Trastornos del desarrollo sexual en mujeres adultas

Transcripción

1 1 Series de Especialidad Clínica Trastornos del desarrollo sexual en mujeres adultas Verónica Gómez-Lobo, MD, y Anne-Marie Amies Oelschlager, MD para la Sociedad Norteamericana de Ginecología Pediátrica y de la Adolescencia Los trastornos (diferencias) del desarrollo sexual abarcan diversas condiciones con desarrollo sexual cromosómico, gonadal o anatómico atípico. Tres de las diferencias más comunes de las condiciones de desarrollo sexual incluyen hiperplasia suprarrenal congénita, insensibilidad completa a los andrógenos, y síndrome de Turner. Los ginecoobstetras que atienden a personas afectadas en su práctica deben estar familiarizados con las consideraciones genéticas, endócrinas y anatómicas de las condiciones más comunes para ofrecer una atención óptima. A medida que las mujeres en estas circunstancias hacen su transición a la atención médica de adultos, el ginecólogo debe evaluar la comprensión de la paciente y educarla con respecto a su diagnóstico y atención médica continua. Todas estas condiciones pueden afectar la autopercepción, la salud mental, la fertilidad, la función sexual, y la salud ósea y cardiovascular. Las mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita requieren de un manejo endocrino de por vida y precisan asesoría genética antes del embarazo. Las mujeres con síndrome de insensibilidad a los andrógenos requieren asesoría con relación a la gonadectomía y la terapia de reemplazo hormonal y pueden precisar de elongación vaginal para el coito. La mayoría de las mujeres con síndrome de Turner experimentan insuficiencia ovárica prematura y necesitan reposición de estrógenos a largo plazo. Las pacientes con síndrome de Turner a menudo presentan anomalías congénitas y trastornos autoinmunes, que hacen necesario un seguimiento y atención regular durante la vida adulta. El propósito de esta revisión es proporcionar al ginecoobstetra que atiende a mujeres adultas con los trastornos (diferencias) más comunes del desarrollo sexual, un resumen de las recomendaciones actualizadas para la detección y atención continua a la salud, con especial énfasis en la genética subyacente, tratamiento de la subfertilidad, infertilidad y problemas sexuales, manejo del hipogonadismo y comprensión de las comorbilidades asociadas. (Obstet Gynecol 2016;128: ) DOI: /AOG Del Centro Hospitalario MedStar Washington/Centro Médico Nacional Infantil, Washington, DC; y la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington, Seattle, Washington. Reconocimiento de educación médica continua disponible para este artículo en Autor a quien se puede remitir correspondencia: Veronica Gomez-Lobo, MD, MedStar Washington Hospital Center/Children s National Medical Center, Georgetown University, 110 Irving Street, Room 5B41, Washington, DC 20010; veronica.gomezlobo@medstar.net. Declaración Financiera Las autoras no informaron de conflicto potencial de interés alguno por The American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Wolters Kluwer Health, Inc. Todos los derechos reservados. ISSN: / 16

2 2 En 2006, una declaración de consenso introdujo el término trastornos del desarrollo sexual para describir un espectro de condiciones que se pueden diagnosticar en la infancia como resultado de un desarrollo atípico de los genitales externos, en la adolescencia como resultado de un desarrollo puberal atípico o cuando una persona está experimentando infertilidad. 1 Más recientemente se ha abogado por el término diferencias en el desarrollo sexual como menos peyorativo y ha ganado aceptación. Cuando se identifican estas condiciones en la infancia o en torno a la pubertad, estas pacientes son a menudo atendidos por profesionales de la pediatría, y las decisiones en torno a las alteraciones genitales, el manejo del tejido gonadal y la introducción de hormonas pueden ocurrir en la infancia y la adolescencia temprana. Los ginecólogos suelen funcionar como proveedores de atención primaria para las mujeres y por tanto deben estar familiarizados con estas condiciones y saber cómo proporcionar los mejores cuidados a sus pacientes afectadas en la adolescencia tardía y en la adultez. 2 Se revisa la atención y manejo de tres de los trastornos del desarrollo sexual más comunes: hiperplasia suprarrenal congénita 46 XX, síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos 46 XY y 45 X con o sin mosaicismo (síndrome de Turner). CONSIDERACIONES GENERALES A pesar de que estas condiciones varían en sus implicaciones genéticas, hormonales, y médicas, hay temas comunes en la transición de la atención pediátrica a la adulta, y los ginecólogos no deben asumir que la adolescente esté plenamente preparada. 3 Es importante que el ginecólogo evalúe los registros anteriores para cerciorarse de que el diagnóstico sea preciso y también asegurar que la paciente entienda íntegramente su condición e intervenciones previas (Tabla 1). El ginecólogo debe educar a la paciente sobre cómo funcionan los genes, las gónadas, y las hormonas en términos que sean claros y es posible que también tenga que ayudar a la paciente a desarrollar maneras de compartir potencialmente dicha información con otros. 4 Con el progreso en las pruebas de diagnóstico genético y hormonal, si la paciente no ha recibido una evaluación completa, es posible que necesite ser referida para evaluación adicional por otros especialistas, incluyendo endocrinólogos, genetistas y urólogos para adultos. Por último, como proveedor de atención a la salud para la mujer, el ginecólogo necesitará realizar evaluaciones de salud de rutina como para la condición específica (Tabla 2). Como ginecólogos, estamos capacitados para hablar sobre salud sexual e intimidad, fertilidad y opciones reproductivas, y podemos abordar, en combinación con nuestros colegas de salud mental, las complejidades de la identidad de género, expresión personal y orientación sexual. Es importante tener en cuenta a lo largo de estos encuentros de atención médica que muchas de estas mujeres no quieren ser definidas por su condición, sino más bien como una persona que resulta tener tal condición. Muchas mujeres con trastornos del desarrollo sexual manifiestan ansiedad, depresión y disminución de la calidad de vida, lo que puede estar relacionado con vergüenza, estigma, infertilidad, y problemas de identidad. 