CON SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS

3 Cuauro Rodríguez, Patricia. FLUTAMIDA EN EL TRATAMIENTO DEL HIRSUTISMO EN PACIENTES CON SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS (2009). Proyecto de Investigación. División de Estudios para Graduados. Facultad de Medicina. Universidad del Zulia. Tutor académico: Araujo, Hedy Luz. Tutor Metodológico: Guerra Velásquez, Mery. 59 p. RESUMEN El objetivo de la investigación será determinar la efectividad de la flutamida en el tratamiento del hirsutismo en pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos. Se realizará una investigación de tipo explicativa, prospectiva y longitudinal con un diseño cuasiexperimental y una muestra no probabilística intencional de 30 pacientes con hirsutismo y diagnóstico de síndrome de ovarios poliquísticos que acudan a la consulta de Medicina Interna, Endocrinología y Ginecología del Hospital Central Dr. Urquinaona. Con los resultados de esta investigación se espera demostrar que el tratamiento con flutamida durante tres meses produce variaciones en la severidad del hirsutismo en pacientes con diagnóstico con diagnóstico de síndrome de ovarios poliquísticos. PALABRAS CLAVES: Flutamida. Hirsutismo. Síndrome de ovarios poliquísticos.

4 Cuauro Rodríguez, Patricia. FLUTAMIDE IN THE TREATMENT OF HYRSUTISM IN PATIENTS WITH POLYCYSTIC OVARIES SYNDROME. Titulo en Ingles de FLUTAMIDA EN EL TRATAMIENTO DEL HIRSUTISMO EN PACIENTES CON SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS (2006). Proyecto de Investigación. División de Estudios para Graduados. Facultad de Medicina. Universidad del Zulia. Tutor académico: Araujo, Hedy Luz. Tutor Metodológico: Guerra Velásquez, Mery. 59 p. ABSTRACT The objective of research will be to determine the effectiveness of flutamide in the treatment of hirsutism in patients with polycystic ovary syndrome. An explicative, prospective and longitudinal research will be done with a quasi-experimental design and an intentional non-probabilistic sample of 30 patients with hirsutism and polycystic ovary syndrome who will assist to Internal Medicine, Endocrinology and Gynecology consult at Hospital Central Dr. Urquinaona. With the results of research it is expected to demonstrate that therapy with flutamide during three months produces variations in severity of hirsutism in patients with diagnosis of polycystic ovary syndrome. KEYWORDS: Flutamide. Hirsutism. Polycystic ovary syndrome.

5 INDICE GENERAL Página Aprobación del tutor... 4 Aprobación del asesor metodológico Resumen... 7 Abstract... 8 Indice general... 9 CAPÍTULO I Planteamiento del problema Formulación del problema Objetivos de la investigación Justificación e importancia de la investigación Delimitación de la investigación Factibilidad y viabilidad de la investigación CAPÍTULO II Marco teórico conceptual Antecedentes de la investigación Bases teóricas Bases legales Marco teórico operacional Hipótesis Definición conceptual y operacional de las variables Operacionalización de las variables CAPÍTULO III Tipo de investigación Diseño de la investigación... 38

6 Población Muestra Criterios de inclusión y exclusión Método Recolección de datos Análisis de datos Resultados esperados CAPITULO IV Recursos humanos Recursos materiales Recursos institucionales Recursos económicos Cronograma de actividades LITERATURA CITADA ANEXO... 56

7 CAPÍTULO I EL PROBLEMA

8 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA El hirsutismo es un desorden común que afecta del 5 al 8% de todas la población femenina en edad fértil (Knochenhauer, 1995; Asunción, 2000) y es definida por la presencia de vellos corporales en un patrón masculino (Azziz,2000). El hirsutismo es un signo del incremento de la acción de los andrógenos sobre los folículos pilosos por incremento de las concentraciones biodisponibles de andrógenos circulantes (tanto exógenos como endógenos) o por aumento de la sensibilidad de la unidad folicular a concentraciones normales de andrógenos circulantes (Rosenfeld, 2005). La etiología del hirsutismo puede ser familiar o idiopática, o puede ser causada por un exceso en la secreción de andrógenos por el ovárico como se observa en el síndrome de ovarios poliquísticos, en la hiperplasia congénita de la glándula suprarrenal o el síndrome de Cushing o por la administración exógena de andrógenos (Hunter, 2003; Moghetti, 2006). El síndrome de ovarios poliquísticos es una condición clínica caracterizada por alteración de la secreción de gonadotropinas, anovulación crónica, hiperandrogenismo y una variedad de efectos metabólicos como obesidad y resistencia a la insulina. El hirsutismo se presenta en 60-83% de las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos (Falsetti, 1999). La asociación entre el síndrome de ovarios poliquísticos, insulinoresistencia e hiperandrogenemia ha sido bien documentada en la literatura médica. La resistencia a la insulina y el aumento resultante de la insulina plasmática han sido reportado como los responsables de la alta concentración de andrógenos observada en las pacientes con ovarios poliquísticos. Los resultados de estudios in vitro han demostrado que la insulina estimula la secreción de estrógenos ováricos, andrógenos y progesterona. La insulina potencia la producción de andrógenos por estimulación de los receptores ováricos de insulina y factor 1 similar a la insulina (Conway, 1989). Las opciones de tratamiento para el hirsutismo pueden ser clasificadas en aquellas para las manifestaciones locales (metodos físicos para la remoción del vello) y aquellos para las causas subyacentes. Estos últimos están diseñados para bloquear la acción de

