Transferencia en día tres o día cinco

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1 de desarrollar un SHO o se presentaron elevaciones prematuras de progesterona. No hay duda de que con las enormes ventajas de la vitrificación, la opción de diferir ciclos en condiciones más favorables no debe considerase un fracaso sino la oportunidad de que la pareja no sólo logre un embarazo, sino de que este evolucione de manera favorable. Sin embargo, no puede generalizarse esta práctica, sino individualizarse ponderando ventajas y desventajas, así como riesgos y beneficios. Bibliografía 1. Shapiro BS, Daneshmand ST, Garner FC, Aguirre M, Hudson C: Clinical rationale for cryopreservation of entire embryo cohorts in lieu of a fresh transfer. Fertil Steril 2014;102:-9 2. Venetis CA, Kolibiankis EM, Bosdou JK, Tarlatzis BC: Progesterone elevation and probability of pregnancy after IVF: a systematic review and meta-analysis of over 60,000 cycles. Hum Reprod Update 201;19: Devroey P, Polyzos NP, Blockeel C. An OHSS-Free Clinic by segmentation of IVF treatment. Hum Reprod 2011;26: Pinborg A, Wennerholm UB, Romunstad LB, Loft A, Aittomaki K, Soderstrom AV et al.: Why do singletons conceived after assisted reproduction technology have adverse perinatal outcome? Systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 201; 19: Shapiro BS, Daneshmand ST, Restrepo H, Garner FC, Aguirre M, Hudson C: Matched-cohort comparison of single-embryo transfers in fresh and frozen-thawed embryo transfer cycles. Fertil Steril 201;99: Doody KJ: Cryopreservation and delayed embryo transferassisted reproductive technology registry and reporting implications. Fertil Steril 2014;102:27-1. Transferencia en día tres o día cinco María Teresa Urbina, Randolfo Medina Góliz La transferencia de blastocistos en el día cinco ofrece las siguientes ventajas: identificación de embriones viables, menos embriones a transferir y a criopreservar, así como una mejor sincronización entre el estadio de los embriones y la receptividad del endometrio. En este capítulo se analiza la mejor evidencia científica disponible para decidir si es mejor transferir el día tres o el día cinco. Se discuten: tasas de implantación, de embarazos y de nacimientos vivos. Luego se describen algunos factores clave para la implementación de un sistema moderno de cultivo de blastocistos exitoso. Tasas de implantación y de embarazos Gardner y Lane analizaron 17 trabajos prospectivos aleatorios que comparaban las transferencias el día tres y día cinco, y encontraron que ocho de estos trabajos mostraban tasas de embarazo, implantación o ambas, significativamente mayores con transferencias de día cinco; ocho trabajos no encontraron diferencias y sólo uno encontró una tasa de implantación mayor en el día tres. Se informó el tipo de medios usados (secuenciales), pero no se mencionaron otros aspectos del sistema de cultivo como número de incubadoras por caso o tipo de sistema de aire, lo que hubiera permitido establecer mejores comparaciones. 1 En un meta-análisis de 2 trabajos prospectivos aleatorios de poblaciones con buen pronóstico, pobre pronóstico y no seleccionadas, en los que se transfirió el mismo número de embriones, se concluyó que la tasa de implantación es significativamente mayor en día cinco. 2 Gardner y Lane informaron que es posible alcanzar tasas de implantación > 65% en FIV con ovocitos de donantes jóvenes, aunque los blastocistos se transfieran a receptoras de > 40 años. 1 Estos resultados son consistentes con los datos del registro de REDLARA, donde se demostró una 199