5 Posiblemente los médicos deban conectar a la paciente con apoyo psicológico, no sólo a través de profesionales de la salud mental, sino también a través de grupos de apoyo (Tabla 1). HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA Antecedentes La hiperplasia suprarrenal congénita es típicamente una condición congénita autosómica recesiva definida por una deficiencia de enzimas en la ruta de la esteroidogénesis del cortisol que afecta la conversión de colesterol a cortisol, testosterona y estradiol. La forma más común de hiperplasia suprarrenal congénita identificada al nacer está relacionada con mutaciones en el gen CYP21A2, que da como resultado una disminución de la actividad enzimática de la 21-hidroxilasa. Esto causa niveles de cortisol y aldosterona disminuidos, lo que da como resultado un aumento de los niveles de hormona adrenocorticotrópica. El aumento de hormona adrenocorticotrópica induce hiperplasia suprarrenal y en consecuencia, niveles elevados de progesterona 17-OH y testosterona. Los niveles elevados de andrógenos en el útero causan diversos grados de virilización de los genitales externos en las recién nacidas y ambigüedad genital en el momento del nacimiento. Como resultado de la hipoglucemia e hiponatremia potencialmente mortales, asociadas a la hiperplasia suprarrenal congénita clásica con pérdida de sal, en los Estados Unidos se lleva a cabo la detección universal y en consecuencia muchos neonatos se diagnostican al nacer. Hay otras enzimas que pueden verse afectadas y que también alteran

3 3 la producción de hormonas esteroides sexuales en el útero y después del nacimiento, conduciendo así a formas menos comunes de hiperplasia suprarrenal congénita. Para efectos de esta revisión, nos centramos en la deficiencia de 21-hidroxilasa, lo que provoca hiperplasia suprarrenal congénita clásica e hiperplasia suprarrenal congénita no clásica. La hiperplasia suprarrenal congénita se presenta típicamente al momento del nacimiento con o sin pérdida de sal. La hiperplasia suprarrenal congénita no clásica se presenta en la infancia tardía, la adolescencia o la edad adulta, con síntomas que se traslapan con los del síndrome de ovario poliquístico. Tabla 1. Evaluación inicial: obtener registros médicos previos, incluyendo evaluación y tratamiento genético, radiológico y hormonal previo, así como informes de operaciones y patología Intervención Condición quirúrgica Pruebas previa genéticas CAH Clitoroplastía Prueba de mutación genética CYP21A2 Estudios a evaluar en la transición a la consulta de adultos Recursos de pacientes Medicamentos actuales Corticoesteroides 17-hidroxiprogesterona CAH: caresfoundation.org Vaginoplastía Mineralocorticoides Testosterona total y libre Movilización de seno urogenital Anticonceptivos orales Densidad ósea Adrenalectomía CAIS Gonadectomía Pruebas de mutaciones genéticas de los receptores de andrógeno para confirmación de diagnóstico Vaginoplastía Turner Gonadectomía si se detecta cromosoma Y ó SRY Deben llevarse a cabo para descartar mosaicismo Reposición de estrógenos Ocasionalmente reposición de testosterona Reposición hormonal: estrógenos y progesterona Densidad ósea Si no hay gonadectomía: estudios de imagen de las gónadas Densidad ósea Accord Alliance: accordalliance.org DSD: dsdfamilies.org Insensibilidad a los andrógenos: aisdsd.org Síndrome de Turner: turnersyndrome.org Examinación de presión arterial (las cuatro extremidades) Estudios cardiacos de imagen con ecocardiografía o IRM CAH (congenital adrenal hyperplasia), hiperplasia suprarrenal congénita; CAIS (complete androgen insensitivity síndrome), síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos; DSD (disorders of sex development), trastornos del desarrollo sexual; IRM, imágenes de resonancia magnética. Manejo médico En la infancia y la niñez, el manejo médico de la hiperplasia suprarrenal congénita implica la reposición de cortisol y mineralocorticoides. Las metas del tratamiento incluyen: 1) manejo de la pérdida de sal e insuficiencia suprarrenal; 2) prevención de pubertad precoz y optimización de la estatura; y 3) disminución de la virilización progresiva en las mujeres. La mayoría de los niños son tratados con hidrocortisona para reponer el cortisol y con fludrocortisona para reponer los mineralocorticoides. También se recomienda un plan de esteroides en dosis de estrés para evitar una crisis suprarrenal en

4 4 caso de infecciones, traumatismos y cirugía. Después de que se completa el crecimiento, la reposición de esteroides de acción más prolongada puede incluir prednisona o dexametasona. El reto endocrinológico es disminuir la hiperandrogenemia sin hipercortisolismo, lo que daría como resultado signos del síndrome de Cushing. El uso de antiandrógenos y de anticonceptivos orales, transdérmicos o transvaginales, después de la pubertad para minimizar los síntomas hiperandrogénicos puede disminuir la necesidad de tratamiento con esteroides. Por otra parte, las pacientes ocasionalmente se someten a adrenalectomía para disminuir el uso de andrógenos y de corticosteroides. 6 Los ginecólogos que atienden a mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita deben asegurarse de que sus pacientes lleven un seguimiento estricto con un endocrinólogo de adultos y también deben reforzar la importancia de adherirse al tratamiento médico. 7,8 Tabla 2. Consideraciones especiales para estudios de detección Foco de atención de los estudios preventivos de detección CAH CAIS Turner Cérvix y útero Estenosis vaginal común; se recomienda detección de rutina con Papanicolau No se recomienda detección con Papanicolau; revisar la vagina si hay sangrado, secreción; biopsia en lesiones sospechosas Índice más alto de cáncer endometrial; biopsia endometrial o evaluación con ultrasonido si hay sangrado irregular; se recomienda detección de rutina con Papanicolau si el cérvix está presente Mama Estándar Estándar Estándar Colon y gastrointestinal Estándar Estándar Estudios de detección para enfermedad celiaca, referir al gastroenterólogo si la detección es positiva Salud ósea Evaluar en la transición a la consulta de adultos; seguimiento de acuerdo a resultados iniciales Evaluar en la transición a la consulta de adultos; seguimiento de acuerdo a resultados iniciales Evaluar en la transición a la consulta de adultos; seguimiento de acuerdo a resultados iniciales Cardiovascular Evaluación de rutina de presión arterial Estándar IRM ó ecocardiograma de corazón y aorta cada 5 10 años y antes del embarazo; referir a cardiología si hay HTN ó anomalía Suero Evaluación de las gónadas Cada 1-2 años: perfil lipídico, detección de diabetes, estudios de detección de tiroides; consulta con endocrinología para manejo de reposición de esteroides y mineralocorticoides y condiciones comórbidas Rutina Estándar Riesgo de cáncer testicular, evaluación con IRM ó ultrasonografía si las gónadas se encuentran in situ cada 6 12 meses Cada 1 2 años: hemoglobina, creatinina, nitrógeno ureico en sangre, perfil lipídico, enzimas hepáticas, TSH, T4, glucosa en sangre Si está presente la cromatina Y, se recomienda gonadectomía CAH (congenital adrenal hyperplasia), hiperplasia suprarrenal congénita; CAIS (complete androgen insensitivity síndrome), síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos; IRM, imágenes de resonancia magnética; HTN, hipertensión; TSH (thyroid-stimulating hormone), hormona estimulante de la tiroides. Cirugía y resultados En el examen físico al nacer, los hallazgos comunes de la hiperplasia suprarrenal congénita clásica incluyen seno urogenital, clitoromegalia, y fusión y rugosidad de los labios mayores. Un seno urogenital es una abertura perineal distal única que se separa más proximalmente en la uretra y la vagina. Tradicionalmente se ha realizado una intervención quirúrgica en la infancia o niñez temprana con el

5 5 objetivo de hacer una abertura distal separada para la uretra y vagina. La genitoplastía feminizante también puede incluir clitoroplastía y labioplastia. Los abordajes quirúrgicos han evolucionado de la clitorectomía (remoción de los cuerpos cavernosos y el glande) a una más actual clitoroplastía (extirpación del tejido de los cuerpos cavernosos con preservación del glande y del paquete neurovascular dorsal). Existe un número limitado de datos sobre los resultados a largo plazo de estos procedimientos; sin embargo, las complicaciones conocidas incluyen estenosis vaginal, piel con cabello en la vagina inferior, alteración de la sensibilidad del clítoris e incontinencia urinaria. 9 Si las pacientes se han sometido a una operación en la infancia, muchas de ellas requerirán una operación adicional para aliviar la estenosis vaginal en la adolescencia o la adultez. 10 La exploración genital puede revelar agrandamiento persistente del tejido del clítoris, una uretra hipospádica (la uretra se inserta en la vagina), y estenosis del introito. A pesar de que la apariencia puede ser atípica, la evaluación ginecológica deberá estar centrada en la función genital en vez de en la apariencia. El ginecólogo debe preguntar específicamente sobre las dificultades en la colocación de tampones, actividad sexual con penetración, excitación y orgasmo. La dilatación vaginal y crema de estrógeno pueden ser muy útiles para las pacientes con estenosis vaginal moderada. Para las pacientes con estenosis vaginal severa o para aquellas que nunca han tenido una intervención quirúrgica previa por un seno urogenital, la intervención quirúrgica puede estar indicada si la dilatación vaginal no es posible, y debe ser realizada por un cirujano con experiencia en técnicas de vaginoplastía reconstructiva. 11 Identidad de género y consideraciones psicosociales En comparación con la población general, las mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita pueden informar mayores índices de atracción al mismo sexo (19% de las mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita en comparación con el 2% de las mujeres en el grupo de control en un estudio sueco de cohorte). 11 Además, el 5.2% de las mujeres cromosómicas con hiperplasia suprarrenal congénita manifiestan insatisfacción con su género de crianza. 12 Al igual que con otras mujeres, el ginecólogo debe hacer preguntas acerca de la atracción sexual, la orientación sexual, y la identidad de género de una manera no sesgada y abierta; por ejemplo, " Le atraen los hombres, las mujeres, ambos, no está segura o ninguno?" Si la paciente no se identifica de forma estrictamente femenina, el ginecólogo debe preguntarle a la paciente cómo prefiere que se dirija a ella. Sexualidad y función sexual Las mujeres con trastornos relacionados con las condiciones del desarrollo sexual, en particular las mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita, informan dificultades con la función sexual, incluyendo disminución de la frecuencia sexual, satisfacción sexual y sensualidad. 13 Informan altos índices de evasión sexual y dificultad para la penetración vaginal y el orgasmo, independientemente de si han sido sometidas a cirugía previa o no. 10 Una serie de casos de 28 mujeres nacidas con genitales ambiguos (56% con hiperplasia suprarrenal congénita) informó que aquellas con una historia de cirugía de clítoris reportan con más frecuencia anorgasmia (39%) en comparación con las mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita que no han sido sometidas a cirugía de clítoris (0%). 14 Otra serie de 28 mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita y 10 pacientes en un grupo de control reveló una disminución de la sensibilidad a la temperatura y a la vibración en aquellas que se habían sometido a cirugía de clítoris en comparación con las mujeres afectadas que no habían tenido cirugía y con las pacientes no afectadas en el grupo de control. 13 Como resultado de las inquietudes sobre los efectos de la cirugía realizada en la infancia sobre la función sexual a largo plazo, se han presentado argumentos para retrasar la intervención quirúrgica hasta que la paciente pueda dar su consentimiento para el procedimiento. Con o sin intervención quirúrgica, los médicos deben estar conscientes de que las pacientes pueden sentirse avergonzadas de su apariencia genital y preguntarles si tienen alguna preocupación con respecto a su diagnóstico y tratamiento previo. Genética La hiperplasia suprarrenal congénita es una condición autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen CYP21A2, y a toda paciente con mayor riesgo de tener un hijo afectado por hiperplasia suprarrenal congénita se le debe ofrecer asesoría genética. La incidencia de hiperplasia suprarrenal

6 6 congénita homocigótica es de 1 en 14,199 y para la hiperplasia suprarrenal congénita heterocigótica es de 1 en 60 para la población mundial en general. La mayor incidencia de hiperplasia suprarrenal congénita clásica, una en 131, se encuentra en la población esquimal Yupik en Alaska. De acuerdo a la detección universal en recién nacidos, el índice de portadores de mutaciones en este gen CYP21A2 puede ser tan alto como de 1 en 10 hasta 1 en ,16 Padres no afectados con un hijo anterior con hiperplasia suprarrenal congénita Cada año nacen ligeramente más varones que niñas; sin embargo, los varones con hiperplasia suprarrenal congénita no presentan ambigüedad genital. Cuando ninguno de los padres está afectado por hiperplasia suprarrenal congénita o hiperplasia suprarrenal congénita no clásica, el índice de un futuro feto afectado es de uno en cuatro, y el índice de una mujer afectada es ligeramente superior a una en ocho. Padres afectados con hiperplasia suprarrenal congénita De acuerdo a las estimaciones de portadores genéticos, una mujer con hiperplasia suprarrenal congénita clásica y una mujer con hiperplasia suprarrenal congénita no clásica tienen un riesgo de 1 en 120 y 1 en 480 respectivamente de tener una progenie afectada por hiperplasia suprarrenal congénita. Sin embargo, los estudios han demostrado que el índice real de un recién nacido con hiperplasia suprarrenal congénita puede ser mucho mayor: 2.5% (hiperplasia suprarrenal congénita) y 14.8% (hiperplasia suprarrenal congénita no clásica). Esto es probablemente el resultado de matrimonios dentro de las subpoblaciones étnicas con mayores índices de portadores. 