9 13 los andrógenos sobre los folículos pilosos o para suprimir la producción de estos (Moghetti, 2006; Nader, 2007). La evidencia disponible sugiere que los anticonceptivos cíclicos orales, la espironolactona y el acetato de ciproterona son igualmente efectivos para producir una mejoría objetiva y subjetiva en el 50 a 60% de las pacientes en los primeros 6 meses. Los efectos adversos son poco comunes y muchas pacientes no continúan el tratamiento. Más aún, la administración de anticonceptivos orales puede producir modificaciones en las variables metabólicas y lipídicas dependiendo de la dosis de estrógeno, tipo de progestina y formulación de la preparación (Calaf, 2007). La espironolactona y el acetato de ciproterona son los antiandrogénicos mas comúnmente utilizados en el tratamiento del hirsutismo. Ambos son componentes esteroideos poseen actividad hormonal intrínseca e interfieren con la esteroidogénesis (McMullen, 1993; Neumann, 1977). Además, el acetato de ciproterona posee marcados efectos antigonadotropicos. Los efectos adversos de estos fármacos incluyen alteraciones menstruales. La actividad progestagénica del acetato de ciproterona requiere que esta droga sea asociada a estrógenos (Moghetti, 2000). Los antiandrogénicos mas comúnmente utilizados son la espironolactona y la flutamida. La flutamida, es una droga no esteroidea que generalmente es prescrita a los pacientes con cáncer de próstata, es un antagonista androgénico periférico puro sin acciones progestagénicas o antigonadotropicas y ademas no causa alteraciones en el ciclo menstrual. Sin embargo, algunos datos sugieren que la flutamida podría reducir la síntesis de andrógenos. La evidencia clínica demuestra que la flutamida es una droga efectiva para las mujeres con hirsutismo idiopático o con síndrome de ovarios poliquísticos (Brochu, 1987; Cusan, 1990; Couzinet, 1993: Moghetti, 1995). Sin embargo, la toxicidad hepática es un raro pero potencial efecto adverso de su uso en la practica clínica (Wysowski, 1993). Hasta la fecha, no existe mucha evidencia local sobre la eficacia clínica y la seguridad de los antiandrogénicos en general, y de la flutamida en particular, en pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos, en especial en aquellas pacientes con hirsutismo como manifestación principal de la hiperandrogenemia.

10 FORMULACIÓN DEL PROBLEMA Es la flutamida efectiva en el tratamiento del hirsutismo en pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos? 1.3. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN GENERAL * Determinar la efectividad de la flutamida en el tratamiento del hirsutismo en pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos ESPECÍFICOS * Identificar las características generales de las pacientes estudiadas. * Comparar el grado de hirsutismo antes y después del tratamiento con flutamida en pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos * Determinar los valores de transaminasas antes y después del tratamiento. * Establecer las concentraciones de dehidroepiandrosterona antes y después del tratamiento. * Verificar los efectos adversos de la flutamida 1.4. JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA DE LA INVESTIGACIÓN El proposito de la investigación surge de la necesidad de tener alternativas terapéuticas para el tratamiento del hirsutismo en pacientes que asisten a las consultas de Medicina Interna, Endocrinología y Ginecología del Hospital Central Dr. Urquinaona, para estimular el uso de estos tratamiento en el tratamiento efectivo tanto de las pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos como con las pacientes con hirsutismo por otras causas.

11 15 Desde el punto de vista practica, los resultados de la presente investigación permitirá el uso de la flutamida en aquellas pacientes que presenten hirsutismo tanto de origen hormonal como de origen idiopático, identificando la eficacia y seguridad del tratamiento y permitiendo su uso en pacientes que no pueden ser tratadas con otros enfoques terapéuticos. Desde el punto de vista teórico, la investigación podrá ser utilizada como marco referencial para el uso de flutamida en pacientes con hirsutismo y con síndrome de ovarios poliquísticos. Además podrá ser utilizada como referencia para compararla con otras investigaciones nacionales e internacionales en las cuales se use flutamida o como punto de comparación para otros esquemas terapéuticos en los cuales se utilice cualquier otro antiandrogénica o anticonceptivos orales. Desde el punto de vista metodológico, los métodos y evaluaciones utilizados en la presente investigación servirán de base para estudios posteriores en los cuales se evalúen los diferentes componentes terapéuticos, hormonales o no, para establecer la eficacia y seguridad en diferentes formulaciones, dosificaciones e intervalos de tratamiento DELIMITACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN La presente investigación se realizará en el periodo marzo a julio del 2009 y se enfocará en determinar la efectividad de la flutamida en el tratamiento del hirsutismo en pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos tratadas en las consultas de Medicina Interna, Endocrinología y Ginecología del Hospital Central Dr. Urquinaona en el periodo julio a diciembre del FACTIBILIDAD Y VIABILIDAD DE LA INVESTIGACIÓN Este trabajo se puede realizar ya que el Hospital Central Dr. Urquinaona cuenta con consultas de Medicina Interna, Endocrinología y Ginecología a las cuales asisten pacientes con hirsutismo y síndrome de ovarios poliquísticos en los cuales se debe

12 16 establecer las características del síndrome para su tratamiento adecuado. El personal médico se encuentra capacitado para la atención de este tipo de pacientes. Por otro lado se cuenta con el equipo y suministros necesarios para su atención. Así mismo, el investigador cuenta con el tiempo, los recursos económicos, el conocimiento y la disposición para realizar el estudio.

13 CAPÍTULO II MARCO TEÓRICO

14 MARCO TEÓRICO CONCEPTUAL ANTECEDENTES DE LA INVESTIGACIÓN Se realizó una revisión bibliográfica de las variables en estudio y de trabajos similares a esta investigación. Swiglo y colaboradores (2008) realizaron una revisión sistemática y meta-análisis de estudios controlados al azar evaluando los efectos de los antiandrógenos en el hirsutismo. Se seleccionaron los estudios con por lo menos 6 meses de usos de antiandrógenos en mujeres con hirsutismo. De los 348 estudios candidatos, 12 fueron elegibles (18 comparaciones). Su calidad metodológica fue baja. Los efectos aleatorios comparado con el placebo, demostraron que los antiandrógenos disminuyen el puntaje de Ferriman-Gallwey en 3,9 puntos. Cuando se compara con metformin, la espironolactona reduce el hirsutismo en 1,3 puntos. Para esta intervención, dos de cada cinco mujeres solo una describió mejoría con el tratamiento. La espironolactona o el finasteride con combinación con anticonceptivos o la flutamida con metformin parecen ser superiores a la monoterapias con anticonceptivos y metformin, respectivamente. Se concluye que la débil evidencia sugiere que los antiandrógenos son agente ligeramente efectivos para el tratamiento del hirsutismo. Calaf y colaboradores (2007) probaron la eficacia y tolerabilidad de tres dosis de flutamida (125, 250 y 375 mg) combinado con un anticonceptivo trifásico (etinilestradiol / levonorgestrel) durante 12 meses en el tratamiento de hirsutismo moderado a severo en pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos o hirsutismo idiopático. Se seleccionaron 131 mujeres con hirsutismo moderado a severo que fueron asignadas al azar para recibir 125, 250 o 375 mg de flutamida diarios asociado con un anticonceptivo trifásico. El hirsutismo, acne, seborrea y concentraciones de hormonas séricas fueron monitorizadas al inicio y a los 3, 6 y 12 meses. Los efectos adversos y los parámetros bioquímicos, químicos y hematológicos también fueron evaluados. En las 119 pacientes que completaron el estudio, todas las dosis de flutamida produjeron una disminución significativa de los puntajes de hirsutismo, acne y seborrea después de 12 meses

