TOCÓLISIS CON CLORHIDRATO DE ISOXUPRINA O SULFATO DE MAGNESIO EN AMENAZA DE PARTO PRETÉRMINO

Transcripción

1 REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS POST-GRADO DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA HOSPITAL CENTRAL DR. URQUINAONA TOCÓLISIS CON CLORHIDRATO DE ISOXUPRINA O SULFATO DE MAGNESIO EN AMENAZA DE PARTO PRETÉRMINO Trabajo Especial de Grado presentado ante la Ilustre Universidad del Zulia para optar al Grado Académico de Especialista en Obstetricia y Ginecología TUTOR ACADÉMICO: Dra. Mery Guerra Velásquez. AUTOR: M.C. Angélica Oliveros Cubillán. TUTOR CLÍNICO: Dra. María Guadalupe Argotte. MARACAIBO, NOVIEMBRE 2012

2 TOCÓLISIS CON CLORHIDRATO DE ISOXUPRINA O SULFATO DE MAGNESIO EN AMENAZA DE PARTO PRETÉRMINO

3 Oliveros Cubillán, Angélica. Tocólisis con Clorhidrato de Isoxuprina o Sulfato de Magnesio en Amenaza de Parto Pretérmino (2012). Trabajo Especial de Grado. División de Estudios para Graduados. Facultad de Medicina. Universidad del Zulia. Tutor académico: Guerra Velásquez, Mery. Tutor Clínico: Argotte, María Guadalupe. 56 p. RESUMEN. El objetivo de la investigación fue comparar la eficacia del sulfato de magnesio con el clorhidrato de isoxuprina en la amenaza de parto pretérmino. La presente investigación fue explicativa, longitudinal y prospectiva con un diseño experimental. El tipo de muestra fue probabilístico de embarazadas que acudieron a la emergencia obstétrica de la maternidad Dr. Nerio Belloso del Hospital Central Dr. Urquinaona, utilizando sulfato de magnesio endovenoso (grupo A; n = 41) o clorhidrato de isoxuprina endovenoso (grupo B; n = 41). El promedio de edad gestacional de las pacientes al momento del ingreso fue de 30,4 +/- 3,1 semanas en el grupo A y 32,4 +/- 2,4 semanas para el grupo B (p = ns). Se logró una tocólisis efectiva en las primeras 24 horas en 61,0% de las pacientes del grupo A y en 61,0% de las pacientes del grupo B (p = ns). Después de 7 días de tratamiento, 36.6% de las pacientes del grupo A y 36,6% de las pacientes en el grupo B aún permanecían sin contracciones (p = ns). Se logró un retraso del parto mas allá de las 34 semanas en 19,5% de las pacientes tratadas con sulfato de magnesio y 26,8% de las pacientes tratadas con clorhidrato de isoxuprina (p = ns). Las náuseas, temblores y vómitos fueron más frecuentes en el grupo A, mientras que los temblores y calorones fueron más frecuentes en las pacientes del grupo B (p = ns). Se concluye que el sulfato de magnesio es igual de efectivo que el clorhidrato de isoxuprina en la tocólisis del parto pretérmino. PALABRAS CLAVES: Clorhidrato de Isoxuprina; Sulfato de Magnesio; Amenaza de Parto Pretérmino.

4 Oliveros Cubillán, Angélica. Tocolysis with Isoxuprine Clorhidrate or Sulfate of Magnesium in Threatened Preterm Labor. (2012). Trabajo Especial de Grado. División de Estudios para Graduados. Facultad de Medicina. Universidad del Zulia. Tutor académico: Guerra Velásquez, Mery. Tutor Clínico: Argotte, María Guadalupe. 56p. ABSTRACT. The objective of research was to compare the efficacy of endovenous magnesium sulfate with isoxuprine clorhidrate in the treatment of threatened preterm labor. This research was explicative, longitudinal and prospective with an experimental design. Sample type was probabilistic of pregnant patients who assist to Obstetric emergency at Hospital Central "Dr. Urquinaona", using endovenous magnesium sulfate (group A; n =41) or endovenous isoxuprine clorhidrate (group B; n = 41). Mean gestational age of patients at the moment of hospitalization was /- 3.1 weeks in group A and /- 2.4 weeks in group B (p = ns). Tocolysis was successful into first 24 hours in 61.0% of patients in group A and 61.0% in patients of group B (p = ns). After 7 days of treatment, 36.6% of patients in group A and 36,6% of patients in group B still were without contractions (p = ns). A delay in delivery over 34 weeks was obtained in 19.5% of patients treated with magnesium sulfate and 26.8% in patients treated with endovenous isoxuprine clorhidrate (p = ns). Nausea, tremor and vomits were more frequent in group A, while tremors and sweating were more frequent in group B (p = ns). It is concluded that magnesium sulfate is as effective as isoxuprine clorhidrate for tocolysis in threatened preterm labor. KEYWORDS: Isoxuprine Clorhidrate; Sulfate of Magnesium; Threatened Preterm Labor.

5 AGRADECIMIENTO A dios, a mi esposo y a todas aquellas personas, que influyeron en la realización de esta investigación, con su apoyo moral, paciencia y dedicación, y muy especialmente a las doctoras Mery Guerra Velásquez María Guadalupe Argotte Por su colaboraron.

6 TABLA DE CONTENIDO RESUMEN ABSTRACT AGRADECIMIENTO TABLA DE CONTENIDO LISTA DE TABLAS Página INTRODUCCIÓN CAPÍTULO I Planteamiento del problema Formulación del problema Objetivos de la investigación Justificación e importancia de la investigación Delimitación de la investigación Factibilidad y viabilidad de la investigación CAPÍTULO II Marco teórico conceptual Antecedentes de la investigación Bases teóricas Definición de términos básicos Bases legales Marco teórico operacional Definición conceptual y operacional Operacionalización de las variables CAPÍTULO III Tipo de investigación Diseño de la investigación Materiales y métodos Población Muestra

7 Criterios de exclusión e inclusión Método Recolección de datos Análisis de datos CAPÍTULO IV Resultados Discusión CAPÍTULO V Conclusiones Recomendaciones LITERATURA CITADA

8 LISTA DE TABLAS Tabla Página 1 Características generales Cese de las contracciones según grupo de tratamiento Efectos del sulfato de magnesio y clorhidrato de isoxuprina sobre la presión arterial materna Efectos maternos asociados al tratamiento

9 INTRODUCCIÓN

10 14 El parto pretérmino y sus secuelas son un problema de salud pública global (Pircon, 2004). A pesar de los avances para comprender la fisiología del parto y la medicina perinatal en general, la incidencia de parto pretérmino continua al alza (Berkowitz, 2003). El objetivo del tratamiento tocolítico es la reducción de la morbilidad y mortalidad neonatal al retrasar el parto, permitiendo la administración de corticosteroides y la referencia materna a un hospital con servicios neonatales avanzados (Pircon, 2004). Los betamiméticos han sido recomendados como el tratamiento tocolítico estándar. Estos fármacos reducen el número de partos que ocurren en las 48 horas siguientes al inicio del tratamiento, comparado con el placebo (Sayin, 2004). Sin embargo, no se han asociado con una mejoría en la morbilidad y mortalidad neonatal y produce un número substancial de efectos adversos en la madre (Okitsu, 2002). Los tocolíticos en general tienen una baja eficacia, no han demostrado que incrementan la posibilidad de la administración prenatal de corticosteroides, puede causar efectos adversos maternos o fetales significativos y no disminuyen las complicaciones neonatales (Sheihk 2003; Murphy, 2005). El sulfato de magnesio es el tocolítico de primera línea más comúnmente utilizado en Norteamérica (Norwitz, 1999; Lewis, 2005), aunque no se ha demostrado que sea más efectivo que la solución salina (Cox, 1990) y su uso ha sido motivo de controversia (Grimes, 2006). El uso de sulfato de magnesio presenta algunos riesgos, ya que se necesita de su administración endovenosa, tiene el potencial de producir sobre-medicación y puede estar asociado con efectos neonatales (Herschel, 2001 Malaeb, 2004; Grimes, 2006). Cuando se compara con los betamiméticos, el sulfato de magnesio parece ofrecer un mejor perfil de seguridad materna (Berkman, 2003). La presente investigación se realizó en 5 capítulos: Capítulo I, análisis de la situación objeto de estudio; Capítulo II, marco teórico; Capítulo III, marco metodológico; Capítulo IV, resultados y discusión; y Capítulo V, conclusiones y recomendaciones.