2 tasa de embarazo significativamente más alta con transferencia de blastocistos (p < ), según se muestra en la figura 1. Al clasificar por grupos de edad, las diferencias en la tasa de embarazo clínico por transferencia embrionaria mantuvieron significancia estadística (p < ). En mujeres 4 años, la tasa de embarazo fue 46.% al transferir embriones en estadio de blastocisto y 42.8% al transferir embriones de 48 horas de cultivo in vitro; mientras que en el grupo de mujeres 40 años, estos valores fueron 0.6 y 16.9%, respectivamente. Tasa de nacimientos vivos Este es el parámetro más importante a considerar, ya que es el resultado final de la eficacia de un sistema de FIV. Dos recientes meta-análisis demostraron mayor tasa de nacimientos vivos al transferir en el día cinco (figuras 2 y ). En el metaanálisis de Papanikolau et al., (figura 2), se incluyeron pacientes de estudios que tenían el mismo número de blastocistos o embriones clivados transferidos en fresco. 4 Se encontró que la tasa de nacimientos vivos era significativamente mayor cuando se transfirieron blastocistos (OR): 1.9, 95% intervalo de confianza (CI): ; P = El meta-análisis de Glujovsky et al., (figura ) con pacientes estudiados, demostró que la tasa de nacimientos vivos era significativamente mayor en transferencias en días cinco o seis (8.8%) versus días dos o tres (1.2%), (OR) 1.40, 95% intervalo de confianza (CI): ; P = Influencia del estadio de desarrollo embrionario 40% 20% 0% 1 Figura 1. Tasa de embarazo por transferencia embrionaria, de acuerdo al estadio de desarrollo embrionario en transferencias embrionarias de FIV/ICSI. Las diferencias en la tasas de embarazo alcanzaron significancia estadística (p < ). Estos datos no sólo reflejan la eficiencia de los sistemas de cultivo modernos, sino que además demuestran la necesidad de progresar hacia la transferencia de un solo embrión. 1 ASRM considera que los resultados sólo son contundentes en poblaciones de buen pronóstico. 5 Es importante aplicar los criterios de selección de pacientes. Multigestación La mayor complicación de la reproducción asistida es el embarazo múltiple de alto orden, que trae como 6 4 Figura 2. Tasa de nacimientos vivos, comparación entre blastocistos y embriones clivados 4 Estudio o subcategoría Blastocisto n/n Estado de clivado n/n / / 66 2 / / 2 / 84 8 / 176 RM (fijado) IC 95% Peso % RM (fijado) IC 95% Rienzi et al. (2002) Van del Auwera et al. (2002) Hreinsson et al. (2004) Kolibianakis et al. (2004) Papanikolaou et al. (2005) Papanikolaou et al. (2005) / 50 / / 64 7 / / / (0.42, 2.04) 1.50 (0.72,.15) 0.97 (0.47, 2.01) 1.19 (0.80, 1.77) 2.40 (1.25, 4.60) 1.71 (1.06, 2.76) Total (IC 95%) Total de eventos: 2 (Blastocyst), 192 (Cleavage stage) Prueba de heterogeneidad: χ 2 = 6.02, df = 5 (P = 0.0), I 2 = 17.0% Prueba de efectos globales: Ƶ = 2.80 (P = 0.005) (1.10, 1.76) Estadio de clivage favorable Blastocisto favorable 200

3 Figura. Tasa de nacimientos vivos, comparación entre días dos y tres versus días cinco y seis 2 Día 5/6 Día 2/ Tazón de momios de Tazón de momios de Peto Estudio o subgrupo Eventos Total Eventos Total Peso Peto, fijo, IC 95% Peto, fijo, IC 95% Brugnon 2010 Devreker 2000 Elgindy 2010 Emiliani 200 Frattarelli 200 Levitas 2004 Levron 2002 Livingstone 2002 Papanikolaou 2005 Papanikolaou 2006 Rienzi 2002 Van der Auwera Total (IC 95%) Total de eventos Heterogeneidad Chi 2 = 18.4, df = 11 (P = 0.07); l 2 = 40% Prueba de efectos globales Z =.07 (P = 0.002) % 1.0 % 14.8 % 12.6 % 4.2 % 1.6 % 5.2 % 4.4 % 11.6 % 20.7 % 7.4 % 8.6 % 0.98 (0.46, 2.12).5 (0.4, 29.14) 1.99 (1.14,.48) 0.79 (0.4, 1.44) 2.57 (0.90, 7.5) 1.40 (0.26, 7.65) 0.42 (0.16, 1.08) 1.42 (0.51,.96) 2.5 (1.25, 4.4) 1.70 (1.06, 2.72) 0.92 (0.42, 2.0) 1.49 (0.72,.10) % 1.40 (1.1, 1.74) Día favorable 2/ Día favorable 5/6 consecuencia: mayor morbilidad y mortalidad materna y neonatal; sobrecarga económica para los padres y para los estados; depresión, aislamiento social y ansiedad en los padres. En cuadro 1, 6 se observan tasas de embarazo triples inaceptables para las normas de REDLARA. Una solución es la transferencia electiva de un solo blastocisto. Transferencia electiva de un solo blastocisto En varios trabajos prospectivos aleatorios en pacientes de buen pronóstico, no se encontraron diferencias significativas entre las tasas de embarazo y las tasas de implantación trasfiriendo uno o dos blastocistos, mientras que en cuanto a embriones clivados, la tasa de embarazo fue significativamente menor al transferir un solo embrión clivado. 7 También, la pérdida fetal es significativamente menor cuando se realizan transferencias electivas de un solo blastocisto que con un solo embrión clivado. 1 Las transferencias electivas requieren un buen programa de criopreservación, 1,5,7 así como de un sistema de cultivo moderno de alta complejidad y calidad. 1 Factores clave para implementar un sistema de cultivo de blastocistos exitoso 5.1. Número de incubadoras. Es clave en la FIV tener un ambiente estable donde cultivar los Cuadro 1. Tasa de embarazo clínico (CPR), nacimientos y orden gestacional de acuerdo al número de embriones transferidos, FIV/ICSI6 Núm. de embriones transferidos TE total Número % TEC/ET Total (números) Único Partos Gemelar Tripletes % 19.5 % % 2.5 % 0 % % 40.7 % % 22.4 % 0. % % 40.4 % % 22.6 %.5 % % 4.1 % % 16.8 %.9 % Total % 7.4 % % 21.0 % 1. % 201

4 embriones, en cuanto a ph y temperatura. Es necesario contar con un número de incubadoras apropiado para el número de casos del centro, para minimizar el número de veces que se abre y se desestabiliza cada incubadora. Las incubadoras modernas tienen sensores infrarrojos y puertas internas que las dividen en pequeñas cámaras de incubación, que permiten una rápida estabilización del ph y la temperatura. Una opción excelente es usar mini-incubadoras, que se recuperan en pocos minutos, además sirven para optimizar el espacio del laboratorio y se pueden esterilizar en frío con facilidad. Hace falta tener una incubadora grande para equilibrar los tubos con medios. Se observan consistentemente altas tasas de implantación cuando se usa una mini-incubadora o cámara de incubación sólo para dos o tres pacientes a la semana. 1,5 5.2 ph. Se debe ofrecer al embrión un ambiente con un ph similar a su ph interno, 7,2 y así minimizarle el estrés durante el cultivo. Para medir el ph de los medios la mejor opción es usar un analizador de gases sanguíneos, por su precisión y porque gasta muy poco volumen de medio para la medición. Para manipular los embriones fuera de la incubadora, los centros con mejores resultados cuentan con una incubadora pediátrica o IVF chamber. 5. Oxígeno. La concentración de oxígeno en el oviducto es menor a 10% y es aún más baja en el útero. 1 Durante muchos años se ha trabajado con una concentración de oxígeno de 20%, porque el embrión humano es muy flexible. Dos trabajos aleatorios controlados, demostraron que las tasas de implantación y de nacimientos vivos son superiores cuando se usan condiciones de cultivo fisiológicas con 5% oxígeno. 1,5 Por si fuera poco, se ha demostrado que los embriones cultivados en concentraciones de oxígeno de 20% (que es la de las incubadoras tradicionales), tienen expresiones génicas anormales, metabolomas y proteomas alterados mientras que los embriones cultivados en 5% oxígeno (como las incubadoras trigas y las miniincubadoras) muestran valores similares a los de los embriones in vivo. 1 Recomendaciones para implementar un programa exitoso de transferencia de blastocistos Una vez que se cuente con un sistema moderno de FIV, se sugiere implementar el cultivo de blastocisto de manera progresiva, modificando el criterio de selección de los pacientes a incluir en el programa, en cuanto a número y calidad de embriones a las 72 horas: cultivar a blastocitos embriones de pacientes menores de 5 años de edad y de FIV con ovodonación, si tienen al menos ocho embriones de ocho células, grados 1 y 2. Luego de seis meses de buena experiencia: si tienen al menos seis embriones de ocho células grados 1 y 2. En seguida de seis meses de buena experiencia: si tienen cuatro embriones de seis a ocho células entre grados 1 y 2. Luego de una buena experiencia con el grupo de edad menor, se puede trabajar de la misma manera con el grupo de pacientes 5 años. Tomar en cuenta que la endometriosis, el síndrome de ovarios poliquísticos, y el factor masculino grave reducen la formación y calidad de blastocistos. En los centros se debe contar en los centros con políticas claras de educación continua, que permitan a los embriólogos asistir al menos a un congreso internacional al año. Conclusiones La mayoría de los autores está de acuerdo en que hay mayor tasa de nacimientos vivos con transferencias de blastocistos en el día cinco, en pacientes de buen pronóstico y por tanto es importante aplicar los criterios de selección de pacientes. Dos meta-análisis recientes de trabajos aleatorios controlados con poblaciones no seleccionadas encontraron que la tasa de nacimientos vivos fue mayor en el día cinco. Se requiere un sistema de cultivo moderno de alta complejidad y calidad, con el número de incubadoras apropiado al número de casos que se manejan, el ph, tipo de medio, baja concentración de oxígeno en la incubadora, entre otras cosas. Las altas tasas de implantación y de nacimientos vivos informadas con transferencia de blastocistos dan la oportunidad de progresar hacia el ideal de la FIV: la transferencia electiva de un solo embrión. 202

5 Bibliografía 1. Gardner D, Lane M: Culture systems for the human embryo. En: Textbook of Assisted Reproductive Techniques. 4th ed. Ed. Gardner DK, Weissman A, Howles CM, Shoham Z. UK: Informa Healthcare 2012: Glujovsky D, Blake D, Bardach A, Farquhar C: Cleavage stage versus blastocyst stage embryo transfer in assisted reproductive technology (Review).Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 7. Art. No.: CD DOI: / CD Red Latinoamericana de Reproducción Asistida, Registro Latinoamericano (RLA), Registro2009.pdf 4. Papanikolaou EG, Kolibianakis EM, Tournaye H, Venetis CA, Fatemi H, Tarlatzis B, Devroey P: Live birth rates after transfer of equal number of blastocysts or cleavage-stage embryos in IVF. A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 2008;2(1): The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine and the Society for Assisted Reproductive Technology. Blastocyst culture and transfer in clinical-assisted reproduction: a committee opinion. Fertil Steril 201;99(): Zegers HF, Schwarze JE, Crosby JA, Musri C, Do Carmo Borges M: Assisted reproductive technologies (ART) in Latin America: The Latin American Registry, JBRA Assist Reprod 201;17(4): The Practice Committee of Society for Assisted Reproductive Technology and the Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Elective single embryo transfer. Fertil Steril 2012;97(4):