15 19 comparado con el placebo y sin diferencia entre las dosis. Se observaron efectos adversos similares con el placebo y 125 mg de flutamida (12,5%) y un poco mayor para la dosis de 250 mg (17,3%) y 375 mg (21,2%). Se concluyó que la dosis de 125 mg de flutamida durante 12 meses fue la dosis mínima efectiva para disminuir el hirsutismo en pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos o con hirsutismo idiopático. Moghetti y colaboradores (2000) compararon la eficacia de la espironolactona, flutamida y finasteride en el tratamiento del hirsutismo. Cuarenta mujeres con hirsutismo fueron asignadas al azar para recibir una de las 3 drogas de tratamiento o placebo por 6 meses. Antes y después del tratamiento el hirsutismo fue cuantificado en cada sujeto por determinación del diámetro mayor de 5 vellos tomados de la zona linea alba. También se realizó una evaluación semi-cuantitativa por el puntaje de Ferriman-Gallwey. Al inicio los 4 grupos de mujeres tenían diámetros de los vellos y puntaje de Ferriman-Gallwey similares. Después de 6 meses de tratamiento todos los grupos de mujeres que recibieron tratamiento demostraron reducciones en los diámetros de los vellos (p < 0,05). El puntaje de Ferriman-Gallwey también mostró reducciones significativas en las mujeres que recibieron anti-andrógenos (p < 0,05) sin diferencias entre los grupos (p > 0,05). No se encontraron cambios significativos en los diámetros del vello y el puntaje de Ferriman- Gallwey en el grupo de placebo (p > 0,05). Se concluyó que la espironolactona, la flutamida y el finasteride son efectivos en el tratamiento del hirsutismo. Ibañez y colaboradores (2000) determinaron los efectos a largo plazo del trabamiento con bajas dosis de flutamida en adolescentes no obesas con hiperandrogenismo ovárico después de la pubarquia precoz. Se analizaron los efectos de 250 mg de flutamida sobre las variables hormonales y metabólicas en 18 adolescentes no obesas con hiperandrogenismo ovárico. El tratamiento con flutamida se acompañó de una disminución marcada en el puntaje de hirsutismo, indice de andrógeno libre, concentraciones de testosterona, androstenodiona y dehidroepiandrostenodiona y con un incremento de la globulina fijadora de hormonas sexuales. Sin embargo, no se observaron cambios substanciales en los patrones del ciclo menstrual y las concentraciones de gonadotropinas, estradiol y sulfato de dehidroepiandrostenodiona. Las concentraciones de triglicéridos, colesterol y lipoproteínas de baja densidad disminuyeron en forma marcada

16 20 durante el tratamiento con flutamida, mientras que las lipoproteínas de alta densidad, la insulinemia / glicemia en ayunas, y la respuesta a la insulina a la carga de glucosa permanecieron sin cambios. Se concluyó que la flutamida a bajas dosis puede ser un tratamiento seguro y efectivo para disminuir el hirsutismo, los andrógenos circulantes, las lipoproteínas de baja densidad y los triglicéridos en adolescentes con hiperandrogenismo ovárico. Falsetti y colaboradores (1999) compararon la efectividad del finasteride y la flutamida en el tratamiento del hirsutismo en pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos y con hirsutismo idiopático. Se seleccionaron 110 pacientes hirsutas: 64 mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos y 46 con hirsutismo idiopático que fueron asignadas al azar para recibir 5 mg de finasteride una vez al día o 250 mg de flutamida dos veces al día, por 12 meses consecutivos. Se tomaron muestras de sangre para determinar los parámetros endocrinos y hematológicos. Tanto el finasteride como la flutamida provocaron una disminución significativa en los puntajes de hirsutismo luego de 12 meses. El finasteride produjo una disminución de 31,4% del puntaje de Ferriman-Gallwey mientras que la flutamida produjo una disminución de 56,7%. La flutamida no produjo alteraciones hormonales, mientras que el finasteride incremento las concentraciones de testosterona en 40% en las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos y 60% en las mujeres con hirsutismo idiopático No se observaron efectos adversos importantes en los parámetros hematológicos en las mujeres tratadas con finasteride, mientras que dos pacientes en el grupo de flutamida presentó elevaciones de las transaminasas luego de 6 meses de tratamiento. La piel seca fue mas común en las mujeres tratadas con flutamida (67,3%) que con finasteride (23,6%). Se concluye que ambas drogas son efectivas en el tratamiento del hirsutismo pero la flutamida es mas efectiva que el finasteride BASES TEÓRICAS El síndrome de ovarios poliquísticos, también denominado hiperandrogenismo ovárico funcional o anovulación crónica hiperandrogénica, es una disfunción endocrinometabólica de alta prevalencia (5-10%) en la mujer premenopáusica, de etiología incierta

17 21 y que se encuentra en estrecha asociación a resistencia a la insulina y a la diabetes no insulinodependiente, las que suelen presentarse precozmente (Sir, 1997; Sir, 1999). De hecho, la mayoría de estas pacientes presentan algún grado de resistencia a la insulina; el 40% de ellas desarrollan intolerancia a la glucosa y el 16% diabetes no insulinodependiente al final de la cuarta década de la vida. En los últimos años se ha puesto de manifiesto, además, que este trastorno no sólo está limitado a la mujer en etapa reproductiva sino que puede manifestarse desde el período prepuberal y quizás antes (Hofman, 1997). Aunque este síndrome fue descrito hace varias décadas, sigue siendo un tema de gran controversia e interés debido a su heterogeneidad, su compleja fisiopatología y a los riesgos de tipo reproductivos y metabólicos que involucra (Huber, 1999). Stein y Leventhal (1935) describieron una entidad clínica consistente en trastornos menstruales, esterilidad, hirsutismo y obesidad. Además, los ovarios de estas pacientes presentaban ciertas características morfológicas particulares tales como: aumento de tamaño, engrosamiento de la túnica albugínea y microquistes múltiples situados periféricamente en la zona subcortical ovárica. Posteriormente, Smith y colaboradores (1965) en un estudio de 301 casos pusieron de manifiesto que los límites de esta entidad no eran tan precisos. De acuerdo a este estudio, el 40% de los casos tenían ovarios de tamaño normal y 46% no presentaban engrosamiento de la túnica albugínea. Un estudio posterior demostró que el síndrome clínico podía asociarse a ovarios de morfología aparentemente normal, y otro reciente establece que 16-25% de las mujeres sanas podían presentar imágenes ultrasonográficas sugerentes de ovarios poliquísticos sin el síndrome clínico, todo lo cual indicaría que el clásico síndrome de Stein Leventhal sería una excepción. Lo anterior llevó a definirlo, en 1990, en una conferencia de consenso de los National Institutes of Health, como la "presencia de hiperandrogenismo asociado a anovulación crónica sin otra causa específica de enfermedad adrenal o hipofisiaria" (Sagle, 1988; Devoto, 1991). Esta definición evidentemente trató de dar a este síndrome un límite y un carácter de unidad, sin embargo tiene la desventaja de englobar bajo un mismo concepto una serie de entidades diferentes, lo que ha limitado su reconocimiento (Sagle, 1988).

18 22 Es un síndrome muy polimorfo y varía de acuerdo a la edad de la paciente y a la serie publicada. Por lo general las manifestaciones clínicas se inician en el período perimenárquico con la aparición de alteraciones menstruales (oligomenorrea, amenorrea secundaria y metrorragia disfuncional por hiperplasia endometrial), manifestaciones de hiperandrogenismo (acné, seborrea, hirsutismo y alopecia androgénica) y obesidad por lo general de tipo androide (Paradisi, 1998). Estudios establecen que el síndrome de ovarios poliquísticos puede debutar antes de este período con una adrenarquia prematura y un hiperinsulinismo, los que han sido relacionados con el retraso del crecimiento intrauterino y el nacimiento de un niño pequeño para la edad gestacional (Ehrmann, 1995). En el período reproductivo, las pacientes suelen consultar además por infertilidad. Las manifestaciones del hiperandrogenismo son leves o moderadas, la virilización es rara. En las pacientes obesas y/o hiperinsulinémicas puede observarse acantosis nigricans en las zonas de pliegues (Barth, 1993; Holte, 1994). El cuadro clínico constituido persiste en el tiempo y no regresa espontáneamente. Los riesgos inmediatos, fundamentalmente de tipo reproductivo, se relacionan principalmente a la anovulación crónica y, a mediano plazo, con el hiperestrogenismo mantenido, el cual se asocia a cánceres con dependencia estrogénica y con la hiperinsulinemia crónica (Holte, 1994). De lo anteriormente expuesto se desprende que el síndrome de ovarios poliquísticos se presenta a lo largo de toda la vida de la mujer. Durante la etapa reproductiva, las manifestaciones clínicas permiten una orientación diagnóstica. No obstante, en los dos extremos de ella, adolescencia y climaterio, existen muchas facetas de este síndrome que se desconocen (Legro, 1999). El diagnóstico del síndrome de ovarios poliquísticos se basa en la combinación de irregularidad menstrual (oligomenorrea o amenorrea por anovulación crónica), hiperandrogenismo clínico (hirsutismo, acné, seborrea) o de laboratorio (aumento de andrógenos circulantes) y ausencia de otras causas específicas de hiperandrogenismo adrenal o hipofisiario (Conway, 1992; Wild, 1995). La ecografía sugerente de síndrome de ovarios poliquísticos (presencia de múltiples imágenes quísticas de 2-4 mm, asociadas a un incremento del estroma en un ovario de tamaño normal o aumentado) es un elemento coadyuvante y su normalidad no descarta el diagnóstico (Talbott, 1995). Los métodos para establecer resistencia a la insulina, más que el diagnóstico son útiles para definir el tipo de

19 23 síndrome de ovarios poliquísticos (Birdsall, 1997). Es interesante hacer notar que si bien por muchos años se utilizó el aumento de la relación LH/FSH para el diagnóstico del síndrome de ovarios poliquísticos, en la actualidad este parámetro no es estrictamente necesario, ya que pueden haber mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos y relación LH/FSH normal, especialmente cuando son obesas (Dahlgren, 1992). La agregación familiar en el síndrome de ovarios poliquísticos es frecuente, lo que sugiere una etiología de tipo genética; no obstante, la determinación de su forma de herencia ha sido difícil de establecer debido a la heterogeneidad del síndrome y a la ausencia del fenotipo masculino (Ehrmann, 1995). Un estudio reciente sugiere que sería el varón con recesos temporales prematuros el fenotipo masculino del síndrome de ovarios poliquísticos. Por otro lado, se estima que deberían coexistir por lo menos dos alteraciones genéticas para que se exprese el síndrome: una de ellas, relacionada con la secreción de andrógenos, en la cual se ha involucrado al gen CYP17 que codifica para citocromo P450c17 y al gen CYP11a que codifica para el P450scc, a los que se han denominado "gen síndrome de ovarios poliquísticos" y la otra relacionada con la resistencia a la insulina (Dahlgren, 1992). Hasta la fecha no se han identificado plenamente las alteraciones genéticas relacionadas con la resistencia a la insulina del síndrome de ovarios poliquísticos. Sin embargo, diferentes estudios establecen que en las familias de pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos, la frecuencia de encontrar una patología metabólica (diabetes, obesidad, hipertensión arterial y dislipidemia) es 2,7 veces mayor que en familias de mujeres sin síndrome de ovarios poliquísticos y de padres de mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos presentan una mayor incidencia de alteraciones metabólicas y la aparición precoz de diabetes no insulinodependiente en comparación a los padres de mujeres normales, lo cual sugiere un componente genético en la etiología de la enfermedad metabólica de este síndrome (Legro, 1999). Además de los genéticos, habrían factores ambientales en juego, en la etiopatogenia del síndrome de ovarios poliquísticos, entre los que cabe destacar a la obesidad y el retardo del crecimiento intrauterino (Conn, 2000). La obesidad ejerce su

20 24 efecto ya sea agravando la resistencia a la insulina preexistente. Puede actuar a través del eje leptina-neuropéptido Y, el que a su vez, está involucrado en la regulación de la función reproductiva y, por último, puede asociarse a un aumento del tono opioide el cual modula tanto la secreción de gonadotrofinas como de insulina por el páncreas. En los últimos años, se ha relacionado el bajo peso de nacimiento con un riesgo elevado de patologías del adulto como hipertensión arterial, infarto del miocardio, accidentes cerebro-vasculares, dislipidemia, diabetes no insulinodependiente e hiperandrogenismo ovárico (Barker, 1986). Se postula, que un ambiente intrauterino adverso generaría una "reprogramación" de la función hormonal y metabólica del feto, siendo uno de los principales efectos la disminución de la sensibilidad tisular a la insulina (Carmina, 1999). La mayoría de las pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos presentan durante su etapa reproductiva anovulación crónica, que suele asociarse a sangrados uterinos disfuncionales e infertilidad (Schildkraut, 1996). Esta última puede tratarse con la reducción de peso mediante dieta hipocalórica y ejercicio físico y diferentes esquemas terapéuticos de tipo médico que involucran el riesgo de hiperestimulación ovárica y de embarazos múltiples o procedimientos quirúrgicos no exentos de riesgos, tales como las adherencias e insuficiencia ovárica (Ibáñez, 2000). Una vez que la paciente logra un embarazo, la tasa de abortos alcanza aproximadamente un tercio del total de embarazos, que corresponde al doble de la tasa de abortos tempranos descritos en mujeres normales (12-15%). Las causas de esta mayor tasa son desconocidas (Dahlgren, 1992). Los mecanismos planteados incluyen: hipersecreción de LH, déficit de progesterona, embriones anormales provenientes de folículos atréticos y alteraciones del endometrio (Polson, 1988; Franks, 1998). En los embarazos ya establecidos y en curso, la morbilidad es mayor a la observada en los de mujeres normales, sobre todo si la paciente es obesa. Las patologías observadas incluyen: pre-eclampsia, parto prematuro y mortinato, con lo cual la mortalidad perinatal aumenta en 1,5 veces (Franks, 1998). Debido a que la mayoría de estas pacientes tienen resistencia a la insulina, el riesgo de diabetes gestacional aumenta (Polson, 1988), lo que es concordante con otras observaciones. Por el mismo fenómeno puede observarse un mayor porcentaje de niños macrosómicos o por el contrario niños pequeños para la edad

21 25 gestacional. Estos últimos corresponden al 30% de los niños nacidos de término de madres portadoras de síndrome de ovarios poliquísticos (Franks, 1998). En estrecha asociación a la anovulación crónica, el hiperandrogenismo, que es un componente fundamental de este síndrome, si bien per se aparentemente no involucra un riesgo mayor para la paciente, influye en la anovulación crónica ya que el aumento de andrógenos libres intraováricos detiene el desarrollo folicular y por ende la ovulación (Sir, 1999). Además, las manifestaciones cutáneas del hiperandrogenismo como hirsutismo, acné, seborrea y alopecia androgénica, influyen en la imagen corporal y la adaptación social, lo que es motivo adicional de estrés, sobre todo si se trata de una adolescente (Sir, 1998). El eje central de la enfermedad metabólica de estas pacientes es la resistencia a la insulina la que está presente en la mayoría de las pacientes síndrome de ovarios poliquísticos (Hofman, 1997). La resistencia a la insulina asociada a otros factores genéticos, dieta rica en grasas saturadas, obesidad androide e inactividad física condicionan el desarrollo de hipertensión arterial, dislipidemia, intolerancia a la glucosa y diabetes no insulinodependiente las que pueden presentarse a edades más tempranas que en la población general (tercera y cuarta década) e inciden en el desarrollo precoz de enfermedad cardiovascular (Gharani, 1997). La obesidad se presenta en el síndrome de ovarios poliquísticos según estadísticas internacionales en 50% de los casos (Wild, 1995). La obesidad es de tipo androide; agrava la resistencia a la insulina y aumenta el riesgo de diabetes no insulinodependiente y de enfermedad cardiovascular. Es un factor que debe prevenirse y tratarse (Conway, 1992). Es interesante destacar que de los factores asociados a resistencia a la insulina, la obesidad androide evaluada a través del índice cintura cadera, es el mejor parámetro clínico para predecir enfermedad cardiovascular (Conway, 1992; Wild, 1995). Característicamente las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos presentan una disminución de colesterol HDL 2 y apolipoproteína A-I y un aumento muy significativo de triglicéridos; además presentan un aumento significativo, aunque menor, de colesterol total y colesterol LDL, en comparación a mujeres control pareadas por peso corporal (Wild, 1995). Se ha sugerido que la alteración más característica del perfil lipídico sería la

22 26 disminución de los niveles de HDL-2. Es probable que el hiperandrogenismo juegue un rol en la dislipidemia de estas pacientes, pero sin duda, la hiperinsulinemia tiene el efecto más preponderante (Legro, 1999). Aunque frecuentemente no se evalúa hipertensión arterial en la toma aislada de presión arterial en mujeres jóvenes con síndrome de ovarios poliquísticos, su prevalencia aumenta en la perimenopausia (Talbott, 1995). Un seguimiento a largo plazo de mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos tratadas con resección cuneiforme del ovario, muestra que el incremento de hipertensión arterial con el tiempo es de 40%, lo que sería un factor adicional de enfermedad cardiovascular y confirma la necesidad de controlar estas pacientes cuidadosamente desde su diagnóstico (Birdsall, 1997). La enfermedad coronaria es más prevalente en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos y se ha podido calcular, basado en el perfil de riesgo de estas pacientes, que el riesgo de presentar infarto del miocardio de las pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos está aumentado en siete veces (Birdsall, 1997). Tomando en cuenta los aspectos anteriormente mencionados, la alta prevalencia del síndrome de ovarios poliquísticos en la población general y el hecho que la enfermedad cardiovascular es una de las causas de muerte más importante en la mujer menopáusica, el diagnóstico oportuno del síndrome de ovarios poliquísticos es muy importante para la prevención de la enfermedad cardiovascular (Dahlgren, 1992). La prevalencia de intolerancia a la glucosa y diabetes de estas pacientes es superior a la comunicada para la población general. Hasta 45% de las pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos obesas y 10,3% de las no obesas son intolerantes a la glucosa, mientras que la prevalencia de diabetes tipo 2 es de 10% en las obesas y 1,55% en las no obesas (Ehrmann, 1995). HIRSUTISMO El hirsutismo viene definido como un desarrollo excesivo de la pilosidad en los territorios normalmente no pilosos de la mujer y particularmente en la cara, pezones, línea

23 27 blanca, tórax (Keegan, 2003). El hirsutismo puede cursar aislado o asociado a un virilismo, es decir, a signos de desfeminización o virilización (Knochenhauer, 1998; Lipton, 2006). La hipertricosis, por el contrario, es una simple exageración de la pilosidad de topografía normal diferenciándose del hirsutismo por el hecho de que afecta a vellos no hormonodependientes, tratándose habitualmente de una hipertricosis lanuginosa difusa o de una hipertricosis localizada (Lipton, 2006). Fisiología. La distribución del sistema piloso en los dos sexos depende exclusivamente de los andrógenos, y éstos a su vez están sujetos a variaciones individuales, étnicas, hereditarias y topográficas. Aunque las tasas hormonales sean similares, el sistema piloso suele estar más desarrollado en personas morenas con piel mate/oscura que en los rubios de piel clara y en los caucasianos más que en los orientales (Sperling, 1999). Las diferentes regiones del cuerpo tienen una sensibilidad diferente a los andrógenos (Lee, 2002). El crecimiento de las pestañas y de las cejas no está ligado a los andrógenos; asimismo, algunos vellos terminales de la cara o de las areolas mamarias pueden verse en la mujer normal, mientras que la transformación del lanugo en vello terminal en las zonas masculinas (barba, triángulo suprapubiano, torso y orejas) necesita tasas de andrógenos elevadas, habitualmente producidas por los testículos (DeUgarte, 2006). Es verosímil que las variaciones de respuesta en los individuos sean debidas a las diferencias de la densidad de los receptores androgénicos de los folículos pilosos (Hatch, 1981). El origen de los andrógenos en la mujer es doble: ovárico y suprarrenal. El ovario sintetiza la testosterona y la delta-4-androstenodiona. Las corticosuprarrenales fabrican la delta-4 y su derivado ll-beta hidroxilado dehidroepiandrosterona (DHEA) y el sulfato de DHA (SDHEA) (Hassa, 2005). La testosterona plasmática es transportada en gran parte (78 por 100) por la proteína fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y por la albúmina (20 por 100) correspondiendo tan sólo un 2 por 100 del total a la testosterona libre (Gruber, 1999). Una parte de la testosterona circulante proviene de una conversión periférica (hepática y

24 28 cutánea) de los esteroides, principalmente de la delta-4 (Hassa, 2005). En la mayor parte de los tejidos y en particular en el folículo piloso, la testosterona se transforma mediante la 5-alfa-reductasa en dihidrotestosterona, más activa, metabolizándose en androstenediol y eliminándose por la orina (Deplewski, 2000). Fisiopatología El hirsutismo puede ser consecuencia de un exceso de andrógenos bien sea por aporte exógeno, por hiperproducción ovárica o suprarrenal o por una utilización periférica exagerada asociada o no a un aumento de la fracción libre (Rosenfeld, 2005). A considerar que la testosterona aumenta la actividad de la 5-alfa-reductasa y disminuye la tasa de SHBG, incrementando de esta forma su propia fracción libre y su propio beneficio. Por otra parte, el aumento de peso disminuye las tasas de SHBG incrementándose los niveles de testosterona circulante, lo que significa un aumento de la insulinoresistencia (Quinkler, 2004). Clínica El interrogatorio y el examen clínico de una mujer hirsuta constituyen detalles esenciales para establecer una correcta orientación diagnóstica (Rosner, 1990; Rosenfeld, 2005). El interrogatorio debe buscar un factor familiar o étnico, precisar la fecha de aparición del hirsutismo (antes o después de la pubertad), su evolución progresiva o acelerada y su asociación a trastornos de la regla (oligo o amenorrea) o a infertilidad (Breckwotlt, 1989). El examen clínico permite asegurar el diagnóstico y diferenciarlo de una simple hipertricosis y juzgar su severidad que podrá ser evaluada de manera semicuantitativa por el método de Ferriman y Gallwey (1961) que verifica la medicación sobre una escala de 0 a 4 puntos anotando la pilosidad en zonas puntuales del cuerpo con una puntuación normal de <10 (Rosenfeldt, 2005). Este cálculo si bien no se correlaciona con la etiología facilita la eficacia de la terapéutica.

25 29 Deben investigarse: * Signos de virilismo: acné, seborrea, voz ronca, alopecia en las "entradas frontales", morfología androide con hipertrofia muscular y del clítoris y atrofia mamaria, que puede orientar hacia una etiología tumoral o un déficit enzimático (Falsetti, 1998). * Síntomas de hipercorticismo: morfotipo, estrías, hipertensión arterial. * La presencia de masas palpables: tumores suprarrenales u ováricos (Chang, 2005). Exploraciones complementarias. El número y clase de exploraciones debe establecerse tras una minuciosa reflexión cuando exista la posibilidad de descubrir una anomalía subyacente seria. Por el contrario; las simples hipertricosis y los moderados hirsutismos de lenta progresión sin trastornos menstruales no necesitan intensas y múltiples investigaciones (Gambineri, 2002). Las dosificaciones hormonales pueden variar en el curso del ciclo y del nictémero (Abbott, 2002). Por ello las extracciones deben estandarizarse, aconsejándose realizarlas durante los primeros días del ciclo, del primero ál quinto día, de preferencia por las mañanas entre las 7 y las 9 horas y a una distancia de tiempo entre uno a tres meses fuera de todo tratamiento estroprogestágeno o corticoideo (Abbott, 2005). En caso de amenorrea la fecha de extracción es indiferente. De cualquier forma, el diagnóstico debe establecerse en función de la sintomatología clínica (Xita, 2006). Las dosificaciones de primera intención son las siguientes: a) Testosterona plasmática cuyas tasas normales son de 0,1 a 0,7 ng/ml. Tazas superiores a 2 ng/ml indican la existencia de un tumor secretante; superiores a 1,2 ng/ml evocan una etiología tumoral pero puede observarse en ovarios poliquísticos y en los bloques enzimáticos; entre 0,8 y 1,2 ng/ml orientan hacia una poliquistosis, y una cifra inferior a 0,8 ng/ml indica un

26 30 hirsutismo idiopático (Escobar, 2005). b) Delta-4 androstenodiona plasmática (cifras normales 0,8 a 3 ng/ml). Tasas superiores a 5 ng/ml incluyen la investigación de un posible tumor (Fernández, 2003). c) SDHA, cuya elevación asociada a una hiperandrogenia evoca corticosuprarrenaloma (Speiser, 2003). d) Cortisol libre urinario, a dosificar en presencia de signos de hipercorticismo (Witchel, 2001). Las dosificaciones de segunda intención son: a) 17OH-progesterona (170HP), elevada en caso de un déficit de 21- hidroxilasa (Speiser, 2003). b) Relación LH/FSH. aumentada en las hiperandrogenias funcionales ováricas. En los casos comprometidos un test de LHRH debe ser practicado; una respuesta exagerada de FSH y particularmente de LH es característica de los ovarios poliquísticos (relación LH/SFH >2) (Xita, 2006). C) Ecografía suprarrenal y ovárica. eventualmente asociada a una evaluación abdomino-pelviana (Witchel, 2001). Finalmente tienen un interés limitado a) Dosificación de la prolactina con el fin de excluir las hiperandrogenias ováricas o suprarrenales secundarias a una hiperprolactinemia primitiva (Lajic, 2002). b) La valoración de parámetros infrecuentes: 11 Hidroxilasa por dosificación del 11 dexosicortisol y 3 B hidroxisteroide deshidrogenasa (3 BHSD) por el de la DHA.

27 31 Etiología de los hirsutismos. El hirsutismo idiopático y el síndrome de los ovarios poliquísticos representan el 95 por 100 de los hirsutismos. No obstante. aunque raras. las causas tumorales deben ser investigadas mediante los bloqueos enzimáticos (Bojunga, 2005). Causas tumorales Son rarísimas en el adolescente. El cuadre clínico es llamativo y concluyente asociado a signos de virilización. a) Tumores virilizantes-ováricos: Su diagnóstico incluye la elevación de la testosterona (>2 ng/ml) con SDHA normal. Son tumores de pequeña talla y cuando las imágenes no están bien definidas, la exploración quirúrgica, las dosificaciones mediante cateterismo venoso ovárico pueden resultar necesarios para localizarlos (Admoni, 2006). b) Tumores suprarrenales: Por lo general son voluminosos y fácilmente detectables por ecografía. La SDHA está muy elevada (>900 Dng/ml) y no disminuye por la dexametasona (Gaasenbeek, 2004). Hiperandrogenias funcionales suprarrenales a) Enfermedad de Cushing. Representa menos del 1 por 100 de los casos. El hirsutismo acostumbra a ser discreto pero puede ser revelador de la enfermedad (Cousin, 2004). La hiperandrogenia se asocia a una cortisoluria elevada que permite el diagnóstico. b) Hiperplasia congénita de las suprarrenales Enfermedad genética de transmisión autosómica recesiva cuya causa más frecuente es el bloque 21 hidroxilasa de revelación tardía (1 al 8 por 100 de los casos de hirsutismo) (Peters, 2007). Determina un bloqueo de la producción de cortisona, un aumento del ACTH, de la testosterona y de la delta-4. Habitualmente, el hirsutismo es importante y se acompaña de signos de virilismo, pubertad precoz y pequeña estatura (Fassnacht, 2003). Sin embargo, el cuadro acostumbra a ser moderado, no diferenciándose de las otras etiologías. El

28 32 diagnóstico se basa en la dosificación de la 170H progesterona (> 10 mg). En los casos dudosos, las dosificaciones deben realizarse después del test con synacten (<6 ng/ml en los sujetos normales y > 10 ng/ml en las personas afectadas) (Eminovi, 2005). c) Bloques con 11 hidroxilasa o con BHSD Son mucho más raros (< del 1 por 100) (Stanczyk, 2006). Hiperandrogenias funcionales ováricas a) Síndrome de los ovarios poliquísticos: En esta patología se asocia al hirsutismo, acné, infertilidad, trastornos del ciclo menstrual, obesidad de tipo androide, una dislipemia y una diabetes de tipo 2. El diagnóstico es biológico (hiperandrogenia moderada, respuesta intensísima de la LH en el test LH/RH) y ecográfica: ovarios aumentados de volumen y que presentan en su periferia más de 10 microquistes (Goodarzi, 2006). La ecografía por vía transvaginal es más fiable aunque un examen normal no excluye el diagnóstico (Ibrahin, 2000). b) Formas atípicas o incompletas del síndrome: Son muy frecuentes, hablándose entonces de una híperandrogenia funcional ovárica (Admoni, 2006). La hipertricosis ovárica es una hiperplasia benigna intensa del estroma y de la teca, que determinan un hirsutismo pseudo-tumoral asociado a una hiperactividad hipotalámica. El diagnóstico es etiológico (Escobar, 2005). Hirsutismo idiopático Se trata de un hirsutismo aislado, sin trastornos del ciclo, sin elevación de la testosterona y de la delta- 4 A; la ecografía ovárica es normal. Es de etiología muy frecuente. El diagnóstico se hace por exclusión (Lajic, 2002). Hirsutismos iatrogénicos a) Por aporte de andrógenos exógenos: tratamiento con anabolizantes o corticoides (Chang, 2005).

29 33 b) Por causas medicamentosas no andrógeno-dependientes que determinan una hipertricosis más que un hirsutismo verdadero: ciclosporina, diazóxido, fenilhidantoina, minoxidil, estreptomicina, penicilamina, danazol, psoralenos, hexaclorobenceno (Speiser, 2003). FLUTAMIDA. Por su acción antiandrogénica la flutamida está indicada en el tratamiento paliativo del carcinoma prostático. Ha demostrado ser un potente agente antiandrogénico, que ejerce su efecto inhibiendo el aporte de andrógenos e inhibiendo la unión nuclear del andrógeno en el tejido blanco (Azziz, 2003). Se metaboliza rápida y completamente, se han identificado por lo menos 6 metabolitos en el plasma y entre éstos el mayor es un derivado alfa-hidroxilato biológicamente activo que se encuentra en una proporción del 23% una hora después de la administración de la flutamida. Interfiere también con la retención del complejo receptor andrógeno-dependiente de las células neoplásicas (Abbott, 2005). Luego de su administración oral, la absorción en el intestino es casi completa. Después de 30 minutos puede identificarse en plasma, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en las siguientes 2 ó 3 horas (Ibañez, 2003). Después de la administración oral de una dosis de 250 mg se han encontrado bajos niveles plasmáticos de cantidades variables de la flutamida y alcanzando el metabolito biológicamente activo alfa-hidroxilato sus máximos niveles plasmáticos después de dos horas, esto confirma el rápido proceso de metabolización que presenta la flutamida, obteniéndose los más altos niveles en todos los tejidos después de 6 horas de su administración (Inal, 2005). La vida media de la flutamida y de su principal metabolito es alrededor de 5-6 horas, eliminándose sobre todo en la orina y sólo el 4.2% se excreta en las heces en el curso de 72 horas. Esta contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la flutamida o a otros componentes de la fórmula (Venturoli, 2001). Los receptores citoplasmáticos de testosterona pueden bloquearse consecutivamente cuando la previa hidroxilación de flutamida en 2-hidroxiflutamida alcance

30 34 concentraciones mil veces superiores a la testosterona natural (Taner, 2002). Con se obtienen niveles plasmáticos entre 5 y 10 mil veces más que la hormona andrógeno natural en un lapso de 2 a 3 horas, luego de administrarse oralmente (Ibañez, 2006). REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Ginecomastia y/o mastalgia, en algunos casos asociados a galactorrea, reducción de la libido, aumento del apetito, cansancio, insomnio, alteración de la función hepática, edema, cefalea, mareos, debilidad, ansiedad, depresión. Se han reportado recuentos espermáticos reducidos (Ibañez, 2007). Además se han comunicado las siguientes reacciones adversas: anemia hemolítica, anemia macrocítica, reacciones de fotosensibilidad, cambios en el color de la orina a amarillo verdoso, ictericia colestática y necrosis hepática, los trastornos hepáticos son generalmente reversibles al suspenderse el medicamento. La administración de flutamida combinada con un agonista LHRH debe considerarse como un potencializador de estas reacciones secundarias (Moghetti, 2000). Pueden presentarse alteraciones de las pruebas de funcionamiento hepático, aumento del nitrógeno ureico y de la creatinina sérica. Por la posibilidad que durante el tratamiento con flutamida aparezcan ictericia colestática, encefalopatía hepática y necrosis hepática se recomiendan pruebas periódicas de funcionamiento hepático (Ibañez, 2007). En ratas y con administración a largo plazo de flutamida se han encontrado adenomas testiculares de células intersticiales. No ha demostrado potencial mutagénico ni teratogénico en estudios en animales (Ibañez, 2006). Se recomienda una dosis diaria de 750 mg, fraccionada en tres tomas de 250 mg, es decir, una tableta de preferencia después de los alimentos principales (Taner, 2002) BASES LEGALES El Código de Deontología Médica (2003) expresa en su articulo 204: "La investigación clínica debe inspirarse en los más elevados principios éticos y científicos, y no debe realizarse si no esta precedida de suficientes pruebas de laboratorio y del correspondiente ensayo en animales de experimentación. La investigación clínica es

31 35 permisible cuando es realizada y supervisada por personas científicamente calificadas y sólo puede efectuarse cuando la importancia del objetivo guarda proporción con los riesgos a las cuales sea expuesta la persona". El articulo 216 plantea: "La revisión de los protocolos de investigación y la autorización para su ejecución deben ser realizadas por los Comités Institucionales de Ética, integrados por pediatras, psiquiatras, clínicos de otras especialidades y farmacólogos clínicos especialmente calificados para encarar el problema de la investigación en sujetos que carecen de capacidad para suministrar su consentimiento valido" MARCO TEÓRICO OPERACIONAL HIPÓTESIS La flutamida es efectiva en el tratamiento del hirsutismo en pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos DEFINICIÓN CONCEPTUAL Y OPERACIONAL DE LAS VARIABLES FLUTAMIDA EN EL TRATAMIENTO DEL HIRSUTISMO EN PACIENTES CON SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS: Son todos los procedimientos y mediciones que se realizaran para determinar la efectividad de la flutamida en el tratamiento del hirsutismo en pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos (Ibañez, 2006). Se operacionalizará mediante uso de flutamida, características generales, grado de hirsutismo y concentraciones de dehidroepiandrosterona transaminasas séricas en pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos.

32 OPERACIONALIZACIÓN DE LAS VARIABLES VARIABLE DIMENSIÓN INDICADOR Flutamida Dosis 500 mg/día Hirsutismo en pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos Efectos adversos Criterios diagnósticos Características generales Grado de hirsutismo Concentraciones de dehidroepiandrosterona Transaminasas séricas. Edema. Cefalea. Mareos. Debilidad. Ansiedad. Depresión. * Concentraciones de testosterona plasmática por encima del límite superior normal (0,1-1,3 ng/ml) * Relación LH:FSH anormal > 2. Ovarios normales o aumentados de tamaño con la presencia de microquistes subcapsulares. * Edad. * Duración de los ciclos menstruales, * Indice de masa corporal. * Puntajes de acné e hirsutismo Puntuación de Ferriman- Gallwey Valor normal: 0,83-3,88 g/ml Glutamicoxalacetica (hasta 40 UI/L) Glutamicopirúvica (hasta 40 UI/L)