11 CAPITULO I EL PROBLEMA

12 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA La amenaza de parto pretérmino está definida como la presencia de contracciones uterinas con una frecuencia de 1 cada 10 minutos, de 30 segundos de duración palpatoria, que se mantienen durante un lapso de 60 minutos con borramiento del cérvix uterino del 50% o menos y una dilatación igual o menor a 3 cm, entre las 22 y 36,6 semanas de gestación (Schwarcz, 1995); y el trabajo de parto pretérmino está definida como dinámica uterina igual o mayor a la descrita para la definición de amenaza de parto prematuro, pero con modificaciones cervicales tales como borramiento del cérvix mayor al 50% y una dilatación de 4 centímetros o más (Schwarcz, 1995). Todo esfuerzo para prevenir el parto pretérmino representa la medida más importante para reducir la mortalidad perinatal, ya que el 75% de ella es debida a la prematuridad (Goldenberg, 2002). Debido a que el riesgo de morbimortalidad en los nacimientos cercanos al término es bajo, la mayor atención se orienta en el parto pretérmino temprano (menor de 32 semanas) (Goldenberg, 2002); si bien los nacimientos de este grupo representan el 1 al 2% de todos los partos, ellos son responsables del 50% de la morbilidad neurológica a largo plazo y del 60% de la mortalidad neonatal. De ahí, que el gran desafío para aumentar el número de sobrevivientes sanos, es la prevención y el tratamiento del parto pretérmino (Hack, 1994). El parto pretérmino representa un riesgo para el neonato por las complicaciones producidas por la inmadurez o por el efecto de las drogas utilizadas para su manejo; igualmente, las complicaciones maternas están relacionadas con las acciones que dichas drogas producen a nivel cardíaco, renal y pulmonar (Goldenberg, 2002). Las principales complicaciones a corto plazo asociadas a la prematuridad son: el síndrome de dificultad respiratoria, la hemorragia intraventricular, la leucomalacia periventricular, la enterocolitis necrotizante, la displasia broncopulmonar, la sepsis y la persistencia del ductus arterioso. Por otra parte, la morbilidad a largo plazo incluye: la parálisis cerebral, el retardo mental, la retinopatía del prematuro, la epilepsia, la ceguera y la sordera (Hack, 1994). De ahí que un diagnóstico adecuado y oportuno de amenaza de parto pretérmino es de suma importancia para iniciar las primeras medidas para prevenir las futuras complicaciones del neonato pretérmino (Goldenberg, 2002). Luego de realizar el diagnóstico de amenaza de parto pretérmino, el adecuado conocimiento de los fármacos disponibles para su tratamiento, entre ellos:

13 17 tocolíticos, corticosteroides, antibióticos, representa una fortaleza para el médico y así llevar a cabo el óptimo manejo de la amenaza de parto pretérmino. Dentro de estos fármacos enunciados cabe destacar la variedad de tocolíticos. Diferentes agentes tocolíticos han sido utilizados para inhibir las contracciones uterinas y posponer el parto antes del término. El agente tocolítico de primera elección son los agonistas β-adrenérgicos; demostrándose por muchos estudios que estos fármacos están asociados a un retraso del parto de horas. Tal retraso no está asociado con una reducción significativa tanto del parto pretérmino como en la reducción de la morbilidad y mortalidad perinatal (Watts, 2002). De igual forma, el grupo canadiense de parto pretérmino (1992) concluyó que los β-adrenérgicos no tienen efectos benéficos significativos sobre la mortalidad perinatal, prolongación del embarazo hasta el término, morbilidad perinatal y peso al nacer. Por lo tanto la efectividad clínica de los agentes β- adrenérgicos es dudosa, y al mismo tiempo estos fármacos están asociados con efectos adversos severos que limitan su uso (Benedetti, 1983; Fergunson, 2000). El uso del sulfato de magnesio como agente tocolítico fue descrito por primera vez por Steer y colaboradores (1977) en una investigación clínica aleatorizada que estudió 71 mujeres con trabajo de parto pretérmino asignadas a recibir infusión endovenosa de sulfato de magnesio (4 g en bolo y 2 g/h), etanol o dextrosa (placebo). El resultado fue la ausencia de contracciones por 24 horas. La tasa de éxito fue de 77% para el grupo que recibió sulfato, 45% para el grupo que recibió etanol, y 44% para el grupo placebo. Estudios que compararon el sulfato con la terbutalina demostraron que el sulfato de magnesio, tenía efectos similares con la terbutalina y menos efectos secundarios (Miller, 19). El sulfato de magnesio, administrado por vía oral no es efectivo para revertir el trabajo de parto de pretérmino ni prevenir su recurrencia (Miller, 19; Ricci, 1991; Martin, 1992). El sulfato de magnesio se administra por vía endovenosa en una dosis carga de 4 a 6 g en 30 minutos, seguido de una infusión de mantenimiento de 1 a 3 g por hora para llegar a niveles terapéuticos en sangre de 5 a 8 mg/dl. Una vez que cesaron las contracciones, la infusión se debe de mantener a la mínima dosis efectiva por 12 horas y luego retirar. Sus efectos secundarios son dosis dependientes. Los más comunes son náuseas, vómitos, cefaleas y visión borrosa. Los efectos graves como disminución de los reflejos rotulianos se presentan con niveles de magnesemia de 12 mg/dl, depresión respiratoria con niveles de 14 a 18 mg/dl, y paro cardíaco con niveles superiores a estos últimos. Estos efectos son revertidos rápidamente con la infusión endovenosa de 1g de gluconato de calcio (Goldenberg, 2002).

14 18 Las contraindicaciones relativas del sulfato de magnesio son insuficiencia renal e infarto del miocardio reciente, y las absolutas son miastenia gravis y bloqueo cardíaco. Debe evitarse el uso combinado de sulfato con bloqueantes de los canales de calcio ya que se puede producir hipotensión importante y no está demostrado que mejore los resultados (Ridgeway, 1990). El edema de pulmón ha sido reportado en 1%, y el riesgo aumenta en mujeres con embarazos múltiples y aquéllas que también reciben terapia tocolítica (Goldenberg, 2002). Como el sulfato de magnesio cruza rápidamente la barrera hematoplacentaria, en pocas horas ya existen niveles de magnesio a nivel fetal. Siempre y cuando estos niveles sean inferiores a 4 mg/dl, no se han reportado alteraciones neurológicas fetales o bajo score de Apgar. Con niveles superiores a 4 mg/dl, e inferiores a 11 mg/dl se han descrito depresión motora y respiratoria. Ben-Ami, 1994 Ben-Ami, 1994 sugiere que el tratamiento antenatal con sulfato de magnesio para el trabajo de parto pretérmino o la preeclampsia se asocia con una disminución en el riesgo de parálisis cerebral en los niños de muy bajo peso al nacer. Existen efectos colaterales maternos y neonatales con el uso del sulfato de magnesio, éstos son infrecuentes y de menor severidad comparado con los observados al utilizar betamiméticos FORMULACIÓN DEL PROBLEMA Es el sulfato de magnesio más efectivo que el clorhidrato de isoxuprina endovenoso en la tocólisis del parto pretérmino? 1.3. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN OBJETIVO GENERAL * Comparar la efectividad tocolítica del sulfato de magnesio con el clorhidrato de isoxuprina en la amenaza de parto pretérmino.

15 OBJETIVOS ESPECÍFICOS Determinar las características generales (edad materna, edad gestacional, paridad, tratamiento tocolítico previo y dilatación cervical) en las pacientes con diagnóstico de parto pretérmino tratadas con sulfato de magnesio o clorhidrato de isoxuprina endovenoso. * Determinar el tiempo de cese de las contracciones después de la administración de sulfato de magnesio o clorhidrato de isoxuprina endovenoso en pacientes con diagnóstico de parto pretérmino. * Comparar los efectos sobre la presión arterial materna antes y después del tratamiento con ambos medicamentos. * Verificar los efectos adversos maternos producidos por cada uno de los medicamentos utilizados JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA DE LA INVESTIGACIÓN Desde el punto de vista práctico, un fármaco que pueda disminuir la incidencia de parto pretérmino permitiría disminuir en forma significativa las complicaciones fetales y neonatales que se producen debido a la prematuridad. Además, la seguridad del uso de cualquier fármaco, y en este caso del sulfato de magnesio, puede permitir que su uso se extienda como fármaco de primera línea en el tratamiento de la amenaza de parto pretérmino Desde el punto de vista teórico, el sulfato de magnesio ha comprobado ser útil en el tratamiento de una gran variedad de condiciones obstétricas, y si se logra aumentar su efectividad, permitiría una significativa reducción de costos en el tratamiento del parto pretérmino y además facilitaría el seguimiento de estas pacientes debido a que la administración por vía endovenosa es una forma de tratamiento sencilla y disponible para las pacientes. Desde el punto de vista metodológico, la metodología utilizada para la realización de esta investigación podrá ser utilizada en otras investigaciones en el área de embarazo de alto riesgo para establecer los efectos de la patología, tanto en la salud materna como los posibles efectos sobre el feto y el recién nacido.

16 DELIMITACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN El presente trabajo de investigación se realizó en el periodo de septiembre del 2010 a julio del 2012 y permitió comparar la eficacia del sulfato de magnesio con el clorhidrato de isoxuprina endovenoso en la amenaza de parto pretérmino en pacientes que acudieron a la emergencia obstétrica del Hospital Central Dr. Urquinaona del municipio Maracaibo FACTIBILIDAD Y VIABILIDAD DE LA INVESTIGACIÓN El Hospital Central Dr. Urquinaona constituye uno de los centros de atención obstétrica más importante de la región, de tal forma que acuden gran cantidad de pacientes obstétricas y de éstas un número importante de pacientes con diagnóstico de parto pretérmino. El personal médico está entrenado para atender estos problemas. Por otro lado, se tienen los equipos y el suministro necesarios para su atención. Así mismo el investigador dispone del tiempo, el conocimiento y los recursos económicos para realizar la investigación.

17 CAPITULO II MARCO TEÓRICO

18 MARCO TEÓRICO CONCEPTUAL ANTECEDENTES DE LA INVESTIGACIÓN Se realizó una revisión bibliográfica de las variables en estudio y de trabajos similares a esta investigación. Borna y colaboradores (2007) compararon el efecto del celecoxib oral (100 mg) con sulfato de magnesio endovenoso (máximo por 48 horas) como tocolíticos en mujeres entre 24 y 34 semanas con parto prematuro. Fueron asignadas al azar 104 mujeres. El parto fue detenido 48 horas en 81% en las pacientes con celecoxib y 87% en el grupo de sulfato de magnesio. No hubo complicaciones severas maternas ni neonatales. Ambas tienen similar efectividad. Lyell y colaboradores (2007) realizaron un estudio al azar que compara la eficacia y los efectos adversos del magnesio endovenoso con la nifedipina oral como tocolíticos en el parto prematuro en mujeres entre 24 y 33 semanas. Fueron enroladas 192 pacientes y la detención del parto prematuro (prevención del nacimiento 48 horas o más) fue más frecuente en el grupo con sulfato de magnesio (87%) en relación con el grupo con nifedipina que fue 72% (p = 0,01). Fueron similares los nacimientos según edad gestacional antes de las 37 semanas (57% en ambos grupos) y antes de las 32 semanas 11% en el grupo sulfato de magnesio y 8% en el grupo nifedipina. Los efectos severos maternos fueron más frecuentes en el grupo de sulfato de magnesio. La incidencia de bajo peso al nacer y morbilidad neonatal fue similar en ambos grupos, aunque los días de internación neonatal fue mayor en el grupo de madres que recibieron sulfato. La nifedipina se asoció con menos efectos adversos maternos. Crowther y colaboradores (2007) seleccionaron 23 ensayos clínicos randomizados reclutándose cerca de 2000 mujeres. A un grupo se le administró sulfato de magnesio y al otro placebo. No se encontraron diferencias entre nacimientos dentro de las 48 horas de haber iniciado el tratamiento (RR = 0,85 IC 95% 0,58-1,25). Tampoco hubo beneficios en el grupo al que se le administró sulfato de magnesio en cuanto a nacimientos de menos de 37 semanas y de menos de 34. El riesgo de muerte fetal y pediátrico fue significativamente mayor en el grupo con sulfato de magnesio (RR = 2, IC 95% 1,20-6,62). No se observaron efectos beneficiosos con otros indicadores neonatales incluso el riesgo de parálisis cerebral (RR = 0,14 IC 95% 0,01-2,60) a los 18 meses de edad corregida. Los autores concluyen que el sulfato de magnesio no es efectivo para prevenir ni retardar el parto prematuro y además existe un

19 23 aumento de la mortalidad neonatal. Nuevos estudios con excelente metodología son necesarios, incluso para determinar la dosis óptima. How y colaboradores (2006) incluyeron 52 mujeres entre 32 y 34 semanas de gestación con amenaza de parto pretérmino, se les administró sulfato de magnesio endovenoso, seguido de nifedipina oral. Este grupo (N = 24) se comparó con no tratamiento. Ambos grupos tenían la misma dilatación cervical al comienzo del tratamiento. No se encontraron diferencias en cuanto al número de días de internación hospitalaria de los neonatos. La frecuencia de nacidos de pretérmino (57% vs 75%) y la necesidad de suplementación de O2 fue de 7% y 21% respectivamente (p = 0,23). Zygmunt y colaboradores (2003) evaluaron la tolerancia y efectos adversos del sulfato de magnesio como tocolítico. La tolerancia local fue buena y los más frecuentes efectos indeseables fueron el dolor en sitio de la inyección, eritema, prurito y edema. Los efectos adversos generales fueron las náuseas, constipación y vértigos. En general hubo buena tolerancia en las ¾ partes de las pacientes. Terrone y colaboradores (2000) En el año 2000 se publican resultados de un estudio randomizado que compara altas dosis de sulfato de magnesio con bajas dosis, en relación al tiempo de comienzo de la tocólisis. Se estudian pacientes con amenaza de parto pretérmino (24-34 semanas). Las que recibieron altas dosis tuvieron mayor frecuencia de efectos adversos; sin embargo la tocólisis comenzó a hacer efecto a los 90 minutos (en caso de altas dosis), mientras que las que recibieron bajas dosis a los 120 minutos (p < 0,001) BASES TEÓRICAS La presencia de pacientes embarazadas con amenaza de parto pretérmino y trabajo de parto pretérmino constituyen motivos de consulta y admisión frecuentes en las instituciones hospitalarias, y es la principal causa de mortalidad neonatal, así como de una parte considerable de la morbilidad a corto y largo plazo relacionada con el nacimiento. El parto de pretérmino espontáneo es responsable de más de un 50% de los nacimientos de pretérmino, y su etiología así como su manejo, sigue siendo causa de discusión (Aranga, 1979; Cifuentes, 1990; Cox, 1990; Zhoghua, 1992; Dyson, 1998; Pircon, 2004; Crowther, 2007; 20-26) La mayoría de los esfuerzos para prevenir y detener el parto de pretérmino no han probado ser efectivos, y por lo tanto los componentes más importantes en su manejo son

20 24 aquellos orientados a prevenir complicaciones neonatales: uso de corticosteroides antenatales, administración materna de antibióticos para prevenir la sepsis neonatal por el estreptococo B, y medidas tendentes a evitar el traumatismo del parto (Helfgott, 2001; Guinn, 2002). Se pueden identificar múltiples prácticas empleadas en la prevención o el tratamiento del parto de pretérmino en las cuales no existe suficiente evidencia acerca de su efectividad (Helfgott, 2001). La Organización Mundial de la Salud define como pretérmino a aquel nacimiento de más de 20 semanas y menos de 37. La tasa de prematuridad en los EEUU es de 11%, mientras que en Europa varía entre 5 a 7% (Goldenberg, 2002). A pesar de los avances en la atención obstétrica, estas cifras no han disminuido en los últimos 40 años. Las tasas de mortalidad neonatal han disminuido en los últimos años debido a la mejora de los servicios de cuidados intensivos neonatales y a un mejor acceso a los servicios de salud; actualmente sobrevive más del 50% de los neonatos de 25 semanas, y más del 90% de los neonatos por encima de las 28 a 29 semanas (Keirse, 2005). En EEUU, se han reportado tasas de sobrevida del 20 al 30% en recién nacidos de 22 a 23 semanas; sin embargo, estos niños presentan a menudo déficit neurológico a largo plazo (Hack, 1999). Ya que a medida que aumenta la edad gestacional desde las 22 a las 28 semanas, existen mejores resultados tanto en la sobrevida como en un mejor desarrollo neurológico, los mayores beneficios en retrasar el parto se observan en esta etapa. Las principales complicaciones a corto plazo asociadas a la prematuridad incluyen síndrome de dificultad respiratoria, hemorragia intraventricular, leucomalacia periventricular, enterocolitis necrotizante, displasia broncopulmonar, sepsis y persistencia del ductus arterioso. En cuanto a la morbilidad a largo plazo se destaca la parálisis cerebral, el retardo mental y la retinopatía del prematuro (Hack, 1994; Merkatz, 2000; King, 2001). La amenaza de parto pretérmino está definida como la presencia de contracciones uterinas con una frecuencia de 1 cada 10 minutos, de 30 segundos de duración palpatoria, que se mantienen durante un lapso de 60 minutos con borramiento del cérvix uterino del 50% o menos y una dilatación igual o menor a 3 cm, entre las 22 y 36,6 semanas de gestación (Schwarcz, 1995); y el trabajo de parto pretérmino está definida como dinámica uterina igual o mayor a la descrita para la definición de amenaza de parto prematuro, pero con modificaciones cervicales tales como borramiento del cérvix mayor al 50% y una dilatación de 4 centímetros o más (Schwarcz, 1995). El trabajo de parto pretérmino es definido como la presencia de contracciones

21 25 regulares y modificaciones cervicales antes de las 37 semanas de gestación (Tucker, 1991; Goldenberg, 2002). El trabajo de parto pretérmino espontánea es responsable del 40 al 50% de los partos pretérmino aproximadamente, mientras que el resto de estos nacimientos resultan de la rotura prematura de membranas (RPM) (25 a 40%) y de indicaciones de interrupción del embarazo antes del término (20 a 25%) (Caritis, 2000). Su patogénesis es aún discutida, y a menudo no está claro si el trabajo de parto pretérmino representa una activación temprana idiomática del trabajo de parto normal o es el resultado de algún mecanismo patológico. Existen algunas teorías acerca de la iniciación del trabajo de parto, como: 1) diminución brusca de los niveles de progesterona (demostrada en ovejas), 2) liberación de oxitocina (los niveles de oxitocina y su depuración son estables durante todo el embarazo y no aumentan antes del trabajo de parto) 3) activación decidual prematura (ocurriría en el contexto de una infección oculta del tracto genital superior). Esta última teoría podría ser la más probable (Romero, 2002). Existe cada vez más evidencia que la infección de la decidua, de las membranas ovulares y del líquido amniótico se asocia con el parto pretérmino (Cifuentes, 1990). La corioamnionitis clínica complica el 1 al 5% de los embarazos de término y casi el 25% de los partos de pretérmino, existiendo varios estudios que demostraron mayor incidencia de corioamnionitis histológica y en cultivos de líquido amniótico en partos de pretérmino que en aquéllos de término (Guzick, 1985; Watts, 1992; Meis, 2001). Los organismos que se han relacionado con la corioamnionitis histológica incluyen: Ureaplasma urealyticum, Micoplasma hominis, Gardnerella vaginalis, Peptoestreptococo y Bacteroides (Romero, 2002; Watts, 2002). En EEUU la raza es un factor de riesgo significativo de parto de pretérmino. Las mujeres de raza negra tienen una tasa de prematuridad del 16 al 18%, comparado con el 7 al 9% en mujeres blancas (Watts, 1992; Goldenberg, 2002). La edad es también otro factor de riesgo, las mujeres menores de 17 y mayores de 35 años, tienen mayor riesgo de presentar parto pretérmino (Goldenberg, 2004). El bajo nivel cultural así como también el bajo nivel socioeconómico son factores de riesgo, aunque éstos son dependientes el uno del otro (Guzick, 2000). Varios factores conductuales aumentan el riesgo de parto de pretérmino. Tanto la ganancia de peso escasa como la excesiva, y el bajo índice de masa corporal (menos de 19.8 kg/m2) aumentan el riesgo de parto de pretérmino (Wen, 1990; Guzick, 2000).

22 26 El hábito de fumar juega un papel mucho más significativo en el retardo del crecimiento intrauterino que en el parto pretérmino. Sin embargo, las mujeres fumadoras tienen 20 a 30% más probabilidad de tener un parto de pretérmino (Shiono, 1986). La historia de un parto pretérmino previo sigue siendo uno de los factores de riesgo más importantes. El riesgo de recurrencia de un parto pretérmino en mujeres con antecedentes de prematuridad, oscila entre 17 y 40% y parece depender de la cantidad de partos pretérminos previos (Wen, 1990; Mercer, 1999; Meis, 2001). El embarazo múltiple constituye uno de los riesgos más altos de prematuridad (Romero, 2002). Casi el 50% de los embarazos dobles y prácticamente todos los embarazos múltiples con más de dos fetos, terminan antes de completar las 37 semanas, siendo su duración promedio, más corta cuanto mayor es el número de fetos que crecen in útero en forma simultánea (36 semanas para los gemelares, 33 para los triples y 31 para los cuádruples) (Romero, 2002). La hemorragia de la segunda mitad del embarazo, sea por desprendimiento de placenta marginal o por placenta previa, es un factor de riesgo tan importante como el embarazo múltiple (Mercer, 1999). El sangrado del segundo trimestre no asociado con placenta previa o desprendimiento, también se ha asociado en forma significativa al parto pretérmino. Otros factores de riesgo que se han asociado con prematuridad han sido: oligo y polihidramnios, cirugía abdominal materna en el segundo y tercer trimestre (por aumento de la actividad uterina) y otras condiciones médicas maternas como diabetes pre existente o diabetes gestacional e hipertensión (esencial o inducida por el embarazo). Sin embargo, los nacimientos de pretérmino en estos casos, se debieron a interrupciones programadas por complicaciones maternas más que a partos de pretérmino espontáneos (Mercer, 1999). Durante los últimos años se ha observado que la presencia de fibronectina fetal, y quizás un cuello acortado diagnosticado por ecografía, podrían permitir separar aquellas mujeres que no se encuentran en trabajo de parto, de aquéllas que tienen un riesgo aumentado de parto pretérmino (Newman, 2000). Por lo tanto, en aquellas mujeres con diagnóstico dudoso, una estrategia razonable podría ser realizar estas pruebas. Con una prueba de fibronectina negativa, y una longitud cervical por ecografía de 30 milímetros o más, la probabilidad de tener un parto pretérmino es menor al 1% y por lo tanto podrían ser enviadas a su casa sin tratamiento (Goome, 2002). La prevención del parto pretérmino se ha enfocado en dos áreas especificas;

23 27 reduciendo los factores de riesgo descritos anteriormente, y mejorando la calidad de vida, aumentando el aporte nutricional y de los ingresos y reduciendo el estrés físico y emocional (Peaceman, 2002). Los objetivos fundamentales de todas las intervenciones consideradas para el tratamiento del trabajo de parto pretérmino tienen los siguientes objetivos: inhibir o reducir la fuerza y la frecuencia de las contracciones, retrasando el momento del parto, y mejorar el estado fetal antes del parto pretérmino. El reposo en cama es la más común de todas las intervenciones orientadas a disminuir el parto de pretérmino (Hack, 1999). A pesar de ello, no existe ningún trabajo prospectivo al azar que haya evaluado en forma independiente la efectividad del reposo en cama para la prevención del trabajo de parto pretérmino o su tratamiento en embarazos de fetos únicos (Shiono, 2003). La hidratación oral o endovenosa es otra de las intervenciones más comunes. Algunos profesionales la utilizan para diferenciar el falso del verdadero parto de pretérmino (Pircon, 1994; Guinn, 1997). Existen pocos estudios al azar que evalúen esta intervención y ninguno de ellos demostró que la hidratación fuera efectiva. Por otra parte, esta práctica puede asociarse con una mayor incidencia de edema agudo de pulmón por sobrehidratación (Cooper, 2004). Hace más de 20 años en el editorial del British Medical Journal se decía que el uso de los tocolíticos en mujeres con trabajo de parto de pretérmino era frecuentemente innecesario, muchas veces inefectivo y ocasionalmente dañino. Hoy en día sigue siendo así, ya que casi todos los estudios demuestran que los tocolíticos logran detener las contracciones temporariamente, raramente previenen el parto pretérmino (Hack, 1999). Y lo más importante es que, cuando son administrados solos, no mejoran los resultados feto-neonatales. Una revisión sistemática acerca de la terapia tocolítica concluye que aunque los tocolíticos pueden prolongar el embarazo, no está demostrado que mejoren los resultados perinatales y pueden tener efectos adversos en las mujeres. Sin embargo, en algunas mujeres pueden retrasar el parto el tiempo necesario para administrar corticoides, la cual es una intervención claramente beneficiosa. Por lo tanto, como regla general, si se administran tocolíticos éstos deben usarse concomitantemente con los corticoides. Está discutido cuál es la edad gestacional en que deben usarse los tocolíticos, pero como los corticoides no se utilizan después de las 34 semanas, y los resultados perinatales en los niños pretérmino luego de esa edad gestacional son generalmente buenos, no se recomienda el uso de tocolíticos luego de las

24 28 34 semanas de edad gestacional. No existe consenso acerca de cuál es la menor edad gestacional límite para su administración. Drogas betamiméticas: De los tres tipos de receptores β-adrenérgicos, los β2 son los que se encuentran en el útero, y su estimulación provoca la relajación de la fibra muscular lisa uterina. Si bien se han descrito agentes β2 selectivos (ritodrina, terbutalina, en algunos países fenoterol) todos en alguna medida estimulan los otros receptores β, de allí los efectos secundarios (Barden, 1980). Las drogas β2 selectivas son las de primera elección en el tratamiento del trabajo de parto pretérmino (Goldenberg, 2002). La ritodrina es el único medicamento aprobado por la Food and Drug Administration de EEUU para el tratamiento del trabajo de parto pretérmino a partir de los estudios de Barden y Merkatz donde se demostró su efectividad en relación a otros tocolíticos y con menores efectos secundarios (Barden, 1980; Merkatz, 1980). Estos estudios iníciales también sugirieron una mayor duración de los embarazos con disminución de la morbimortalidad neonatal. Las contraindicaciones relativas para cualquier betamimético son diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular, uso de digitálicos, hipertiroidismo, anemia severa e hipertensión (King, 2001). Los efectos secundarios más comunes se asocian al efecto β estimulante de los otros receptores β. Los efectos secundarios graves cardiorrespiratorios son edema pulmonar, arritmias cardíacas, isquemia miocárdica e incluso la muerte materna (Barden, 1980; King, 2001). Si bien el uso de los esteroides se ha asociado a un incremento del edema pulmonar, los más comúnmente usados (betametasona y dexametasona) tienen apenas efecto mineralocorticoide, por lo que su contribución a un cuadro de edema pulmonar puede ser muy escasa (Caritis, 2000). Uno de los efectos metabólicos de la ritodrina es la hipocalemia la que lleva a un aumento de las concentraciones de insulina y glucosa (King, 2001). A nivel fetal, se ha descrito un amplio rango de complicaciones cardíacas, destacándose la taquicardia supraventricular y el flutter atrial, que se resuelven espontáneamente a las dos semanas de interrumpir la droga, no así la hipertrofia septal la cual dependiendo de la duración de la terapia desparece a los tres meses de nacido (King, 2001). Otras complicaciones fetales poco frecuentes descritas son: hidrops fetal, edema pulmonar, falla cardiaca e hipoglucemia (ésta se desarrolla si el nacimiento se produce dentro de las 48 horas de recibida la droga y es transitoria). También se han reportado casos de muerte fetal y neonatal (Caritis, 2002). La terapia con betamiméticos puede aumentar el riesgo neonatal de hemorragia peri-intraventricular. Un estudio

25 29 retrospectivo de 27 mujeres con partos de pretérmino, mostró que los neonatos cuyas madres habían recibido betamiméticos tuvieron dos veces más riesgo de hemorragia intraventricular, pero estudios posteriores no lo demostraron, así como tampoco demostraron diferencias en el Apgar al nacer, circunferencia cefálica ni estado neurológico (Caritis, 2002). Debido a estas complicaciones así como a la limitada evidencia que existe acerca de su utilidad, la ritodrina ha perdido popularidad en EE.UU. como agente tocolítico (King, 2001). La terbutalina es hoy el betamimético más comúnmente utilizado, pudiendo ser administrado por vía oral, intravenosa o subcutánea. El primer estudio que demostró su utilidad fue el de Ingemarsson (1976) en donde se observó una tasa de éxito del 80% en el grupo terbutalina comparado con un 20% en el grupo placebo. Sin embargo, al igual que sucedió con otros agentes tocolíticos, ningún estudio posterior pudo demostrar similares hallazgos (Miller, 2002; Steer, 2003). La terbutalina al igual que la ritodrina, es efectiva para detener el trabajo de parto de pretérmino en forma temporaria, pero sin reducir la tasa de partos de pretérmino. La dosis inicial es de 5-10 g por minuto por infusión intravenosa, pudiendo aumentar de ser necesario cada 10 a 15 minutos hasta un máximo de 80 g por minuto (Miller, 2002). También puede ser administrada por vía subcutánea, con dosis de 0.25 mg cada 20 a 30 minutos, con un total de 4 a 6 dosis. Los efectos secundarios maternos y neonatales son similares a los descritos para la ritodrina. En una investigación clínica aleatorizada que estudió 71 mujeres con trabajo de parto pretérmino asignadas a recibir infusión endovenosa de sulfato de magnesio (4 g en bolo y 2 g/h) y etanol o dextrosa como placebo (Steer y colaboradores,1977), el resultado fue la ausencia de contracciones por 24 horas. La tasa de éxito fue de 77% para el grupo que recibió sulfato, 45% para el grupo que recibió etanol, y 44% para el grupo placebo. El sulfato de magnesio administrado por vía endovenosa en una dosis carga de 4 a 6 g en 30 minutos, seguido de una infusión de mantenimiento de 1 a 3 g por hora para llegar a niveles terapéuticos en sangre de 5 a 8 mg/dl (Goldenberg, 2002). Una vez que cesaron las contracciones, la infusión se debe mantener a la mínima dosis efectiva por 12 horas y luego retirar. Sus efectos secundarios son dosis dependientes. Los más comunes son náuseas, vómitos, cefaleas y visión borrosa. Los efectos graves se presentan con niveles de magnesemia superiores a los 12 mg/dl, estos efectos son revertidos rápidamente con la infusión endovenoso de 1 g de gluconato de calcio.

26 DEFINICIÓN DE TÉRMINOS BÁSICOS 30 FARMACODINAMIA: análisis cuantitativo de la relación entre la concentración farmacológica en la sangre o el sitio de acción y los efectos resultantes del medicamento en los procesos fisiológicos (King, 2001). FARMACOCINÉTICA: el término proviene de dos palabras griegas que significan medicamento y movimiento y se refiere al análisis cuantitativo de la relación entre la dosis de un fármaco y los cambios resultantes en la concentración del mismo en la sangre y los tejidos (King, 2001) BASES LEGALES La presente investigación se sustenta en un basamento legal, promulgados por organismos nacionales e internacionales. Por tanto, en esta sección se ha de comentar algunas normas, leyes y códigos relacionados la investigación en seres humanos. La UNESCO (1998), mediante su División de Ética de la Ciencia y de la Tecnología, estableció lineamientos para la investigación en seres humanos; mientras que la organización de naciones unidas (ONU) en su Declaración Universal sobre Bioética y Derechos Humanos establece las normas que se deben implementar en sus países asociados para la regulación de la investigación en humanos. El Código de Deontología Médica (2003) expresa en su artículo 204: "La investigación clínica debe inspirarse en los más elevados principios éticos y científicos, y no debe realizarse si no está precedida de suficientes pruebas de laboratorio y del correspondiente ensayo en animales de experimentación. La investigación clínica es permisible cuando es realizada y supervisada por personas científicamente calificadas y sólo puede efectuarse cuando la importancia del objetivo guarda proporción con los riesgos a las cuales sea expuesta la persona". El articulo 203 plantea: "La revisión de los protocolos de investigación y la autorización para su ejecución deben ser realizadas pos los Comités Institucionales de Bioética, integrados por pediatras, psiquiatras, clínicos de otras especialidades y farmacólogos clínicos especialmente calificados para encarar el problema de la investigación en sujetos que carecen de capacidad para suministrar su consentimiento valido".

27 2.2. MARCO TEÓRICO OPERACIONAL HIPÓTESIS El sulfato de magnesio es más efectivo que el clorhidrato de isoxuprina endovenoso en la tocólisis del parto pretérmino DEFINICIÓN CONCEPTUAL Y OPERACIONAL CLORHIDRATO DE ISOXUPRINA O SULFATO DE MAGNESIO ENDOVENOSO EN LA AMENAZA DE PARTO PRETÉRMINO: Son todas las mediciones y procedimientos que se realizarán para comparar la eficacia del sulfato de magnesio o el clorhidrato de isoxuprina endovenoso en la amenaza de parto pretérmino.

28 32 Se operacionalizará por el tiempo de cese de las contracciones, efectos sobre la tensión arterial materna, niveles de magnesio y los efectos adversos maternos OPERACIONALIZACIÓN DE LA VARIABLE VARIABLE DIMENSIÓN INDICADOR Clorhidrato de isoxuprina o sulfato de magnesio endovenoso en amenaza de parto pretérmino Dosis * Clorhidrato de isoxuprina:120 mg/día * Sulfato de magnesio: 4 g EV en bolo y luego 2 g / h EV x 24 h Edad materna 18 a 34 Años Edad gestacional al 24 a 28 semanas momento del ingreso 28 a 30 semanas 30 a 34 semanas Paridad Nulípara Multípara Tratamiento tocolítico previo Si al ingreso No Dilatación cervical Menos de 2 cm Mas de 2 cm Efectos Adversos Náuseas Temblores Vómitos Cefaleas Palpitaciones Calorones Tiempo de cese de las24 horas contracciones 7 días Más de 34 semanas Presión arterial Presión arterial sistólica Antes del tratamiento Después de 1 hora Después de 2 horas Presión arterial diastólica Antes del tratamiento Después de 1 hora Después de 2 horas

29 CAPITULO III MARCO METODOLÓGICO

30 TIPO DE INVESTIGACIÓN La investigación de este estudio fue explicativa, prospectiva y longitudinal DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN El diseño de la investigación fue de tipo experimental MATERIALES Y MÉTODOS POBLACIÓN El universo escogido fue representado por la totalidad de pacientes embarazadas que acudieron a la emergencia de Ginecología y Obstetricia del Hospital Central Dr. Urquinaona", adscrito al Ministerio de Salud y Desarrollo Social, ubicado en el Municipio Maracaibo del estado Zulia, en el periodo de septiembre del 2010 a julio del MUESTRA La muestra de esta investigación fue de tipo probabilística. Para obtener una distribución igual del uso de los medicamentos en cada uno de los grupos, se asignaron sobres sellados con una distribución al azar entre los diferentes grupos. La muestra fue de 50 pacientes por cada grupo CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN Se incluyeron a todas las pacientes con edad gestacional entre 24 y 34 semanas diagnóstico de parto pretérmino, que se definió como la presencia de contracciones uterinas regulares (6 o más por hora y con una duración de más de 30 segundos) con o sin evidencia de dilatación y/o borramiento cervical y membranas integras. Se excluyeron las pacientes con gestaciones múltiples, con condiciones médicas que contraindiquen el uso de cualquiera de los medicamentos, presencia de infección intrauterina, alteraciones de la frecuencia cardiaca fetal, hemorragia anteparto o polihidramnios.

31 MÉTODO Una vez que la paciente se le realice el diagnóstico de parto pretérmino se le realizó un electrocardiograma antes, a las 24 horas después del inicio del tratamiento y al momento de omitir el tratamiento. La presión arterial y la frecuencia cardiaca fueron monitorizadas al inicio del tratamiento y cada 15 minutos durante las primeras dos horas y luego cada 8 horas. También se realizó un ecograma antes de iniciar el tratamiento. Una vez que se obtuvo el consentimiento informado se les administró a las pacientes 500 ml de solución salina al 0,9% y se practicó la asignación al azar. El clorhidrato de isoxuprina (grupo A) se preparó en una infusión de 4 ampollas (40 mg) en una solución glucosada al 5%, y se inició con una dosis de carga de 200 µg por minuto por vía endovenosa. Tan pronto como se consiguió la tocólisis, el goteo de la infusión se disminuyó lo suficiente para mantener la tocólisis. La dosis máxima fue de 400 µg por minuto, o dependiendo de la frecuencia cardiaca materna (máximo 130 latidos por minuto). Las pacientes tratadas con sulfato de magnesio (grupo B) se les administró por vía endovenosa en una dosis carga de 4 g en 30 minutos, seguido de una infusión de mantenimiento de 2 g por hora para llegar a niveles terapéuticos en sangre de 5 a 8 mg/dl. Una vez que cesaron las contracciones, la infusión se mantuvo a la mínima dosis efectiva por 12 horas y luego se retiró. De aparecer efectos adversos fueron revertidos rápidamente con la infusión IV de 1 g de gluconato de calcio. La evaluación del tratamiento con sulfato de magnesio se realizó hasta el momento que se le dió de alta a la paciente. Si las contracciones reaparecen luego del uso del sulfato de magnesio, se comenzó el tratamiento con clorhidrato de isoxuprina y se excluyó a la paciente del estudio. A cualquiera de las pacientes de ambos grupos que presentaran contracciones persistentes antes de las 30 semanas de gestación se les indicó un AINES cada 8 horas. La medicación tocolítica se interrumpió a la semana 35 de gestación. Las mediciones de presión arterial y frecuencia cardiaca materna se realizaron en periodo regular de 30 minutos posterior a la administración de los fármacos. Luego se evaluaron a las 8 horas por periodos de 8 horas hasta el momento que el tratamiento fue descontinuado. Las muestras de sangre venosa para determinar las concentraciones de glicemia y electrolitos se repitieron en ambos grupos de pacientes a las 12 y 24 horas y al final del tratamiento.

32 36 La evaluación de la efectividad del tratamiento se realizó mediante la proporción de partos a las 24 horas y 7 días del inicio del tratamiento y el número de partos luego de las 34 semanas. Los efectos adversos (taquicardia, enrojecimiento facial, cefalea, edema periférico, dolor torácico, náuseas, vómitos) de las pacientes fueron medidos preguntándole a las pacientes cada hora después del inicio del tratamiento y, posteriormente, en periodos de 24 horas TÉCNICA DE RECOLECCIÓN DE DATOS Se realizó un cuestionario personalizado diseñado por el investigador (anexo), al que se le practicó la validez de contenido a través de juicio de expertos y en el que se incluyeron: Edad de la paciente, edad gestacional, número de gestas y paras, peso y talla. Los datos que se midieron fueron: el número de contracciones uterinas en 10 minutos recogidas en un periodo de 60 min así como las modificaciones cervicales. Se recopiló la remisión o progresión del cuadro clínico y el número de horas a las cuales desapareció y se logró la tocólisis, antes del primer día, entre el primer y el segundo día y a los 7 días; modificaciones en la tensión arterial materna y de los electrolitos y efectos adversos objetivos y subjetivos TÉCNICA DE ANÁLISIS DE DATOS Los resultados se presentan en tablas y figuras. Se utilizaron medidas absolutas y relativas. Las variables cuantitativas de las pacientes de ambos grupos se analizaron con la prueba t de Student y las variables cualitativas fueron analizadas con la prueba exacta de Fisher. Se fijó la significancia estadística en p < 0,05.

33 CAPITULO IV ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS

34 RESULTADOS Se seleccionó un total de pacientes las cuales se asignaron al azar para recibir sulfato de magnesio (grupo A; n = 41) o clorhidrato de isoxuprina (grupo B; n = 41). La duración promedio del tratamiento en el grupo A fue de 4,9 +/- 1,5 días y en el grupo B fue de 5,6 +/- 2,1 días (p = ns). El promedio de edad gestacional de las pacientes al momento del ingreso fue de 30,4 +/- 3,1 semanas en el grupo A y 32,4 +/- 2,4 semanas para el grupo B (p = ns). Las características maternas al momento del inicio del estudio se muestran en el tabla 1. No se encontraron diferencias con relación edad materna, paridad, tratamiento tocolítico previo y dilatación cervical (p = ns) Los resultados del tratamiento tocolítico se muestran en la tabla 2 donde se aplicó Chi Cuadrado. Se logró una tocólisis efectiva en las primeras 24 horas en 61,0% de las pacientes tratadas con sulfato de magnesio y en 61,0% de las pacientes del grupo tratado con clorhidrato de isoxuprina (p = ns). Después de 7 días de tratamiento, 51,2% de las pacientes del grupo A y 36,6% de las pacientes en el grupo B aún permanecían sin contracciones (p = ns). Se logró un retraso del parto más allá de las 34 semanas en 19,5% de las pacientes tratadas con sulfato de magnesio y 26,8% de las pacientes tratadas con clorhidrato de isoxuprina (p = ns). Los efectos del sulfato de magnesio y el clorhidrato de isoxuprina sobre la presión arterial sistólica y diastólica se muestran en la tabla 3. Se observó que en las pacientes tratadas con sulfato de magnesio los valores promedio de presión arterial sistólica en los diferentes periodos de evaluación presentaban un comportamiento similar, comparado con las pacientes tratadas con clorhidrato de isoxuprina. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos (p = ns). Con respecto a la presión arterial diastólica, se observó que las pacientes del grupo A presentaban similares al compararlos con las pacientes del grupo B a través de la prueba T de Student para muestras independientes con una significancia de p < 0,05. Las náuseas, los temblores y los vómitos fueron más frecuentes en el grupo A, mientras que los temblores y calorones fueron más frecuentes en las pacientes del grupo B (tabla 4) donde se aplico Chi Cuadrado. Pero solo las palpitaciones y los calorones alcanzaron diferencias significativas entre ambos grupos de tratamiento (p < 0,05). Sin embargo, no hubo necesidad de detener el tratamiento en ninguno de los grupos. Ninguna paciente refirió la presencia de edema periférico, dolor torácico, dolor precordial o disnea.

35 39 TABLA 1 CARACTERÍSTICAS MATERNAS GENERALES GRUPO A Sulfato de magnesio (n = 41) GRUPO B Clorhidrato de isoxuprina (n = 41) Edad, años 25,7 +/- 4,6 26,5 +/- 4,2 ns Edad gestacional al momento del ingreso, n (%) semanas 13 (31,7) 10 (24,4) semanas 13 (31,7) 14 (34,1) semanas 15 (36,6) 17 (41,5) Paridad, n (%) Nulípara 21 (51,2) 18 (43,9) Multípara 20 (48,8) 23 (56,1) Tratamiento tocolítico previo, n (%) 14 (34,1) 17 (41,5) ns Dilatación cervical, n (%) < 2 centímetros 33 (80,4) 37 (90,2) > 2 centímetros 8 (19,5) 4 (9,8) p ns ns ns

36 40 TABLA 2. CESE DE LAS CONTRACCIONES SEGÚN GRUPO DE TRATAMIENTO Efecto tocolítico n (%) GRUPO A Sulfato de magnesio (n = 41) GRUPO B Clorhidrato de isoxuprina (n = 41) 24 horas 25 (61,0) 25 (61,0) ns 7 días 21 (51,2) 15 (36,6) ns > 34 semanas 8 (19,5) 11 (26,8) ns p TABLA 3. EFECTOS DEL SULFATO DE MAGNESIO Y CLORHIDRATO DE ISOXUPRINA SOBRE LA PRESIÓN ARTERIAL MATERNA. GRUPO A Sulfato de magnesio (n = 41) GRUPO B Clorhidrato de isoxuprina (n = 41) Presión arterial sistólica Antes del tratamiento 118,5 +/- 11,9 116,4 +/- 12,6 ns Después de 1 hora 117,6 +/- 11,2 114,5 +/- 11,1 ns Después de 2 horas 113,0 +/- 11,5 115,1 +/- 12,3 ns Presión arterial diastólica Antes del tratamiento 74,3 +/- 9,2 71,8 +/- 8,9 ns Después de 1 hora 73,4 +/- 10,6 70,6 +/- 6,7 ns Después de 2 horas 72,1 +/- 9,1 69,6 +/- 7,9 ns p

37 41 TABLA 4. EFECTOS MATERNOS ASOCIADOS AL TRATAMIENTO. GRUPO A Sulfato de magnesio (n = 41) GRUPO B Clorhidrato de isoxuprina (n = 41) Náuseas 13 (31,7) 6 (14,6) ns Temblores 11 (26,9) 15 (35,6) ns Vómitos 11 (26,9) 5 (12,2) ns Cefalea 8 (19,5) 13 (31,7) ns Palpitaciones 1 (2,4) 17 (41,5) < 0,05 Calorones 1 (2,4) 16 (39,0) < 0,05 p

38 DISCUSIÓN Los resultados de la investigación no demostraron diferencias significativas entre las pacientes tratadas con sulfato de magnesio comparado con las pacientes con clorhidrato de isoxuprina. Además, el sulfato de magnesio tiene una incidencia de efectos adversos similar que el betamimético en estudio. El sulfato de magnesio ha sido objeto de numerosos estudios clínicos para analizar su eficacia en el tratamiento del parto pretérmino. Estudios individuales han sido marcados por limitaciones en la capacidad de evaluar el impacto del tratamiento sobre las variables materna y neonatales, la principal razón por la cual se intenta prolongar el embarazo (Berkman, 2000; Crowther, 2002; Berkman, 2003; Lyell, 2007). A diferencia de los betamiméticos, la mayoría de los agentes tocolítico no han sido probados comparados con un placebo o un grupo control, y el sulfato de magnesio no es la excepción a esta regla. El sulfato de magnesio ha sido comparado con una amplia variedad de agentes, incluyendo el alcohol, agentes betamiméticos, inhibidores de la cicloxigenasa, bloqueadores de los canales de calcio y donadores de óxido nítrico. Como otras drogas tocolíticas, la comparación de estudios individuales con relación al sulfato de magnesio se hace difícil debido a los diferentes criterios de inclusión (por ejemplo, criterios diagnósticos de parto pretérmino, edad gestacional, presencia o ausencia de membranas intactas), intervenciones farmacológicas concurrentes al igual que reportes selectivos de los resultados de las investigaciones. Estos estudios han sido sujeto de varias revisiones y meta-análisis, los cuales suministran una descripción detallada de los diseños individuales y los resultados (Berkman, 2000; Crowther, 2002; Berkman, 2003). Los agonistas betamiméticos, al unirse con los receptores beta2 en la membrana celular, activan la adenilatociclasa para incrementar la concentración intracelular de adenosinmonofosfato cíclica, produciendo una disminución de la disponibilidad de calcio libre intracelular para la actina y la miosina, llevando a relajación del músculo liso uterino. Por otra parte, el sulfato de magnesio actúa sobre los canales de calcio dependientes del voltaje para bloquear competitivamente la entrada de calcio, llevando a una inhibición de la fosforilización de la cinasa de la cadena ligera de la miosina dependiente de calcio (Coleman, 1990; Kosaka, 1994). Estudios en animales han demostrado que la actividad uterina es inhibida

39 43 inicialmente por la infusión endovenosa de betamiméticos por 6 horas, pero la actividad regresa a los valores previos a la infusión a las horas a pesar de la infusión continua (Casper, 1986; Lye, 1992). Varios informes basados en experimentos in vitro también han demostrado que la exposición continua del miometrio a los agonistas betamiméticos produce una relajación inicial del miometrio seguido por una sensibilización y regreso de las contracciones miometriales (Kawarabayashi, 1984; Kawarabayashi 1993; Caritis, 1987). Sin embargo, los resultados de la presente investigación demostraron que más del 50% de las pacientes que recibieron sulfato de magnesio permanecieron sin contracciones uterinas luego de 7 días, comparado con 36,6% de las pacientes del grupo de clorhidrato de isoxuprina, y aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa, la observación clínica sugiere que las pacientes que reciben betamiméticos se desensibilizan y las contracciones reaparecen, lo cual no se observa en las pacientes que recibieron sulfato de magnesio. Los betamiméticos, en especial, el clorhidrato de isoxuprina, son ampliamente tratados en el tratamiento de la amenaza de parto pretérmino y su uso disminuye la posibilidad de partos pretérminos durante su uso (Holleboom, 1996). La estrecha ventana entre su eficacia terapéutica y los efectos adversos inaceptables o peligrosos (temblores, taquicardia, palpitaciones, hipotensión o edema pulmonar) limita el uso y la duración de estos fármacos. Esto podría ser una ventaja para el uso de otros tocolítico como el sulfato de magnesio. Los resultados de la presente investigación son similares al de investigaciones previas y con otros tipos de drogas tocolíticas. Existen investigaciones que han comparado el sulfato de magnesio con betamiméticos en 5 estudios (Miller, 19; Cotton, 1984; Hollander, 1987; Wilkins, 1988; Chau, 1992), bloqueadores de los canales de calcio en 5 estudios (Glock, 1993; Floyd, 1995; Haghighi, 1999; Larmon, 1999; Lyell, 2007) e inhibidores de la cicloxigenasa en otros 5 estudios (Morales, 1993; Parilla, 1997; Schorr, 1998McWhoter, 2004; Borna, 2007). Comparado con el sulfato de magnesio, los betamiméticos no se asociaron con una disminución en el número de partos a las 48 horas, a los 7 días, partos pretérmino y bajo peso al nacer, a pesar de la aparente mejoría en la latencia global en dos estudios (Cotton, 1984; Cox, 1990). Los betamiméticos son susceptibles a la producción de taquifilaxia y a la reducción de la eficacia en el tiempo. Después de los primeros días de tratamiento, existe una disminución demostrable de la actividad de los receptores beta miometriales (Engelhardt, 1997).

40 44 Comparado con el sulfato de magnesio, el tratamiento con los bloqueadores de canales de calcio no mejoró ningún marcador de latencia, prematuridad o edad gestacional al momento del parto en más de 550 embarazos (Glock, 1993; Floyd, 1995; Haghighi, 1999; Larmon, 1999; Lyell, 2007) En forma similar, el tratamiento con inhibidores de la cicloxigenasa no parece conferir ningún beneficio sobre el tratamiento con sulfato de magnesio (Morales, 1993; Parilla, 1997; Schorr, 1998McWhoter, 2004; Borna, 2007). La actualización más reciente de la revisiones sistemáticas de Cochrane con relación al sulfato de magnesio para la tocólisis en la amenaza de parto pretérmino fue publicado por Crowther y colaboradores (2002). Se evaluaron datos publicados de 23 estudios en revistas arbitradas donde se incluyeron más de embarazos. Los autores concluyeron que no existía evidencia desde el punto de vista clínico con ningún efecto tocolítico importante, ya que no se encontraron efectos substanciales en la proporción de mujeres que presentaron partos en las 48 horas siguientes al inicio del tratamiento, tanto en forma general como en cualquier subgrupo de análisis. En forma alternativa, en un estudio sobre la efectividad del parto pretérmino Berkman y colaboradores (2000; 2003) evaluaron 18 estudios clínicos al azar, observacionales y retrospectivos. Con relación al magnesio como tratamiento de primera línea, este grupo determinó que no se encontraron diferencias significativas entre el sulfato de magnesio y el placebo, y con relación a las comparaciones entre las diferentes clases de tocolítico, describieron que los betamiméticos, los bloqueadores de los canales de calcio y el sulfato de magnesio casi doblaban la posibilidad de llegar hasta el término del el embarazo con relación a los controles, con pequeñas diferencias potenciales de los efectos entre los grupos. Estos autores concluyen que en forma general, la evidencia apoya que el tratamiento de primera línea con betamiméticos, bloqueadores de los canales de calcio, sulfato de magnesio ofrecen pequeñas mejorías en la prolongación del embarazo. Los efectos adversos fueron similares entre los dos grupos, las pacientes del grupo tratado con clorhidrato de isoxuprina presentaron una incidencia significativamente mayor de palpitaciones y calorones. Como se mencionó previamente, durante los primeros días de tratamiento, la paciente obstétrica puede adaptarse a la estimulación beta-adrenérgica al disminuir la actividad de los receptores, disminuyendo la posibilidad de la presencia de efectos adversos (Engelhardt, 1997).

41 CAPÍTULO V CO NC LUS IONES RECOMENDACIONES Y

42 CONCLUSIONES Sobre la base a los resultados de esta investigación se puede concluir que: * El sulfato de magnesio es igual de efectivo que el clorhidrato de isoxuprina en la tocólisis del parto pretérmino. * El tiempo de cese de las contracciones uterinas es similar para ambos tipos de fármacos. * El sulfato de magnesio produce una cantidad similar de efectos adversos que el clorhidrato de isoxuprina. * No se observaron diferencias significativas en los valores de presión arterial diastólica en las pacientes tratadas con sulfato de magnesio RECOMENDACIONES Se deben realizar investigaciones con ambos fármacos en pacientes con rotura prematura de membranas y/o embarazos gemelares. También se debe evaluar la efectividad del sulfato de magnesio combinado con el clorhidrato de isoxuprina en pacientes tratadas previamente con betamiméticos.

43 LITERATURA CITADA

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51 ANEXO

52 INSTRUMENTO DE RECOLECCION DE DATOS PACIENTE Nº: HISTORIA Nº: EDAD MATERNA: PARIDAD: EDAD GESTACIONAL: F.U.R: ECO: MEDICAMENTO: ISOXUPRINA: SULFATO DE MAGNESIO: TTO. TOCOLITICO PREVIO: SI: NO: Nº DE DOSIS: INGRESO 1h 2h 4h 24h 7d >34s TIEMPO PARAMETRO Cs Us Ds Tacto F.C.F T.A.D/T.A.S F.C F.R R.O.T DIURESIS TEMPERATURA LABORATORIO TIEMPO PARAMETRO INGRES 24 hr FINAL O Hg Hto CB SEG % LINF % PCR MAGNASEMIA EFECTOS ADVERSOS: NAUSEAS: TEMBLORES: VOMITOS: CEFALEA: PALPITACIONES: CALORONES: