Lupus Eritematoso Sistémico (LES)

Transcripción

1 Lupus Eritematoso Sistémico (LES). Algo de lo nuevo en su tratamiento Prof. Dr. L. Jaimovich Act Terap Dermatol 2007; 30: 173 Lupus Eritematoso Sistémico (LES) Algo de lo nuevo en su tratamiento Prof. Dr. León Jaimovich El L.E.S. es una enfermedad autoinmune reumática que afecta principalmente a las mujeres en edad de procrear. Su prevalencia ha sido estimada entre 40 y 200 por cien mil en individuos caucásicos y afro-caribeños respectivamente. Las manifestaciones clínicas son variadas y pueden ir desde síntomas no específicos tales como fatiga y molestias músculoesqueléticas (artralgia, mialgia) a una enfermedad cerebral o renal grave. Está caracterizada serológicamente por una variedad de autoanticuerpos del DNA, RNA, otros antígenos nucleares (por ejemplo, Sm, Ro, La) y antígenos citoplasmáticos. La presencia de anticuerpos DNA de doble cadena ha sido vinculada muy estrechamente a la patogenicidad, en particular a la actividad histológica renal. Aunque la etiopatogenia exacta del LES permanece incierta existe consenso de que su etiología depende de una combinación de factores ambientales, hormonales y genéticos. Se está de acuerdo en general que en el L.E.S. las células T autorreactivas son necesarias para activar las células B, que son aún más estimuladas a proliferar y producir autoanticuerpos debido a los niveles elevados de citoquinas proinflamatorias, incluyendo el Factor de necrosis tumoral, la interleuquina- 6, la interleuquina-10 y el interferón, todo lo cual es evidente en pacientes con L.E.S. Más aún la producción de autoanticuerpos puede ser más estimulada por la interacción entre células T y B por moléculas co-estimulatorias que generan señales anti-apoptóticas. Se considera que estos autoanticuerpos estén muy probablemente relacionados directamente con los efectos patogénicos sobre los tejidos en pacientes con L.E.S. Agregado a ello el disbalance entre IL-10 y IL-12 produce una mayor activación de la célula B e inhibición de la función de la célula T. Los niveles de interleuquina-12 son regulados hacia abajo por la IL-10 con niveles bajos en relación con el aumento de la actividad de la enfermedad y la nefritis. Un concepto reciente apoya la idea de que es la falla para remover células apoptóticas en forma eficiente lo que estimula la producción de autoanticuerpos. Prof. Dr. L. Jaimovich 173

2 NOTAS TERAPÉUTICAS Manejo general del L.E.S.: Es multifactorial e incluye la educación del paciente en combinación con terapéuticas farmacológicas adecuadas a la enfermedad del individuo. Los corticoesteroides (C.E.) han sido y son un tratamiento clásico desde hace años, junto con la hidroxicloroquina. Usados solos los C.E. tienen efectos a menudo transitorios y asociados con múltiples efectos secundarios. Esto a menudo necesita de la introducción de medicaciones tales como azatioprina, ciclofosfamida o micofenolato mofetil para un tratamiento a largo plazo con el objeto de controlar la enfermedad y minimizar el requerimiento de C.E. El uso de azatioprina ha sido estudiado extensamente en pacientes con diversas manifestaciones del L.E.S., aunque en la mayor parte de la bibliografía se vincula su uso a la nefritis lúpica porque ha mostrado estabilizar la función renal y reducir la proteinuria. Recientemente la ciclofosfamida en pulso ha sida usada para la nefritis más severa. Clinical and Experimental Immunology 2005; 140: Micofenolato mofetil Se reportan los resultados usando micofenolato mofetil (M.M). en 7 casos de nefritis lúpica. Tres de los pacientes lograron remisión completa, 2 remisión parcial y en 2 fracasó, aunque estos eran los que tenían los índices de cronicidad más altos en las biopsias renales. Se concluye que el M.M. puede ser una opción para casos seleccionados con recurrencias severas o nefritis lúpica persistente, y puede llevar a la inducción de remisión.arch Med Res. 2006; 37: Rituximab Generalmente se considera que la disfunción de la célula B es básica en la patogenia del L.E.S. Por lo tanto, ello lleva a suministrar una base racional para ensayos para evaluar más intensamente el anticuerpo monoclonal anti-cd 20, rituximab, en el tratamiento de la enfermedad. El CD 20 es un marcador de superficie expresado durante los estadios intermedios del desarrollo y se pierde en la diferenciación terminal de la inmunoglobulina productora de plasmocitos. El rituximab es un anticuerpo quimérico monoclonal que rápidamente agota las células B de la sangre periférica positivas a CD 20 vía mediada por complemento y citotoxicidad dependiente del anticuerpo, inducción de apoptosis e inhibición del crecimiento celular. Fue licenciado inicialmente para el tratamiento de linfomas B folicular de bajo grado, no- Hodgkin. Posteriormente ha sido usado en forma experimental en alteraciones como la púrpura trombocitopénica idiopática crónica. En combinación con diversos agentes inmunosupresores ha logrado resultados alentadores en pacientes con artritis reumatoidea resistente. Más recientemente el rituximab ha sido estudiado en pacientes con L.E.S. que no responden o lo hacen pobremente a las terapéuticas convencionales. Las primeras publicaciones para el L.E.S. leve o moderado han dado como resultado tolerancia y eficacia usando un protocolo con dosis que variaron entre una única dosis de 100 mg/m 2 y 4 dosis semanales de 375 mg/m 2 en pacientes con compromiso orgánico severo. Dosis más altas resultaron en un agotamiento de la célula B más consistente y prolongado. Los efectos adversos en general han sido mínimos. Aunque el mecanismo exacto de la acción del agotamiento de la célula B permanece incierto, la terapéutica con rituximab ofrece una opción alternativa para pacientes con lupus con enfermedad sistémica activa que fracasaron o respondieron parcialmente a los tratamientos convencionales. Van den Bergh y colaboradores reportan una paciente con L.E.S. y además anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia, neumonitis y nefritis refractaria a altas dosis de esteroides, ciclofosfamida, plasmaféresis e inmunoglobulina endovenosa. El empleo del anticuerpo monoclonal rituximab produjo una mejoría clínica y bioquímica considerable. Esto es importante dado que los casos de L.E.S. resistentes a la terapéutica tienen por lo general un pronóstico sombrío.acta Clin Belg. 2005; 60: Se realiza una revisión de 100 pacientes tratados con rituximab para el L.E.S. severo refractario a los importantes tratamientos inmunosupresores. En un período de doce meses, el rituximab fue bien tolerado, lo cual es compatible con la experiencia acumulada de su uso en más de 500 mil pacientes con linfoma. Alrededor de 80% de los pacientes logró una reducción rápida y marcada de la actividad global. Debido a la heterogeneidad, diferencias de dosis y tratamientos concomitantes, incluyendo ciclofosfamida en 35% de los pacientes, es dificultosa una apropiada evaluación de la eficacia clínica del rituximab. Diversos grados de beneficio clínico han sido reportados para todas las manifestaciones del L.E.S., incluyendo la nefritis proliferativa activa. En tanto que las 4 infusiones semanales de 375 mg/m 2 de rituximab 174 Act Terap Dermatol

3 produjo un agotamiento completo de la célula B que duró entre tres y ocho meses, el vaciamiento prolongado no siempre se correlaciona con una respuesta clínica favorable. Curr Opin Rheumatol 2005; 17: Basado en datos preliminares, la eficacia clínica del rituximab ha sido documentada en pacientes pediátricos y adultos. Las manifestaciones específicas que se ven beneficiosamente afectadas incluyen la nefritis lúpica, artralgia /artritis, serositis, vasculitis cutánea, mucositis, erupciones cutáneas, fatiga y síntomas neurológicos. La buena tolerancia del rituximab es enfatizada citándose muy raramente efectos secundarios serios.la respuesta positiva al rituximab ratifica un rol central para las células B en el L.E.S. Autoimmun Rev. 2006; 5: En otro estudio se trataron 11 niños con L.E.S. severo, incluyendo 8 niñas con nefritis lúpica clase IV o V, otras 2 con citopenia autoinmune severa y una última con anticuerpo antiprotrombina con severas hemorragias. Las pacientes recibieron entre 2-12 infusiones endovenosas de rituximab ( mg/m 2 ) con corticoesteroides.la remisión se logró en 6 de 8 pacientes con nefritis lúpica y en 2 pacientes con citopenia autoinmune. La corticoterapia fue disminuida en 5 pacientes que respondieron al tratamiento, y una dosis baja se mantuvo en un paciente. El período de seguimiento promedio fue de 13.2 meses y la remisión se mantuvo en todos aquellos pacientes que respondieron al tratamiento excepto uno que fue exitosamente retratado con un segundo curso de rituximab. Se observó también disminución de los niveles del anticuerpo AND de doble ligadura en 6 de 11 pacientes, y los niveles de anticuerpo anticardiolipina disminuyeron en 3 de 4 pacientes. Efectos secundarios severos se desarrollaron en 5 pacientes. Por eso la conclusión del trabajo advierte que son necesarias mayores investigaciones debido a los efectos adversos producidos en 45% de los pacientes de este estudio. J Pediatr 2006; 148: El tratamiento de elección de la púrpura trombocitopénica inmune (PTI) son los corticoesteroides por vía oral. Esta terapéutica puede ser compleja particularmente por el hecho de alguna contraindicación para el tratamiento estándar. Fundamentalmente corticoides, esplenectomía o inmunosupresores. En este trabajo se presenta una paciente de 31 años que durante 10 años fue tratada con prednisona, hidroxicloroquina, metotrexato y medicación antiinflamatoria no esteroidea para su L.E.S. Presentó una PTI tres meses después de la iniciación del tratamiento antituberculoso. La infusión de inmunoglobulina endovenosa no dio resultado. Se la trata entonces con rituximab 375 mg/m 2 por semana por 4 semanas con excelente resultado. Ann Dermatol Venereol 2006, 133: Antimaláricos Si bien es un tema ampliamente conocido desde hace tiempo, en este trabajo se habla de la influencia del tratamiento con cloroquina sobre los niveles de citoquinas en los pacientes con L.E.S. Fueron 25 pacientes con un grado de actividad leve o moderada y 25 pacientes saludables como grupo control. Después de tres meses de esta terapéutica con cloroquina, los niveles de las citoquinas disminuyeron significativamente y la dosis de eritema mínimo fue aumentada. Los resultados indican que la cloroquina disminuye algunas citoquinas proinflamatorias y pueden suministrar un efecto fotoprotector útil. Lupus 2006; 15: Stem Cells Se emplea el trasplante de células madre autólogas en pacientes con esclerodermia sistémica, otro con esclerodermia sistémica y L.E.S., uno con dermatomiositis amiopática y una granulomatosis de Wegener. Todos los pacientes fueron tratados con altas dosis de ciclofosfamida (50 mg/kg) por 4 días y transplante de CM autóloga. La reconstitución hematopoyética fue rápida y sostenida. La toxicidad incluyó diversas infecciones como sepsis, cistitis, herpes zoster e insuficiencia cardíaca. Sin embargo, no se observó mortalidad. La esclerosis mejoró marcadamente en todos los pacientes con E.S. También mejoraron síntomas respiratorios. En un paciente con GW el tamaño del granuloma orbital disminuyó sustancialmente produciéndose una reducción del exoftalmo. Ann Rheum Dis 2006; 65: La inmunosupresión en altas dosis seguida por transplante de CM autóloga promete ser un recurso importante para lograr una respuesta a largo plazo, después de un período corto e Prof. Dr. L. Jaimovich 175

4 NOTAS TERAPÉUTICAS intenso de terapéutica inmunosupresora. Esto está asociado con un aumento del riesgo de complicaciones a corto plazo. Este recurso terapéutico induce una respuesta clínica importante en alrededor del 65% de los pacientes con L.E.S. que habían sido resistentes a la terapéutica estándar. En algunos de estos pacientes tales respuestas eran duraderas por lo menos por varios años, aunque el potencial curativo de este procedimiento en el L.E.S. severo es aún desconocido. La mortalidad debido al procedimiento terapéutico varía entre el 5 y 12%. En suma, se considera que aquellos pacientes con posibilidades de muerte o incapacidad por compromiso de un órgano importante y que están en una condición médica general aceptable, podrían ser consideradas para este régimen terapéutico, sobre todo si no han respondido a un curso razonable de terapéutica inmunosupresora estándar. Todo esto implica la incorporación de protocolos cuidadosamente estudiados en lo que respecta a la reconstitución inmune, para comprender los mecanismos de cura o fracaso.best Pract Res Clin Rheumatol 2005; 19: Las enfermedades autoinmunes en los últimos tiempos han sido tratadas en una pequeña proporción, con el transplante de CM autóloga, habiéndose obtenido una remisión durable en alrededor de un tercio de los casos. Estas enfermedades trasplantadas más comúnmente han sido la esclerosis sistémica, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoidea, la artritis idiopática juvenil y el L.E.S. Unos pocos pacientes fueron tratados con trasplante alogénico. El informe inicial de una mortalidad vinculada al tratamiento de un 7% ha caído en los últimos tiempos no habiéndose reportado ningún caso en esclerosis sistémica o esclerosis múltiple en los tres últimos años. Se piensa que esto es debido a una selección más cuidadosa de los pacientes. La reconstitución inmune induce un reseteo de la autoinmunidad en aquellos pacientes que logran una remisión estable, más que una simple inmunosupresión prolongada. Rheumatology (Oxford) 2006 Jun 15. Inmunoglobulina endovenosa Los autores sugieren que la IgEV puede ser beneficiosa e inocua para diversas manifestaciones del L.E.S. Después de una cuidadosa revisión de publicaciones realizadas entre 1983 y 2005 se reportan las diversas manifestaciones clínicas del L.E.S. que fueron exitosamente tratadas con IgEV y que incluyeron la anemia hemolítica autoinmune, los inhibidores adquiridos del factor VIII, la enfermedad de von Willebrand adquirida, la aplasia de células rojas, trombocitopenia, pancitopenia, nefritis, enfermedad renal terminal, neuropatías y psicosis y vasculitis. La experiencia más extensa ha sido con la nefritis lúpica. El índice de respuesta a la terapéutica IgEV varió entre un 33 a un 100%. Los autores sugieren que la IgEV desprovista de sucrosa, en una dosis de 2 g/2 kg por un período de 5 días y en un índice de infusión lenta sin un riesgo aumentado de eventos tromboembólicos o insuficiencia renal, es una terapéutica adyuvante y beneficiosa para los casos de L.E.S. que son resistentes o que rechazan el tratamiento convencional.clin Rev Allergy Immunol 2005; 29: Una alternativa para el tratamiento del lupus eritematoso cutáneo subagudo es el uso de la IgEV.En muchos casos esta afección parece ser resistente a diversos tratamientos sistémicos o tópicos. Tres casos de LECS resistente obtuvieron buena respuesta a la IgEV sugiriendo que dicho tratamiento podría ser una alternativa en estos pacientes.clin Rheumatol 2006 May 3. Mizoribine Es un inhibidor de la síntesis de la purina nuevo, desarrollado en Japón. Los autores tratan de establecer la eficacia e inocuidad a largo plazo de la terapéutica en pulso intermitente que está asociado con un pico elevado en el suero del mizoribine (MZR). Se utilizó esta modalidad por más de 24 meses en pacientes con nefritis lúpica en alto riesgo de recurrencia. Se trata de un estudio piloto conducido sobre un pequeño número de pacientes sin grupo control. Por eso recomiendan un mayor número de pacientes para ratificar la eficacia. Todos los pacientes en recurrencias fueron tratados con la terapéutica intermitente con MZR sin aumento en la dosis de corticoides. La dosis de MZR fue de 5-10 mg/kg por día como única dosis, en dos días de la semana, por más de 24 meses. Los corticoides fueron gradualmente reducidos o no se modificaron. El índice de brote nefrítico fue significativamente disminuido. Los niveles de creatinina permanecieron dentro de los límites normales en todos los pacientes. Más aún el recuento de plaquetas aumentó con la terapéutica en pulso en dos pacientes que padecían de trombocitopenia crónica. No se observaron efectos adversos. 176 Act Terap Dermatol

5 Desde el punto de vista del balance entre la supresión de la actividad de la enfermedad y los efectos adversos del tratamiento, los autores creen que la terapéutica en pulso de MZR a largo plazo puede ser de elección en pacientes seleccionados con lupus nefritis y con alto riesgo de recurrencia. Pediatr Nephrol 2006 May 24. En otro trabajo se usaron altas dosis de MZR en pacientes pediátricos con el objeto de obtener remisión rápidamente para evitar secuelas en diversos órganos y mantenerla por un largo período. En este trabajo se usó el MZR en la dosis de 150 mg/día dividida en dos dosis. En este régimen la eficacia no ha sido satisfactoria aunque sí inocua. Entonces los autores administraron 300 mg/día en dos dosis, que es el doble de la dosis convencional para adultos. Fueron tratados 5 adolescentes. A los corticoesteroides se agregó el MZR. La hiperuricemia fue notada en dos pacientes, pero se resolvió en uno por medio de la reducción de la dosis, y en el otro en forma espontánea mientras se continuaba con el tratamiento. En conclusión, el MZR podría ser administrado en un dosis alta en forma efectiva e inocua, aunque es necesario el monitoreo de los niveles de ácido úrico en el suero. La terapéutica con altas dosis de MZR mostró una eficacia e inocuidad que merece su aplicación en pacientes pediátricos con L.E.S. dependientes de corticoides. Pediatr Int 2006; 48: Epratuzumab Se evaluó la eficacia del epratuzumab (anticuerpo humanizado) en pacientes con L.E.S. y en un estudio abierto con 14 pacientes con una enfermedad moderadamente activa. La dosis fue de 360 mg/m 2 endovenoso, cada dos semanas por 4 dosis, con una premedicación analgésico /antihistamínico. Los niveles de células B disminuyeron en un promedio de 35% a la semana 18 y permanecieron disminuidos a los seis meses después del tratamiento. No hubo cambios en las pruebas de laboratorio ni evidencia de inmunogenicidad como así tampoco cambios en las células T, inmunoglobulinas y niveles de autoanticuerpo. La medicación fue bien tolerada con evidencia de mejoría clínica después de la primera infusión, y beneficios clínicos durables en la mayor parte de las vísceras. Artritis Res Ther 2006; 8: R74. Vacuna anti-influenza Se estudia la inocuidad y eficacia de la vacuna antigripal en pacientes con L.E.S. y se evalúa la influencia de las drogas inmunosupresoras sobre la respuesta inmune. Se estudiaron 56 pacientes con enfermedad quiescente. Los resultados muestran que la vacunación no produjo cambios en la actividad de la enfermedad y fue bien tolerada. En conclusión, la vacuna antigripal en pacientes con L.E.S. con enfermedad quiescente es inocua pero menos efectiva que en los controles. El uso de azatioprina estuvo asociado con una tendencia a disminuir la eficacia de la vacunación. Ann Rheum Dis 2006; 65: ada momento de la vida es infinitamente precioso. C NIETZSCHE Prof. Dr. L. Jaimovich 177