17 Fertilidad y embarazo Hiperplasia suprarrenal congénita Algunas pacientes que son oligoovulatorias pueden asumir falsamente que no necesitan anticoncepción y por tanto deben ser asesoradas si están en riesgo de un embarazo no deseado. Se han informado índices de embarazo espontáneo de entre 33% y 60% en mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita clásica que están intentando una gestación sin tratamiento de fertilidad más allá de una adecuada reposición de esteroides. La consulta con un endocrinólogo reproductivo es altamente recomendable para aquellas que desean un embarazo, con el fin de ayudar a optimizar la dosificación de esteroides. Se ha tenido éxito con el aumento de la frecuencia de reposición de esteroides a tres veces al día. La inducción médica de la ovulación puede ser necesaria para aquellas que no conciben sólo con el tratamiento con esteroides. 18 Es recomendable la asesoría previa a la concepción con un obstetra experimentado en el manejo de esta población, por ejemplo, un especialista en medicina materno fetal, para determinar la vigilancia recomendada y desarrollar una comunicación cercana con su endocrinólogo. Durante el embarazo, por lo general, se utiliza hidrocortisona para tratar la hiperplasia suprarrenal congénita materna porque es desactivada por la placenta o, alternativamente, se puede usar prednisona. Por otra parte, cuando existen rasgos de pérdida de sal, se utiliza reposición de mineralocorticoides. La paciente debe ser cuidadosamente vigilada durante el embarazo para detectar signos de insuficiencia suprarrenal. Los índices de cesárea con hiperplasia suprarrenal congénita clásica son altos (67 72%), probablemente como resultado de estenosis vaginal. 19 Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica Aunque la infertilidad puede ser el síntoma de presentación en mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita no clásica, una serie de casos de 95 mujeres que deseaban embarazarse demostró que 107 de 187 embarazos fueron espontáneos y que 85 de 95 mujeres (89.5%) lograron embarazarse cuando se incluyeron intervenciones de fertilidad. El índice general de aborto espontáneo fue similar al de la población general (19.4%) y fue mayor para aquellas que no recibieron tratamiento con glucocorticoides. En las pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita no clásica que conciben sin esteroides, sin embargo, el tratamiento con esteroides no suele ser necesario durante el embarazo. 20

7 7 Padres no afectados con un hijo anterior afectado El tratamiento prenatal con dexametasona, tan pronto como se diagnostica el embarazo, se ha utilizado para mujeres con un bebé anterior afectado con hiperplasia suprarrenal congénita. 21 El beneficio propuesto de este tratamiento ha sido disminuir la virilización de la niña. El tratamiento se puede interrumpir después de la prueba genética mediante muestreo de vellosidades coriónicas o amniocentesis si el cariotipo es 46 XY o si no se identifica cambio genético en el feto femenino. La diferenciación genital se inicia en el primer trimestre del embarazo; por tanto, aproximadamente ocho fetos necesitan ser tratados para evitar la virilización de una infante. Los resultados del tratamiento con dexametasona suprafisiológica a largo plazo se han limitado a estudios pequeños, pero hay una sugerencia de disminución en la memoria verbal activa en la descendencia expuesta y aumento de peso y estrías en la madre. Teniendo en cuenta los posibles riesgos sin beneficio para los fetos no afectados, la Sociedad de Endocrinología recomienda actualmente que cualquier tratamiento prenatal con dexametasona se considere experimental y se utilice con un protocolo aprobado por una junta de estudios de investigación. 8 Otras consideraciones Las pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita tienen un mayor riesgo de morbilidad cardiovascular y metabólica. En un gran estudio poblacional en Suecia, en comparación con las mujeres de edad similar en un grupo de control, las mujeres adultas con hiperplasia suprarrenal congénita tuvieron una tasa significativamente más alta de enfermedad cardiovascular (oportunidad relativa [OR] 3.9, intervalo de confianza [CI] ), obesidad (OR 11.3, CI ), diabetes (OR 4.0, CI ), hipertensión (OR 4.1, CI ), tromboembolia venosa (OR 5.0, CI ), tirotoxicosis (OR 3.5, CI ) e hipotiroidismo (OR 2.3, CI ). 22 Por esta razón, las pacientes se deben someter a exámenes sistemáticos de detección de condiciones comórbidas por parte de su equipo de atención a la salud (Tabla 2). INSENSIBILIDAD A LOS ANDRÓGENOS Antecedentes El síndrome de insensibilidad a los andrógenos es una condición causada por la disfunción de los receptores de andrógenos resultante de mutaciones en el gen de los receptores de andrógenos, lo que produce resistencia hormonal. Esta condición puede presentarse con tres fenotipos generales: fenotipo femenino en el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos, genitales ambiguos en el síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos e hipospadias o subvirilización moderada en los varones. La incidencia del síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos varía de 1 en 20,000 a 1 en 64,000 nacimientos y las mujeres tienen genitales externos femeninos con ausencia de estructuras müllerianas (como resultado de altos niveles de hormona antimülleriana en el útero). Aunque las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos tienen testículos y niveles de testosterona que son más altos que el rango típico masculino, tienen estrógeno sistémico a través de la aromatización periférica de la testosterona. Por tanto, desarrollan características sexuales secundarias femeninas con mamas, apariencia vulvar y distribución de grasa normales. Como resultado de la insensibilidad a los andrógenos, las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos tendrán poco o ningún vello púbico u otros signos de adrenarquia. 23 Las situaciones en las que un ginecoobstetra puede ser llamado a ayudar en el diagnóstico del síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos incluyen los casos en que una mujer embarazada presenta pruebas genéticas (ADN libre de células, muestreo de vellosidades coriónicas o amniocentesis) discordantes con la apariencia genital del feto en la ultrasonografía o al nacer y cuando una adolescente presenta amenorrea y ausencia de útero. Algunas pacientes serán diagnosticadas cuando un testículo se descubra en la infancia en el momento de una herniorrafia. El síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos representa un fenotipo femenino mucho menos común y es más frecuentemente diagnosticado por ambigüedad genital al nacimiento, pero puede encontrarse en la atención ginecológica ya sea por amenorrea o por virilización genital externa.

