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1 INFORMACION PARA PRESCRIBIR AMPLIA: 1. Nombre comercial : TAXUS 2. Nombre Genérico: CITRATO DE TAMOXIFENO 3. Forma farmacéutica y formulación: Tabletas de 10 mg, 20 mg y 40 mg Cada tableta de 10 mg contiene: Citrato de Tamoxifeno (Equivalente a Tamoxifeno 10 mg) Excipiente cbp.. Cada tableta de 20 mg contiene: Citrato de Tamoxifeno. (Equivalente a Tamoxifeno 20 mg) Excipiente cbp.. Cada tableta de 40 mg contiene: Citrato de Tamoxifeno. (Equivalente a Tamoxifeno 40 mg) Excipiente cbp mg 1 tableta 30.4 mg 1 tableta mg 1 tableta 4. Indicaciones terapéuticas: TAXUS esta indicado para el tratamiento del carcinoma mamario metastásico en mujeres postmenopáusicas, los tumores con receptores estrogénicos positivos/desconocidos serán probablemente los más beneficiados con TAXUS. 1

2 TAXUS disminuye las recurrencias en casos de carcinoma mamario estadios II y III de mujeres postmenopáusicas y/o con receptor estrogénico positivo, su uso como terapia adyuvante, complementaria después del manejo quirúrgico y/o radioterapia se asocia a menor recurrencia y mayor sobrevida de las pacientes. TAXUS tiene indicación en el caso de carcinoma en estadio I, y en otras etapas con ganglios axilares histológicamente negativos, cuando existen factores histológicos desfavorables, su uso se asocia en estos casos a disminución de recurrencias y a una mayor sobrevida, especialmente en mujeres postmenopáusicas con receptor estrogénico positivo. TAXUS esta indicado como terapia de quimioprevención del carcinoma mamario en mujeres con un riesgo alto para esta neoplasia, como son las mujeres mayores de 60 años, mujeres con historia familiar de carcinoma mamario de primer grado o con lesiones histológicas mamarias de alto riesgo. 5. Farmacocinética y Farmacodinamia: El Tamoxifeno es un antiestrógeno, su actividad antiestrogénica esta dada por su transformación hacia un derivado 4-hidroxi activo y a su gran afinidad al receptor estrogénico. El complejo receptor - antiestrógeno altera la actividad transcripcional normal atribuida al complejo receptor - estrógeno. El Tamoxifeno en diferentes tejidos es estrógeno - agonista y estrógeno - antagonista y receptor estrogénico. Existe una explicación molecular a esta aparente contradicción. La acción específica del Tamoxifeno y su respuesta final dependerá de la acción del complejo receptor estrógeno en una célula o tejido en particular. Si una célula específica requiere de la activación de los factores 1 y 2 simultáneamente para que el receptor estrogénico funcione, el Tamoxifeno será un Antagonista. Sin embargo si una célula o tejido requiere de la sola activación del factor 1 y de su interacción con factores de transcripción en el promotor, el Tamoxifeno actuará como Agonista. TAXUS es absorbido rápidamente por el tubo digestivo, después de su ingestión oral, su metabolismo a través del citocromo P450, resulta en un antiestrógeno muy activo, 4-hidroxitamoxifeno, mientras que el metabolismo hacia el alfa-hidroxi-tamoxifeno, lo lleva hacia un metabolito inactivo. Se 2

3 obtienen máximas concentraciones séricas dentro de las 4 a 7 horas. Después de 4 semanas de tratamiento con 40 mg al día, se consiguen concentraciones constantes de (300 ng/ml). El fármaco se enlaza fuertemente a proteínas, especialmente a la albúmina del suero (> 99%). Se metaboliza por hidroxilación, demetilación y conjugación, generando varios metabolitos con un perfil farmacológico similar al compuesto original, contribuyendo así al efecto terapéutico. Se excreta principalmente por heces y la vida media de eliminación es de aproximadamente 7 días lo que se calculó para el mismo medicamento, mientras que para su principal metabolito circulante, el N-demetiltamoxifeno, es de 14 días 6. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo. Tamoxifeno esta contraindicado como quimiopreventivo en mujeres con riesgo alto de cáncer mamario después de cirugía y durante periodos largos de inmovilización. Progresión tumoral demostrada durante la administración de TAXUS. 7. Precauciones Generales: Existen reportes que asocian el uso del Tamoxifeno con carcinoma de endometrio en pacientes postmenopáusicas, la mayoría de los casos asociados han sido estadios I y bien diferenciados, lo que implica buen pronóstico. El riesgo calculado de presentar un carcinoma de endometrio asociado a Tamoxifeno es de 0.2% por año de uso, es decir de 1% a los 5 años de uso. También existen reportes de sarcomas uterinos desarrollados en mujeres que han recibido tamoxifeno por periodos prolongados, cinco años o más. Se sugiere evaluación ginecológica clínica y citología cérvico - vaginal anual y biopsia de endometrio en caso de cualquier sangrado uterino anormal. Enfermedad tromboembólica: El uso de tamoxifeno parece asociarse a un riesgo 2.5 veces mayor de eventos tromboembólicos, incluyendo embolismo pulmonar, especialmente después de cirugía o durante periodos 3

4 largos de inmovilidad. Por lo tanto, deberá evitarse el uso de tamoxifeno en mujeres con riego elevado de desarrollar cáncer mamario que a su vez muestren riesgo alto de tromboembolismo. 8. Precauciones o restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: TAXUS no debe ser administrado durante el embarazo debido a que puede causar daño fetal. En pacientes con cáncer mamario en edad fértil se recomienda el empleo de un método contraceptivo seguro. Madres Lactantes: Se desconoce si esta droga es excretada en la leche humana, por lo que no se debe administrar en el periodo de lactancia. 9. Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas agudas son poco frecuentes, las principales son síntomas vasomotores (bochornos), flujo vaginal y en mujeres premenopáusicas los trastornos menstruales. Otros síntomas y signos asociados al uso de TAXUS son: náusea y vómito, cefalea y la aparición de un exantema. Por lo común los eventos anteriores no son lo suficientemente severos como para disminuir o descontinuar el tratamiento. Se ha observado aumento del dolor óseo y tumoral, rebote local de la enfermedad a veces asociado con una buena respuesta tumoral. Las pacientes con aumento del dolor óseo, requieren analgesia apropiada. Las pacientes con enfermedad en tejidos blandos pueden presentar aumento súbito del tamaño de las lesiones preexistentes, asociados algunas veces con eritema marcado dentro y alrededor de las lesiones y/o desarrollo de lesiones nuevas. Cuando esto ocurre, el dolor óseo o el rebote de la enfermedad son vistos poco tiempo después del inicio del Tamoxifeno y, por lo general desaparecen rápidamente. Otras reacciones adversas, rara vez vistas, son: hipercalcemia, edema periférico, aversión a la comida, prurito vulvar, depresión, vértigo, 4

5 aturdimiento y cefalea. Hay informes de eventos tromboembólicos con relación causal al Tamoxifeno. Carcinoma de Endometrio: Existen reportes que asocian el uso del Tamoxifeno con carcinoma de endometrio en pacientes postmenopáusicas, la mayoría de los casos asociados han sido estadios I y bien diferenciados, lo que implica buen pronóstico. (Ver precauciones generales) Enfermedad tromboembólica: Se ha asociado en un 3% el riesgo de eventos tromboembólicos en pacientes bajo terapia con Tamoxifeno (ver precauciones generales). Pocos casos incluyen trastornos visuales, cambio en la cornea y/o retinopatía con Tamoxifeno a las dosis recomendadas. No es seguro si estos cambios son debidos a Tamoxifeno. Como con otras terapias hormonales aditivas (estrógenos y andrógenos), se han informado algunos casos de hipercalcemia en pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas en el término de unas pocas semanas, a partir del inicio del tratamiento con Tamoxifeno. Si se produce hipercalcemia, deben tomarse medidas adecuadas, y si esta fuera severa, debe suspenderse el tratamiento. Tamoxifeno debe ser usado con cautela en pacientes con leucopenia o trombocitopenia existente. Las reducciones transitorias de los recuentos de plaquetas, por lo común 50, ,000/mm 3 (rara vez inferiores), han sido informadas ocasionalmente en pacientes que reciben Tamoxifeno para el cáncer de mama. No se ha registrado una tendencia hemorrágica y los recuentos plaquetarios volvieron a niveles normales, aún continuando el tratamiento con Tamoxifeno. 10. Interacciones medicamentosas y de otro género: Anticoagulantes: Cuando se usa Tamoxifeno en combinación con anticoagulantes de tipo cumarina, puede presentarse un incremento del efecto anticoagulante. Cuando es necesaria tal asociación se recomienda un cuidadoso monitoreo del paciente. 5

6 Interferencia diagnóstica: Concentraciones de calcio en suero: rara vez esta aumentado, aunque es posible en pacientes con metástasis óseas; el aumento es transitorio. 11. Alteraciones de pruebas de laboratorio: Puede aumentar las cifras de calcio en suero, usualmente en pacientes con metástasis óseas. Existen reportes de disminución del fibrinógeno plasmático. Disminución del colesterol sérico y disminución de las lipoproteínas de baja densidad. 12. Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis: Si bien no se realizó un bio-ensayo convencional, se investigaron los cambios endocrinos en ratones inmaduros y maduros, durante un período de 13 meses recibiendo Tamoxifeno, y se observaron tumores ováricos de células de la granulosa y tumores testiculares de células intersticiales, estos tumores no se evidenciaron en los controles. Mutagénesis: No se observó potencial genotóxico en una serie de pruebas in vitro e in vivo con sistemas de pruebas pro y eucarióticas con la presencia de sistemas metabolizantes de droga. Disminución de la Fertilidad: La fertilidad de ratas hembra se redujo después de la administración de 0.04 mg/kg. Hubo un número menor de implantes y todos los fetos fueron encontrados muertos. 13. Dosis y vía de administración: TAXUS debe administrarse por vía oral La dosis diaria recomendada para humanos es de mg, que corresponden a mg/kg para una mujer con un promedio de 50 kilos. 6

7 En cáncer de Mama y Endometrio, es aconsejable iniciar con una dosis de 20 mg por día, después de un mes de tratamiento, en caso de no observar respuesta, la dosis puede incrementarse a 40 mg por día en una sola toma, o fraccionada en dos administraciones al día. La dosis máxima que puede emplearse es de 80 mg diarios en dos tomas. El tiempo de uso es en promedio de 3 a 5 años. En pacientes de constitución delgada con cambios fibroquísticos de la mama, se recomienda la administración de 10 mg/día del día 5 al 21 del ciclo menstrual, hasta por 4 meses de tratamiento. Las pacientes obesas deberán recibir de 10 a 20 mg/día en el mismo esquema mencionado para las pacientes delgadas. Después de un periodo de descanso de 1 o 2 meses, puede ser necesario repetir este esquema. En caso de indicarlo para quimio prevención de cáncer de mama la dosis será de 20 mg/día. El tiempo recomendado de uso actualmente es de 5 años. 14. Sobredosificación e ingesta accidental. Manifestaciones, manejo y antídoto: La sobredosis aguda en humanos no ha sido informada. Los signos observados con dosis máximas después de determinar la DL50 en animales fueron: dificultades respiratorias y convulsiones. No se conoce un tratamiento específico para la sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. 15. Presentaciones: Envases conteniendo 14, 30, 60 y 100 tabletas de 10 mg, 20 mg y 40 mg respectivamente. 16. Recomendaciones para el almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco. 7

8 17. Leyendas de protección: Vía de administración: Oral Dosis: La que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños. 18. Nombre del laboratorio y dirección: Hecho en México por: ASOFARMA DE MEXICO, S.A. DE C.V. Calz. México - Xochimilco Nº 43, Col. San Lorenzo Huipulco 14370, México, D. F. 19. Número del registro del medicamento, número de autorización de la IPP, número de autorización de I. Med.: Reg. Nº 318M89 SSA IV IPP Nº RR010117/JUN