8 8 Pruebas de laboratorio y genética Las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos deben hacerse un análisis cromosómico para confirmar el cariotipo XY, proporción de testosterona dihidrotestosterona para descartar deficiencia de 5 α-reductasa en casos de síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos, así como pruebas de mutación genética de los receptores de andrógenos (secuenciación y evaluación de supresión duplicación). El gen de los receptores de andrógenos se encuentra en los cromosomas X (Xq11-12). Se han descrito más de 400 mutaciones pero el mecanismo de acción no está completamente comprendido y la expresión fenotípica varía considerablemente dentro de las familias afectadas. Es esencial una historia familiar minuciosa, pruebas genéticas de la madre y luego pruebas a otros miembros afectados de la familia y hermanos para asesorar adecuadamente a la familia acerca de la atención adecuada para las personas afectadas y futuros embarazos. Las mutaciones de los receptores de andrógenos representan aproximadamente 90 95% del síndrome clínico de insensibilidad completa a los andrógenos, mientras que menos de un tercio de los casos clínicos de síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos están asociados a una mutación del gen de los receptores de andrógenos. 24 Muchos adultos han sido diagnosticados con el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos o síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos sin pruebas genéticas de confirmación; es esencial que todos los casos que se piense que representan insensibilidad a los andrógenos se evalúen mediante pruebas de mutación genética de los receptores de andrógenos. En los casos del síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos sin mutaciones confirmadas de los receptores de andrógenos, el médico debe considerar otras causas de trastornos del desarrollo sexual 46XY y referir al paciente para pruebas genéticas y evaluación por un genetista con experiencia en trastornos del desarrollo sexual, lo cual es esencial para el diagnóstico preciso y el manejo de la atención a la salud. Identidad de género y consideraciones psicosociales Aunque las mujeres con niveles más altos de presunta exposición al andrógeno prenatal con trastornos 46 XY del desarrollo sexual pueden mostrar un comportamiento no conforme a su género, la mayoría de las personas no informan disforia de género en la infancia. Las mujeres con insensibilidad completa a los andrógenos suelen presentar una identidad de género femenina y deben considerarse mujeres. 25 Por otro lado, hasta 33% de las pacientes con síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos pueden estar insatisfechas con su género de crianza. 26 Todas las mujeres con insensibilidad a los andrógenos se deben someter a exámenes de detección de depresión porque informan índices más altos de ansiedad y depresión en comparación con las mujeres en un grupo de control. 5 Si el resultado de la detección es positivo, es recomendables referirlas a apoyo psicosocial. 5 Elongación vaginal A menudo las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos tienen una vagina corta. El término bolsa vaginal ciega o vagina ausente se ha utilizado en el pasado, pero causa confusión a las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos. La dilatación vaginal se considera el método menos invasivo y más seguro para la elongación vaginal en pacientes con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos, así como para algunas mujeres con síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos; esto es logrado por las pacientes mediante dilatadores vaginales y actividad sexual. 27 La dilatación vaginal es necesaria a menudo después de procedimientos de vaginoplastía para mantener la permeabilidad y longitud y por tanto estos procedimientos no son una manera de evitar la dilatación. Es importante señalar que las mujeres no necesariamente requieren elongación vaginal para su bienestar. Debe ser la paciente quien decida cuándo proceder con la dilatación vaginal, sea que desee o no tener relaciones sexuales con penetración. Cuando ella está lista para proceder a llevar a cabo tratamientos de elongación vaginal, el ginecólogo puede proporcionarle orientación y remitirla a un especialista con experiencia o a un fisioterapeuta local que brinde atención a mujeres con disfunción o dolor en el piso pélvico. Es importante tener en cuenta que la vagina creada mediante dilatación puede funcionar bien durante el coito, pero puede no ser tan profunda como un ginecólogo podría esperar. Si la paciente es capaz de tener relaciones sexuales con comodidad, la vagina

9 9 es probablemente adecuada y no requiere más intervención, independientemente de la apariencia y longitud. Manejo gonadal Al igual que en otros trastornos del desarrollo sexual en los que está presente un cromosoma Y, las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos están en riesgo de cáncer testicular con una prevalencia estimada del 2%, pero los estudios son limitados como resultado de los altos índices de gonadectomía profiláctica en mujeres con esta condición. 28 Algunas pacientes que hayan sido sometidas a una gonadectomía prepuberal y requerirán inducción de la pubertad con terapia de estrógenos. Sin embargo, debido a que la conversión de la testosterona en estrógeno permite un excelente desarrollo de las mamas, el estándar actual de atención ha sido ofrecer gonadectomía y terapia de estrógenos al completar el desarrollo puberal. Las pacientes han cuestionado recientemente esta práctica como resultado de informes de efectos sintomáticos a pesar de la terapia con estrógenos, en situaciones de tumores de relativamente bajo riesgo. El tumor invasivo de células germinales que se observa en adultas con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos es generalmente un seminoma o un gonadoblastoma, que son lesiones in situ y ambas pueden ser tratadas con gonadectomía con excelentes resultados (más de 90% de índices generales de supervivencia si se encuentra en etapa 3 o menos). 29 Aunque el gonadoblastoma y el seminoma temprano han sido informados frecuentemente en pacientes con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos, la enfermedad avanzada es poco común y por tanto con muy poca frecuencia requieren quimioterapia. 28 Además, los datos relativos a la ooforectomía profiláctica en mujeres adultas sugieren un posible efecto negativo de la gonadectomía quirúrgica temprana y de la práctica sobre la salud cardiovascular y la mortalidad por todas las causas. 30 Aunque estos datos no se pueden extrapolar a mujeres con insensibilidad completa a los andrógenos, se justifica una mayor investigación para comprender el beneficio absoluto de la gonadectomía profiláctica en comparación con el riesgo de hipogonadismo quirúrgico temprano. Las mujeres con síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos pueden tener mayor virilización como resultado de una sensibilidad parcial a los andrógenos y también tener un mayor riesgo de tumores gonadales si los testículos son intraabdominales. Por tanto, los beneficios de la gonadectomía en mujeres con síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos pueden superar significativamente los riesgos. 31 Las mujeres que han sido sometidas una gonadectomía necesitan reposición de estrógenos para la protección cardiovascular, el mantenimiento de la salud ósea, y para evitar atrofia vulvovaginal. La reposición óptima, sin embargo, no se ha establecido y anecdóticamente algunas pacientes no se sienten bien después de la gonadectomía. Algunas pacientes adultas han solicitado reposición de testosterona, pero faltan datos sobre los efectos de la reposición de testosterona en mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos. 24 No hay datos adecuados para sugerir un momento ideal para detener la terapia con estrógenos. Recomendamos que el ginecólogo ofrezca pruebas de densidad ósea y mamografía a los 50 años y que tenga una conversación franca sobre los riesgos y beneficios del tratamiento prolongado pese a reconocer la falta de datos para las mujeres con insensibilidad a los andrógenos. Para las mujeres que deciden renunciar a la gonadectomía, hay poca información sobre la apariencia de las imágenes de malignidad temprana en estas gónadas, y los paradigmas propuestos para detección del cáncer no se han evaluado. La mayoría de los paradigmas de detección propuestos implican evaluación con ultrasonografía pélvica (si los testículos pueden ser visualizados) o imágenes de resonancia magnética a intervalos regulares. 28 A las pacientes con gónadas in situ se les debe ofrecer ser referidas a un centro de excelencia en la atención de trastornos del desarrollo sexual para recibir asesoría integral y detección de condiciones malignas (Tabla 2). Teniendo en cuenta las recomendaciones para la atención multidisciplinaria para niños nacidos con trastornos del desarrollo sexual, la mayoría de los grandes hospitales académicos infantiles actualmente albergan tales equipos y pueden servir como recursos para el ginecólogo.

10 10 Fertilidad En el presente se asesora a las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos acerca de no poder tener sus propios hijos biológicos, dada la ausencia de un útero y el estándar de atención de la extirpación de los testículos poco después de la pubertad. La evaluación de los testículos extraídos de las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos revela una disminución de las células germinales dentro de los testículos a medida que avanza su edad 32. Sin embargo, la posibilidad de fertilidad ha sido despertada por informes recientes de embarazos después de un trasplante de útero. 33 Otras consideraciones Las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos tienen un cariotipo 46 XY, testículos y altos niveles de testosterona. Los efectos de otros genes en el cromosoma Y, el perfil hormonal y las mutaciones de los receptores de andrógenos en los tejidos no gonadales son poco conocidos. El gen de los receptores de andrógenos se expresa de forma generalizada y desempeña un papel en la mineralización ósea. Por tanto, existe la inquietud de que el síndrome de insensibilidad a los andrógenos esté asociado a efectos sobre la salud ósea independientemente de la gonadectomía. La práctica actual es evaluar la densidad ósea a través de un estudio de absorciometría con rayos X de energía dual en todas las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos, independientemente de la situación de gonadectomía. 35,36 No está claro si los estudios deben compararse con valores normativos femeninos o masculinos y con qué frecuencia repetirlos. Las pacientes con evidencia de osteopenia deben ser asesoradas sobre el aumento del ejercicio con pesas y la ingestión de calcio y vitamina D, y optimizar la terapia hormonal. Aunque las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos poseen testículos, tienen estrógeno a través de la aromatización periférica de la testosterona y la gonadectomía puede tener un efecto similar en su salud cardiovascular a la observada en la población general. Se ha observado que la terapia con estrógenos tiene efectos beneficiosos sobre los marcadores metabólicos bioquímicos en mujeres con y sin síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos; 37 sin embargo, los niveles hormonales en mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos difieren de los típicos tanto de hombres como de mujeres y se conoce poco sobre los efectos de las hormonas y la mutación del gen de los receptores de andrógenos sobre los marcadores cardiovasculares. 34,37-39 Los datos sugieren que las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos pueden tener mayores riesgos de síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular independientemente de la gonadectomía, por lo que se debe enfatizar la dieta saludable, el ejercicio y el abandono del hábito de fumar. 38 SÍNDROME DE TURNER Antecedentes El síndrome de Turner afecta a 1 de cada 2,500 recién nacidas vivas y el diagnóstico incluye una combinación de hallazgos físicos con ausencia total o parcial de un cromosoma sexual. Las anomalías cromosómicas sexuales pueden detectarse prenatalmente por el cariotipo fetal realizado para edad materna avanzada, después de una preocupación elevada por resultados anormales de ADN libre de células o por hallazgos ultrasonográficos de aumento de la translucencia nucal o de higroma quístico. Postnatalmente, es posible diagnosticarlo como resultado de hallazgos físicos, incluyendo pliegues en la nuca, edema, implantación baja de las orejas, anomalías cardíacas y anomalías renales. En la infancia, es la etiología más común de la estatura baja y es el diagnóstico más frecuente de amenorrea primaria en adolescentes de 16 o más años de edad. 40 Por último, para las mujeres que son capaces de entrar en la pubertad y menstruar, la condición se asocia con insuficiencia ovárica temprana y pérdida recurrente del embarazo. Genética Es importante recordar que el síndrome de Turner se sospecha clínicamente y abarca un amplio espectro de fenotipos con una correlación variable de genotipo fenotipo. A todas las pacientes con sospecha clínica de síndrome de Turner se les debe hacer un cariotipo. La mayoría de las mujeres con

11 11 síndrome de Turner identificado tendrán monosomía X (45 X). Aproximadamente 15% de las niñas tendrán un linaje de células mosaico 46 XX, y 7 10% de las pacientes podrán tener presencia de cromatina Y. También se pueden encontrar deleciones de brazo corto (Xp) o de brazo largo (Xq) del cromosoma X, así como 45X, 47XXX. Se deben considerar pruebas adicionales para mosaicismo con un cromosoma Y cuando está presente un marcador (un fragmento de un cromosoma sexual de origen X o Y incierto) o si se observa virilización en el examen físico. La evaluación del marcador del gen SRY puede realizarse mediante pruebas de ADN sérico, hibridación fluorescente in situ, evaluación de metafases adicionales, o mediante biopsia cutánea. Los resultados deben ser interpretados por un citogenetista. 41,42 Debido a que las pruebas genéticas prenatales pueden identificar el mosaicismo 45 X/46 XY, los obstetras deben estar conscientes de que las personas afectadas pueden presentar diversos fenotipos incluyendo niñas con características del síndrome de Turner, niños con ambigüedad en la anatomía genital interna y externa, así como varones fenotípicos con infertilidad. Los infantes con pruebas genéticas prenatales incidentales que revelan anormalidades cromosómicas sexuales del síndrome de Turner suelen tener un fenotipo más moderado que los diagnosticados por sospecha clínica postnatal. 43 Pubertad y tratamiento hormonal La mayoría de las pacientes con síndrome de Turner que no se identifican en el útero, al nacer o por estatura baja en la infancia presentarán retraso puberal y amenorrea primaria. Aunque aproximadamente hasta 30% de las niñas tendrán algún desarrollo puberal, la mayoría experimentará falla gonadal y no podrá entrar en la pubertad espontáneamente, 44,45 por lo que se le induce lentamente con un tratamiento con dosis bajas de estradiol, incrementando gradualmente las dosis, típicamente transdérmica, hasta que pueda iniciar la menstruación, momento en el que se pueden añadir progestinas. Las progestinas se evitan inicialmente para evitar el desarrollo de mamas tubulares. 46 En mujeres adultas, el riesgo de cáncer de endometrio es mayor que en la población general, por lo que la evaluación debe incluir ultrasonografía pélvica, biopsia endometrial, o ambas, para evaluar un sangrado irregular. 47 Es importante que los ginecólogos estén conscientes de que la identificación temprana del síndrome de Turner es primordial para tratar la baja estatura. Una disminución en la velocidad del crecimiento se identifica a menudo cuando el brote típico del crecimiento no sucede al inicio de la pubertad; sin embargo, la mayoría de las niñas con síndrome de Turner muestran ya una disminución de la velocidad del crecimiento para la edad de 3 años. El tratamiento con hormona del crecimiento y la inducción puberal con estradiol puede aumentar la altura de las adultas en 0 11 cm (en promedio 7 cm) por encima de las niñas no tratadas en un grupo de control. 48 Consideraciones gonadales Cuando las pruebas genéticas revelan un gen SRY o un cromosoma Y, la incidencia de gonadoblastoma es de 7 12% (aunque la evidencia es limitada debido a las reducidas series no prospectivas de casos y altos índices de gonadectomía profiláctica en esta población). En la actualidad, cuando se da un estado gonadal no funcional, típicamente se recomienda la extirpación quirúrgica de las gónadas disgénicas. 47,49,50 Tratamiento médico (salud ósea, consideraciones cardíacas) En las pacientes con síndrome de Turner se justifica una vigilancia anual minuciosa debido al elevado riesgo de múltiples condiciones sistémicas (Tabla 2). Anomalías Cardíacas La anomalía cardíaca más común asociada al síndrome de Turner es la válvula aórtica bicúspide seguida por coartación de la aorta. Las pacientes se encuentran en un riesgo muy alto de complicaciones cardiovasculares relacionadas con estenosis y regurgitación aórtica, así como con disección aórtica con tasas de mortalidad tan altas como 1 2% en pacientes con síndrome de Turner que están embarazadas o en período postparto. La imagenología cardiaca se debe repetir si resultó

12 12 normal en la primera infancia, ya que algunas anomalías no siempre son evidentes sino hasta la edad de 8 10 años, y posteriormente de forma periódica, así como antes del embarazo Es necesaria una vigilancia estrecha de la salud cardiovascular, incluyendo monitoreo de la presión arterial. El veinte por ciento de las pacientes tendrá hipertensión y un tratamiento agresivo temprano puede disminuir las complicaciones cardiovasculares a largo plazo. 54 Renales Las mujeres con síndrome de Turner tienen una incidencia de 30 40% de anomalías renales incluyendo anormalidades de los sistemas colectores y riñones en herradura. Por tanto, en el momento del diagnóstico se deben haber realizado estudios de imagen para evaluar el sistema renal. Las pacientes con anomalías renales están en mayor riesgo de hipertensión e infecciones del tracto urinario. Auditivas La pérdida conductiva de la audición es común como resultado de otitis media recurrente en la infancia y hasta 60% de las adultas experimentarán pérdida auditiva neurosensorial. A las mujeres sin pérdida de la audición, se les debe recomendar un examen audiológico cada 2 3 años. 55 Condiciones autoinmunes Las niñas y adultas con síndrome de Turner tienen un alto riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes. Antes de la edad adulta, al 24% de las pacientes con síndrome de Turner se les diagnosticará hipotiroidismo y a 2.5% hipertiroidismo. Se recomienda a todas las pacientes que se realicen anualmente pruebas de la hormona estimulante de la tiroides y T4 sérica. 56 El riesgo de enfermedad celíaca es de 4 6%. La recomendación actual es analizar los anticuerpos de transglutaminasa inmunoglobulina A y referir a un gastroenterólogo para una endoscopia si son positivos. La diabetes tipo 2, el colesterol elevado de lipoproteínas de baja densidad, y los triglicéridos son más comunes en mujeres con síndrome de Turner. El examen regular está justificado y la asesoría sobre ejercicio y dieta es vital. Las enzimas hepáticas elevadas son comunes, pero no está claro cuál es el riesgo de una enfermedad hepática manifiesta. Las enzimas hepáticas elevadas no son una contraindicación para la terapia hormonal oral, pero debe considerarse la terapia hormonal transdérmica. Si las enzimas hepáticas se encuentran persistentemente elevadas, puede estar indicada una ultrasonografía del cuadrante superior derecho. 58 Salud ósea Las mujeres con síndrome de Turner se encuentran en un mayor riesgo de osteoporosis como resultado del hipogonadismo, posibles problemas de desarrollo óseo relacionados con el gen SHOX, y a menudo con el incumplimiento de la terapia hormonal. Debe practicarse un estudio de densidad ósea al momento de la transición a la atención de adultos. Si se determina que la densidad mineral ósea es normal, ésta se debe reevaluar cuando se considere disminuir la terapia hormonal. Es necesario fomentar el ejercicio con pesas y la ingesta adecuada de vitamina D y calcio. Si la osteopenia está presente en mujeres jóvenes, la optimización de los niveles de estrógeno suele ser el mejor tratamiento inicial. Psicosocial La mayoría de las pacientes con síndrome de Turner tienen un rango normal de cocientes de inteligencia, pero pueden tener dificultades con discapacidades específicas de aprendizaje, incluyendo el procesamiento espacial-perceptual, integración visual-motora y habilidades de la función ejecutiva. 59 Las mujeres con síndrome de Turner informan que su principal preocupación asociada a éste síndrome es la infertilidad y que la misma afecta sus interacciones con posibles parejas románticas. Esto indica que tal vez el efecto de la insuficiencia ovárica prematura y la infertilidad puedan ser los aspectos sociales más difíciles del síndrome de Turner. 60

13 13 Fertilidad y embarazo Los embarazos espontáneos en mujeres con síndrome de Turner conocido son poco comunes y pueden estar asociados a índices más altos de aborto espontáneo, malformación fetal y anomalías cromosómicas. Debido a que la mayoría de las pacientes son infértiles, se han utilizado ovocitos de donantes con fertilización in vitro para el tratamiento de la fertilidad. Sin embargo, se debe advertir a las pacientes que, como resultado del riesgo de disección aórtica, se ha estimado un 2% de índice de mortalidad con embarazos. 61,62 Es esencial realizar una evaluación cardiaca antes de la concepción y un monitoreo gestacional estrecho. Además, parece existir un mayor índice de parto por cesárea relacionado con desproporción cefalopélvica. 63 Si la mujer ha entrado en la pubertad espontáneamente, es importante que el ginecólogo la asesore sobre la posibilidad y riesgos del embarazo y que le ofrezca anticoncepción apropiada. La evaluación de la reserva ovárica puede revelar evidencia de función ovárica, pero es probable que estas mujeres experimenten una disminución acelerada de la reserva ovárica. Por tanto, en tales casos, se justifica referirlas tempranamente a un endocrinólogo reproductivo para asesoría sobre la conservación de la fertilidad. 64 ANÁLISIS Los ginecólogos que brindan atención médica a las mujeres con diferencias en el desarrollo sexual deben entender la genética y la fisiopatología y anticipar las necesidades de atención para la fertilidad y la salud sexual de sus pacientes. Una estrecha colaboración con endocrinólogos, endocrinólogos reproductivos, perinatólogos, genetistas, psicólogos y otros especialistas facilitará mejorar la salud general y los resultados obstétricos. REFERENCIAS 1. Houk CP, Lee PA. Consensus statement on terminology and management: disorders of sex development. Sex Dev 2008;2: Sakakibara H, Yoshida H, Takei M, Katsuhata Y, Koyama M, Nagata T, et al. Health management of adults with Turner syndrome: an attempt at multidisciplinary medical care by gynecologists in cooperation with specialists from other field. J Obstet Gynaecol Res 2011;37: Liao LM, Tacconelli E, Wood D, Conway G, Creighton SM. Adolescent girls with disorders of sex development: a needs analysis of transitional care. J Pediatr Urol 2010;6: Liao LM, Green H, Creighton SM, Crouch NS, Conway GS. Service users experiences of obtaining and giving information about disorders of sex development. BJOG 2010;117: Johannsen TH, Ripa CP, Mortensen EL, Main KM. Quality of life in 70 women with disorders of sex development. Eur J Endocrinol 2006;155: Merke DP, Bornstein SR, Avila NA, Chrousos GP. NIH conference. Future directions in the study and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Ann Intern Med 2002;136: Auchus RJ, Witchel SF, Leight KR, Azziz R, Bachega TA, Baker LA, et al. Guidelines for the development of comprehensive care centers for congenital adrenal hyperplasia: guidance from the CARES Foundation Initiative. Int J Pediatr Endocrinol 2010;2010: Speiser PW, Azziz R, Baskin L, Ghizzoni L, Hensle T, Merke D, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010;95: