Estimulación magnética transcraneal para el tratamiento de la depresión

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1 Estimulación magnética transcraneal para el tratamiento de la depresión Martin JLR, Barbanoj MJ, Schlaepfer TE, Clos S, Perez V, Kulisevsky J, Gironell, A Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2 Producido por Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con: Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UK Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) info@update.co.uk Sitio web: Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...1 ANTECEDENTES...2 OBJETIVOS...2 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN...2 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS...3 MÉTODOS DE LA REVISIÓN...3 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS...4 CALIDAD METODOLÓGICA...4 RESULTADOS...6 DISCUSIÓN...8 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES...9 AGRADECIMIENTOS...10 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...10 FUENTES DE FINANCIACIÓN...10 REFERENCIAS...10 TABLAS...16 Characteristics of included studies...16 Characteristics of excluded studies...27 Characteristics of ongoing studies...29 CARÁTULA...33 RESUMEN DEL METANÁLISIS...34 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS EMTr (izquierda y alta) versus EMT simulada Síntomas (Hamilton Scale) Síntomas (Beck Scale) Mejoría Clínica Global EMTr (izquierda y baja) versus EMT simulada Síntomas (Hamilton Scale) EMTr (derecha y baja) versus EMT simulada Síntomas (Hamilton Scale) Impresión Clínica Global EMTr (izquierda y alta) versus EMTr (izquierda y baja) Síntomas (Hamilton Scale) EMTr (mt + 0,3 Tesla) versus EMTr (mt - 0,3 Tesla) Síntomas (Hamilton Scale) Clinical Global Impression EMTr (izquierda y alta) versus TEC Síntomas (Hamilton Scale) todos los pacientes Síntomas (Hamilton Scale) Pacientes no psicóticos...42 Estimulación magnética transcraneal para el tratamiento de la depresión i

3 ÍNDICE DE MATERIAS 03 Síntomas (Hamilton Scale) pacientes psicóticos Funcionamiento (GAS) todos los pacientes Funcionamiento (GAS) pacientes no psicóticos Funcionamiento (GAS) pacientes psicóticos Aceptabilidad del tratamiento (EMTr cualquier método de aplicación) versus EMT simulada Abandono temprano del estudio por cualquier motivo Puntuaciones iniciales para la Hamilton Depression EMTr versus simulada...45 ii Estimulación magnética transcraneal para el tratamiento de la depresión

4 Estimulación magnética transcraneal para el tratamiento de la depresión Martin JLR, Barbanoj MJ, Schlaepfer TE, Clos S, Perez V, Kulisevsky J, Gironell, A Esta revisión debería citarse como: Martin JLR, Barbanoj MJ, Schlaepfer TE, Clos S, Perez V, Kulisevsky J, Gironell, A. Estimulación magnética transcraneal para el tratamiento de la depresión (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación más reciente: 20 de octubre de 2000 Fecha de la modificación significativa más reciente: 12 de julio de 2001 RESUMEN Antecedentes La estimulación magnética transcraneal puede excitar o inhibir las áreas corticales del cerebro, dependiendo de si la velocidad del estímulo repetitivo se aplica a alta o baja frecuencia. Ha sido utilizada en estudios fisiológicos y también se ha propuesto su uso como tratamiento para la depresión. Objetivos Evaluar la eficacia clínica y la seguridad de la estimulación magnética transcraneal para tratar la depresión. Estrategia de búsqueda Se realizó una búsqueda electrónica en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Depresión, Ansiedad y Neurosis (Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Review Group) (fecha de la última búsqueda: Junio de 2001), en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (número 2, 2001), MEDLINE (desde 1966 hasta 2001), EMBASE (desde 1974 hasta 2001), PsycLIT (desde 1980 hasta 2001), y en la sección bibliográfica de los artículos revisados. Se buscaron datos sin publicar e información de la literatura gris mediante comunicación personal con investigadores en el tema. Criterios de selección Ensayos controlados aleatorios que evalúen la eficacia terapéutica y la seguridad de la estimulación magnética transcraneal para tratar la depresión. Recopilación y análisis de datos Todos los revisores obtuvieron independientemente la información y la verificaron mediante revisión cruzada. Los desacuerdos fueron resueltos mediante discusión. Datos continuos: Cuando se agruparon estudios similares, se calculó la diferencia de medias estandarizada general bajo un modelo de efectos fijos ponderado por el método del inverso de la varianza, junto con intervalos de confianza del 95%. (si había heterogeneidad estadística se usaría un modelo de efectos aleatorios). Resultados principales Se incluyeron dieciséis ensayos en la revisión y catorce de ellos incluían datos apropiados para hacer un análisis cuantitativo. La mayoría de las comparaciones no mostraron diferencias entre la EMTr y otras intervenciones. No se observaron diferencias entre la EMTr y la EMT simulada mediante el Beck Depression Inventory (Inventario de Depresión de Beck) o la Hamilton Depression Rating Scale (Escala de Calificación de Depresión de Hamilton), excepto en un periodo de tiempo (después de dos semanas de tratamiento) en la corteza prefrontal dorsolateral izquierda y de alta frecuencia. y también en la corteza prefrontal dorsolateral derecha y de baja frecuencia, ambas a favor de la EMTr mediante la Hamilton Scale. Al comparar la EMT (de alta frecuencia aplicada en la corteza prefrontal dorsolateral izquierda) con la terapia electroconvulsiva, mediante la Hamilton Scale, no se encontraron diferencias excepto para los pacientes psicóticos a las dos semanas de tratamiento, lo que indica que la terapia electroconvulsiva fue más efectiva que la EMTr. Página 1

5 Conclusiones de los autores La información de esta revisión sugiere que no se encuentran pruebas sólidas de beneficios derivados del uso de la estimulación magnética transcraneal para tratar la depresión, aunque los pequeños tamaños de muestra no excluyen la posibilidad de que haya un beneficio. ANTECEDENTES La estimulación magnética transcraneal (EMT) se presentó como una técnica neurofisiológica en 1985 cuando Anthony Barker y su equipo desarrollaron una máquina compacta que permitía una estimulación no invasiva de la corteza cerebral (Barker 1985). Desde su introducción, la EMT se utilizó para evaluar el sistema motor, realizar estudios funcionales en varias regiones del cerebro, y para el estudio fisiológico de varias enfermedades neuropsiquiátricas. Además se ha planteado que la EMT puede ser una herramienta terapéutica. La estimulación magnética transcraneal con estímulos repetitivos (EMTr) es un tipo de EMT que se administra de manera rítmica y repetitiva. Si la velocidad de la estimulación es mayor a una por segundo (1Hz) se denomina EMTr de alta frecuencia, mientras que si la velocidad de estimulación es menor o igual a 1Hz, se conoce como EMTr de baja frecuencia. Se considera que la EMTr de baja frecuencia inhibe la estimulación cortical en algunas regiones del cerebro, mientras que la EMTr de alta frecuencia activa las áreas que son estimuladas. Esta propiedad de excitar o inhibir las áreas corticales mediante un método no invasivo constituye un avance importante en la investigación en el campo de las neurociencias. En los últimos cinco años hubo un aumento en los estudios controlados que evalúan los efectos terapéuticos de la técnica EMTr en pacientes depresivos (George 1995 b; Kolbinger 1995; George 1997; Haag 1997; Avery 1999; Kimbrell 1999; Loo 1999; Klein 1999; Berman 2000 b; Grunhaus 2000; Speer 1999; García-Toro 2001 a). Los resultados iniciales de estos estudios han sugerido que la EMTr podría ser un método terapéutico importante para tratar esta condición, y con el fin de descubrir y sistematizar mejor sus procedimientos, los estudios también han comparado diferentes programas de administración. Los trastornos (afectivos) del estado de ánimo (APA 1994) (WHO 1993) incluyen una serie de categorías donde la característica primaria es una alteración del estado de ánimo. Las principales categorías son: trastornos depresivos (trastorno depresivo mayor, trastorno distímico o trastorno depresivo no especificado), y trastornos bipolares (afectivos) tipo I y II, trastorno ciclotímico y trastorno bipolar no especificado. Las alteraciones del estado de ánimo (afectivas) se basan normalmente en la presencia de síntomas depresivos (con o sin ansiedad) o de euforia. Dentro de los síntomas de los trastornos depresivos se incluye la presencia de un estado de ánimo depresivo durante la mayor parte del día, reducción en el interés por todas las actividades cotidianas, pérdida de peso significativa, insomnio o hipersomnia, pérdida de energía, disminución en la habilidad para pensar o concentrarse, pensamientos recurrentes acerca de la muerte (ideación suicida o intentos de suicidio). Dentro de los síntomas de los trastornos bipolares se incluyen los anteriormente descritos y la presencia de periodos de exaltación anormal o de irritabilidad, reducción en la necesidad de dormir, agitación psicomotora, tendencia a distraerse con facilidad, exaltación de la autoestima o grandiosidad. Los síntomas de estos trastornos mentales pueden producir malestar psicológico, social y ocupacional significativos para los pacientes y sus familias. En muchos casos, esta sintomatología es recurrente en el transcurso de los años, y en algunos casos, la enfermedad puede tener un curso crónico y una alta tasa de no respuesta a la terapia farmacológica convencional. Esta revisión sistemática pretende evaluar la evidencia actual acerca de la técnica de estimulación magnética transcraneal como tratamiento terapéutico para la depresión, categorizada como trastornos depresivos o trastornos bipolares en fase depresiva, con o sin síntomas psicóticos. OBJETIVOS Evaluar la eficacia clínica y la seguridad de la estimulación magnética transcraneal para tratar la depresión. CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios Ensayos controlados aleatorios que evalúen la eficacia terapéutica y seguridad de la estimulación magnética transcraneal para la depresión. Se excluyeron los estudios con diseños cuasialeatorios. Tipos de participantes Personas con depresión (trastornos depresivos o trastornos bipolares en fase depresiva) diagnosticadas mediante cualquier criterio reconocido, independientemente de su género, edad o nacionalidad. Tipos de intervención A) Aplicación de la técnica de estimulación magnética transcraneal versus: 1. Ninguna intervención. 2. Estimulación magnética transcraneal simulada. Página 2

6 3. Tratamiento con psicoterapia (análisis de subgrupos de acuerdo con los diferentes tipos de terapia). 4. Fármacos psicotrópicos (análisis de subgrupos de acuerdo con los diferentes tipos de fármacos). 5. Cualquier otra terapia (además de las terapias psicológicas y farmacológicas). 6. EMTr + otros tratamientos o fármacos versus EMTr simulada + los mismos tratamientos o fármacos. B) Diferentes métodos de aplicación de la estimulación magnética transcraneal: 1. Alta frecuencia versus baja frecuencia. 2. Corteza prefrontal dorsolateral derecha versus corteza prefrontal dorsolateral izquierda. 3. De un solo pulso versus con pulsos repetitivos. Tipos de medidas de resultado Los resultados de principal interés clínico son: a) Remisión de los síntomas b) Funcionamiento a corto, medio y largo plazo b) Conducta individual/social d) Calidad de vida e) Impresión global Estas medidas se evaluaron en cada grupo mediante escalas estandarizadas específicas. f) Aceptación del tratamiento (medido por el retiro del ensayo) g) Seguridad medida por la incidencia de los efectos adversos (que incluyen los efectos secundarios) h) Tasas de hospitalización i) Mortalidad. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Ver: Estrategia de búsqueda del Grupo Colaborador de Revisión (Collaborative Review Group). Se utilizaron las estrategias de búsqueda del Grupo Cochrane de Depresión, Ansiedad y Neurosis (Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Group) y del Centro Cochrane Iberoamericano (Iberoamerican Cochrane Centre) para realizar las búsquedas en MEDLINE (desde 1966 hasta 2001), EMBASE (desde 1974 hasta 2001), PsycLIT (desde 1980 hasta 2001), el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Depresión, Ansiedad y Neurosis (fecha de la última búsqueda: Junio de 2001), y el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (número 2, 2001). Fecha de la última búsqueda en MEDLINE: Dieciocho de Junio Se buscaron datos sin publicar y provenientes de la literatura gris mediante comunicación personal con investigadores y con otras personas interesadas en el tema. La búsqueda abarcó todos los idiomas. En lo posible, se estableció contacto con los autores de los ECA identificados para obtener información adicional acerca de otros estudios relevantes. MÉTODOS DE LA REVISIÓN El protocolo que fue previamente publicado ha sido adaptado durante el desarrollo de esta revisión. Selección de los estudios Los revisores evaluaron independientemente todos los artículos identificados, sin una consideración previa de sus resultados. El número de estudios identificados y la experiencia de los revisores en el tema, hizo imposible el cegamiento de los autores, las instituciones, las revistas o los resultados. A partir de las referencias adquiridas mediante la búsqueda, se identificaron resúmenes potencialmente relevantes, y se obtuvo su texto completo para hacer una evaluación de su calidad metodológica. Los desacuerdos fueron resueltos mediante discusión. Evaluación de la calidad Se evaluó la calidad del método de asignación al azar y del ocultamiento de la asignación de cada ensayo seleccionado mediante la utilización de los métodos descritos en el Manual de la Colaboración Cochrane (Cochrane Collaboration Handbook) (Clarke 2001). Se demostró que los ensayos con medidas poco claras de ocultamiento, tienden a proporcionar estimaciones más pronunciadas de los efectos del tratamiento que los ensayos que adoptaron medidas adecuadas para ocultar los esquemas de asignación, pero este efecto es menos acentuado que con ensayos con medidas inadecuadas de ocultamiento (Schulz 1995). En consecuencia, los ensayos clasificados en las categorías A (adecuado) o B (incierto) fueron incluidos en el análisis cuantitativo de esta revisión. Aquellos clasificados en la categoría C (inadecuado) fueron excluidos de este análisis. También se evaluó la heterogeneidad entre los resultados de los ensayos como parte de la evaluación de la calidad de los ensayos. Obtención de datos Todos los revisores obtuvieron independientemente la información y la verificaron de forma cruzada. Los desacuerdos fueron resueltos mediante discusión. Cuando persistían dudas y se necesitaba información adicional para resolver el dilema, se contactó a los autores del estudio para aclarar los desacuerdos entre los revisores. Síntesis de los datos En los estudios cruzados (cross-over), se intentó excluir un posible efecto de arrastre (carry-over) entre las diferentes fases de los ensayos mediante el uso de información de la primera fase de los estudios solamente. Los estudios cruzados (cross-over) no se deben utilizar en estudios con enfermedades curables o letales, ni en estudios que evalúen patologías o enfermedades inestables (Jadad 1998). Datos incompletos: se acordó que no se incluirían estudios que perdieran más del 40% de sus participantes en el análisis cuantitativo final, ya que este nivel de retiros podría amenazar Página 3

7 la validez de los resultados. Las variaciones en la validez pueden explicar variaciones en los resultados incluidos en una revisión sistemática. En el contexto de una revisión sistemática, la validez de un estudio se relaciona con el grado con que se pueden minimizar los errores aleatorios y los sesgos (Moher 1995). Datos continuos: para las variables continuas (puntuaciones en pruebas psicométricas, escalas de impresión clínica global) de los estudios individuales, los resultados se calcularon como diferencia de medias ponderada bajo un modelo de efectos fijos, donde la ponderación se calculó de acuerdo con el método del inverso de la varianza. Se calcularon intervalos de confianza (IC) del 95%. Cuando se agruparon estudios similares, se calculó la diferencia de medias estandarizada con un modelo de efectos fijos ponderado mediante el método del inverso de la varianza con IC del 95%. Se asumió que existía homogeneidad de la prueba de ji cuadrado cuando esta informaba un valor p > 0,10, pero si este no era el caso, se utilizó un modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird). No se comparó dentro del mismo análisis la información proveniente de escalas de calificación y de cuestionarios autoadministrados, de modo que se hicieron análisis separados para cada uno de estos métodos. Se pretendía hacer comparaciones directas entre los ensayos que utilizaran los mismos instrumentos de medición para cuantificar variables específicas. La comparación de los datos obtenidos mediante diferentes escalas puede ser un problema y puede afectar a la validez interna. Por ejemplo, la Hamilton Depression Rating Scale otorga más importancia a los síntomas somáticos y de conducta que a las manifestaciones psicológicas de la depresión, con el objetivo de cuantificar los resultados en una entrevista semiestructurada. Por su parte, el Beck Depression Inventory es un cuestionario autoadministrado que fue desarrollado para una aproximación clínica de la terapia psicoanalítica cuando tratan pacientes con depresión, y otorga más importancia a los componentes cognitivos que a los componentes somáticos y de conducta de la depresión. Datos binarios: para los resultados binarios, se calcularon medidas de riesgo relativo bajo un modelo de efectos fijos con el método de Mantel-Haenszel y con IC del 95%. En caso de encontrar heterogeneidad estadística, se utilizaría un modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird). Heterogeneidad: Se acordó evaluar la heterogeneidad clínica mediante una inspección cuidadosa de la calidad, las poblaciones, las intervenciones y los resultados en cada estudio. Se evaluó la heterogeneidad estadística de los resultados de los ensayos mediante una evaluación de los gráficos y mediante el cálculo de la prueba de ji cuadrado. También se acordó investigar la presencia de posibles sesgos de publicación mediante el gráfico en embudo (funnel plots). DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS Se obtuvieron 79 estudios que potencialmente cumplían los criterios de inclusión, a través de las búsquedas en las bases de datos electrónicas y en Internet, en la sección bibliográfica de los artículos seleccionados, en revistas y mediante comunicación directa con investigadores en el tema. Dentro de estos estudios, hay 18 que actualmente están en curso o en espera de recibir aprobación por parte de los procesos editoriales correspondientes. Se han usado los datos cualitativos y cuantitativos de dos de estos estudios después de evaluar si era posible incluirlos en la revisión, de manera que en la categoría de estudios en curso quedaron 16 estudios. Siete de los estudios encontrados no estaban publicados en inglés, de modo que se realizó una evaluación objetiva con base en los resúmenes en inglés o con la ayuda de diferentes centros internacionales de la Colaboración Cochrane (Cochrane Collaboration). Ninguno de estos estudios obtuvo la clasificación mínima para ser incluido en el análisis de esta revisión, principalmente por no ser estudios aleatorios. Estudios incluidos En la tabla "Características de los estudios incluidos" se incluyen 16 estudios. Dos estudios clasificados como incluidos (Conca 1996 y Pridmore 2000 b) no pudieron ser analizados cuantitativamente debido a que tenían problemas metodológicos (ver tabla de "Características de los estudios incluidos"). Estudios excluidos Se excluyeron cuarenta y cinco estudios del análisis cuantitativo de esta revisión (sin incluir los estudios en curso). Las principales razones de la exclusión fueron: la ausencia de asignación al azar de los pacientes a las diferentes intervenciones, asignación al azar inadecuada (categoría C), ausencia de grupo control asignado al azar, revisiones narrativas, estudios descriptivos y estudios realizados en voluntarios sanos (ver tabla de "Características de los estudios excluidos"). Evaluaciones pendientes Dos estudios (Pascual-Leone 1996), (Speer 2000 DELETE) se encuentran en espera de evaluación de los datos del diseño y de la calidad metodológica para ser incluidos, y se necesita información cuantitativa adicional para que estos estudios sean analizados. CALIDAD METODOLÓGICA Asignación al azar y ocultamiento de la asignación. Todos los estudios incluidos en el análisis estadístico de esta revisión se ubicaron en la categoría B (incierto) puesto que no describen el método de ocultamiento de la asignación que utilizaron y sólo proporcionan descripciones generales sobre el método para generar la secuencia de asignación. (Se debe Página 4

8 presentar información que proporcione alguna seguridad de que las asignaciones no se conocían hasta, por lo menos, en el momento de la asignación. (Clarke 2001). Klein 1999 solamente describe la generación de la secuencia de asignación mediante el uso de listas de números aleatorios generados por un programa informático Grunhaus 2000 describe el método de asignación al azar sólo en función de "una lista generada a priori" pero no proporciona el método de ocultamiento de la asignación. Mosimann In Pressinforma sobre la "generación de números aleatorios" pero no describe el proceso. Pridmore 2000 a utiliza explícitamente un método inadecuado de asignación al azar (categoría C) porque la asignación al tratamiento se realizó según el orden de presentación. Este estudio se excluyó del análisis y se describe por separado con los demás estudios excluidos. Conca 1996 y Pridmore 2000 b fueron considerados en la sección de "Estudios incluidos", pero fueron excluidos del análisis cuantitativo. Esto se hizo porque a pesar de que cumplían los criterios sobre la asignación al azar, el diseño que utilizaron no permitía diferenciar el efecto placebo del efecto del tratamiento. por ejemplo, en estos estudios es esencial contar con un diseño simulado (dummy) para igualar los grupos. Cegamiento de las intervenciones en los pacientes y los investigadores. Doce de los 16 estudios incluidos en la revisión usaron claramente esquemas a doble ciego o de doble enmascaramiento. En estas intervenciones es imposible cegar al profesional que aplica la técnica a sus pacientes (por ejemplo, el médico que aplicar el tratamiento o la intervención de control), y la condición a doble ciego en este caso se refiere a los pacientes y a quienes evalúan los resultados. Kimbrell 1999 y Avery 1999 siguieron el mismo procedimiento de cegamiento de pacientes y evaluadores de resultado, y aunque no mencionan explícitamente el uso de "doble ciego", se consideraron como estudios doble ciego. Grunhaus 2000 es el único estudio abierto incluido en el análisis estadístico de la revisión. Se decidió incluirlo debido a la imposibilidad metodológica de cegar dos condiciones de experimentación que tienen técnicas de aplicación muy diferentes. Seguimiento. Todos los estudios incluidos en la evaluación cuantitativa de esta revisión describieron los abandonos durante el estudio. Sólo dos estudios, Berman 2000 b y Eschweiler 2000 utilizaron la última observación realizada, mientras que el resto de los estudios que tuvieron retiros no incluyeron estos pacientes en el análisis. No obstante, la mayoría de los ensayos tuvieron un bajo número de pacientes y algunos de ellos mencionaron que no hubo retiros. Tres estudios, Avery 1999; García-Toro 2001 c (en proceso editorial), y García-Toro 2001 a, incluyen un periodo de seguimiento posterior al tratamiento de dos semanas y un estudio, Eschweiler 2000, incluye un periodo de seguimiento posterior al tratamiento de una semana entre la primera y segunda fase del diseño cruzado (cross-over). El estudio de Berman 2000 b utilizó un periodo de seguimiento posterior al tratamiento para sólo un paciente que tuvo una respuesta total al tratamiento y para tres pacientes que respondieron parcialmente, pero esto no se realizó en los demás pacientes tratados en el estudio. Con el fin de prevenir posibles sesgos de deserción, idealmente deben incluirse y analizarse los resultados de todos los pacientes asignados al azar. Evaluación de los síntomas depresivos. Con el fin de obtener y analizar la información referente a la sintomatología depresiva en los pacientes, se intentó utilizar el método más homogéneo posible. Esto se hizo mediante un análisis directo de los estudios que usaron el mismo instrumento de medición, ya que la comparación de resultados continuos derivados de diferentes escalas de medición es problemática. La Hamilton Depression Rating Scale ha sido utilizada como resultado primario en todos los estudios analizados, mientras que el Beck Depression Inventory Questionnaire fue utilizada principalmente como un método de autoevaluación secundario. Ambas escalas de evaluación de los síntomas han sido usadas en el presente metanálisis. Se tuvo en cuenta que se han usado diferentes versiones de la Hamilton Scale y del Beck Inventory, razón por la cual el análisis combinado usó la diferencia de medias estandarizada. Para el caso de la Hamilton Scale, todos los estudios presentaron datos analizables en esta revisión, lo cual no fue así para el Beck Inventory autoadministrado. En consecuencia, se estableció contactos con los investigadores principales de los estudios que usaron este cuestionario para obtener información sobre la media y la DE. Métodos de evaluación. En la mayoría de los estudios de esta revisión, los pacientes del grupo de tratamiento tuvieron valores más altos en la Hamilton Scale en la línea de base que los pacientes del grupo placebo, ya sea debido al azar (probablemente debido a un bajo número de pacientes por estudio) o por razones sistemáticas (por ejemplo, dudas en el encubrimiento de la asignación). Por lo tanto, se realizó un análisis global de todos los estudios (EMTr versus placebo) para verificar si existían posibles diferencias en la línea de base con respecto a esta variable. Los 14 estudios analizados en esta comparación, mostraron homogeneidad estadística, ji cuadrado: 13,37, gl = 13, p = 0,42 Esta diferencia fue estadísticamente significativa con pacientes tratados que tenía una mayor (peor) puntuación de Hamilton al inicio que el grupo de placebo; diferencia de medias estandarizada con un modelo de efectos fijos, para el grupo de tratamiento versus el grupo de placebo en la enfermedad inicial 0,30 (IC del 95%: 0,06 a 0,54; p = 0,02). Debido a ello, y para prevenir un aumento en el fenómeno de regresión a la media en el grupo de tratamiento al compararlo contra el grupo placebo, no se recomendó evaluar las puntuaciones de cambio desde la línea de base (obtenidas antes o durante la asignación al azar) hasta la evaluación final obtenidas en los dos grupos. Se decidió entonces usar únicamente los datos finales de ambos grupos. La interpretación Página 5

9 clínica de esta comparación es la diferencia entre ambos grupos en el nivel de depresión de los pacientes al término de los estudios. Descripción de las escalas: Hamilton Depression Rating Scale: escala que se utiliza generalmente en estudios psicofarmacológicos en pacientes deprimidos. Existen varias versiones de acuerdo con el número de ítems. Su objetivo es cuantificar los resultados de una entrevista semiestructurada. Esta escala otorga más importancia a los síntomas somáticos y de conducta de la depresión que a las manifestaciones psicológicas de ésta. Para aumentar la fiabilidad de las observaciones, se recomienda que la escala sea usada por dos observadores; uno que lleva a cabo la entrevista y otro que realiza preguntas complementarias. Ambos registran separadamente las puntuaciones y luego las suman después de la entrevista para obtener una puntuación final. Se recomienda que cuando se repitan las calificaciones, éstas deben hacerse por separado y el entrevistador no debe tener conocimiento de la evaluación anterior. Las puntuaciones bajas indican menos depresión. Beck Depression Inventory: Es un cuestionario autoaplicado desarrollado mediante aproximaciones clínicas por parte de la terapia psicoanalítica al tratar pacientes deprimidos. Existen varias versiones del instrumento. Este cuestionario le otorga más importancia a los componentes cognitivos que a los aspectos somáticos y de conducta de la depresión. El valor final de este cuestionario se calcula como el nivel de medición de la depresión por parte del paciente, independientemente del diagnóstico. Las puntuaciones bajas indican menos depresión. Global Assessment Scale - GAS. De 0 a 100 puntos. Esta escala proporciona una medida global del funcionamiento y la sintomatología. Los valores altos indican un mejor funcionamiento. Clinical Global Impression - CGI. (Impresión Clínica Global) Es un instrumento que evalúa la gravedad de la enfermedad. La escala consiste de tres subescalas compuestas por un solo ítem global. Dos de ellos, "gravedad de la enfermedad" y "mejoría global" se evalúan sobre una escala de siete puntos, mientras que el tercero, "índice de eficacia", requiere de una clasificación derivada de la interacción entre la eficacia terapéutica y las reacciones adversas. Los valores bajos indican una reducción en la gravedad o una recuperación significativa. RESULTADOS Análisis de eficacia EMTr (en corteza prefrontal dorsolateral izquierda y de alta frecuencia) versus EMT simulada Resultado: síntomas depresivos. 1. Hamilton Depression Rating Scale. Hubo 11 estudios con una muestra global de 197 pacientes (109 en el grupo de tratamiento y 88 en el grupo placebo) que contribuyeron a este análisis. Se realizó un análisis de subgrupos de acuerdo con un periodo de tiempo de una semana después del tratamiento, sin un periodo de una semana después del tratamiento, con un periodo de dos semanas después del tratamiento y sin un periodo de dos semanas después del tratamiento. Ninguna de las comparaciones mostró heterogeneidad estadística, de modo que se usó un modelo de efectos fijos. La comparación que incluyó el mayor número de estudios fue la de un periodo de dos semanas de tratamiento. Al cabo de una semana de tratamiento, la diferencia de medias estandarizada (DME) entre la EMTr en corteza prefrontal dorsolateral izquierda y de alta frecuencia versus EMT simulada fue de 0,02 (IC del 95%: -0,66 a 0,70, p = 1; n = 3 estudios). Después de una semana de tratamiento más una semana de seguimiento postratamiento, la diferencia de medias ponderada (DMP) entre las EMTs y el placebo fue de 3,80 (IC del 95%: -4,01 a 11,61, p = 0,3; n = 1 estudio). Después de dos semanas de tratamiento, la DME fue de -0,35 (IC del 95%: -0,66 a -0,04; p = 0,03; n = 9 estudios), mostrando una diferencia a favor de la EMTr. Después de un seguimiento a dos semanas postratamiento, la DME fue de -0,33 (IC del 95%: -0,84 a 0,17; p = 0,2; n = 3 estudios), dejando de ser estadísticamente significativa. 2. Beck Depression Inventory. Hubo siete estudios con un total de 145 pacientes (81 en el grupo de tratamiento y 64 en el grupo placebo) que contribuyeron a este análisis. Como en el análisis anterior, se tuvieron en cuenta las mismas subcategorías para los mismos periodos de tiempo. Ninguna de las comparaciones mostró heterogeneidad estadística, de modo que se usó un modelo de efectos fijos. No se encontraron diferencias entre la EMTr y la EMT simulada para ninguno de los periodos de tiempo. Al cabo de una semana de tratamiento, la DME entre la EMTr en corteza prefrontal dorsolateral izquierda y de alta frecuencia versus EMT simulada fue de 0,18 (IC del 95%: -0,47 a 0,82; p = 0,6; n = 3 estudios). Después de un seguimiento una semana después del tratamiento, la diferencia de medias ponderada de un único estudio fue de 6,60 (IC del 95%: -7,54 a 20,74; p = 0,4). La DME después de dos semanas de tratamiento fue de -0,24 (IC del 95%: - 0,58 a 0,11; p = 0,18; n = 6 estudios). La DME después de dos semanas de seguimiento posteriores al tratamiento fue de -0,06 (IC del 95%: -0,56 a 0,43; p = 0,8; n = 3 estudios). Resultado: impresión global. 1. Mejoría clínica global. Un estudio con un total de 30 pacientes (20 en el grupo de tratamiento y 10 en el grupo placebo) contribuyó a este resultado. La DMP entre la EMTr en corteza prefrontal dorsolateral izquierda y de alta frecuencia versus EMT simulada al cabo de dos semanas de tratamiento fue -0,70 (IC del 95%: -1,77 a 0,37; p = 0,2) valor que no fue estadísticamente significativo. EMTr (en corteza prefrontal dorsolateral izquierda y de baja frecuencia) versus EMT simulada. Resultado: síntomas depresivos. Página 6

10 1. Hamilton Depression Rating Scale. Dos estudios con un total de 20 pacientes (11 en el grupo de tratamiento y 9 en el grupo placebo) contribuyeron a este análisis. Después de una semana de tratamiento, la DMP entre la EMTr en corteza prefrontal dorsolateral izquierda y de baja frecuencia versus EMT simulada fue de -2,00 (IC del 95%: -13,49 a 9,49; p = 0,7; n = 1 estudio). Después de dos semanas de tratamiento, la DMP fue de 2,53 (IC del 95%: -13,53 a 18,59; p = 0,8; n = 1 estudio), de modo que no hubo diferencias estadísticamente significativas para ninguno de los periodos de tiempo. EMTr (en corteza prefrontal dorsolateral derecha y de baja frecuencia) versus EMT simulada Resultado: síntomas depresivos. 1.Hamilton Depression Rating Scale. Un solo estudio con un tamaño de muestra de 67 pacientes (35 en el grupo de tratamiento y 32 en el grupo placebo) contribuyó a este análisis. Después de una semana de tratamiento, la DMP entre EMTr (en corteza prefrontal dorsolateral derecha y de baja frecuencia) versus EMT simulada fue de -4,20 (IC del 95%: -8,44 a 0,04;p = 0,05). Después de dos semanas de tratamiento, la DMP fue -6,00 (IC del 95%: - 10,69 a -1,31; p = 0,01). De esta manera, hubo un resultado estadísticamente significativo que favorece a la EMTr al cabo de dos semanas, pero no después de una semana. Resultado: impresión global. 1. Clinical Global Impression. Después de una semana de tratamiento, este mismo ensayo mostró una DMP entre EMTr (en corteza prefrontal dorsolateral derecha y de baja frecuencia) versus EMT simulada de -0,50 (IC del 95%: -1,11 a 0,11; p = 0,11). Después de dos semanas de tratamiento, la DMP fue -0,70 (IC del 95%: -0,40 a 0,00; p = 0,05), valor que apenas alcanza el nivel de significación estadística. EMTr (en corteza prefrontal dorsolateral izquierda y de alta frecuencia) versus EMTr (en corteza prefrontal dorsolateral izquierda y de baja frecuencia) Resultado: síntomas depresivos. 1. Hamilton Depression Rating Scale. Dos estudios con una muestra total de 22 pacientes (11 en el grupo de alta frecuencia y 11 en el grupo de baja frecuencia) contribuyen a este análisis. Después de una semana de tratamiento, la DMP entre EMTr en corteza prefrontal dorsolateral izquierda y de alta frecuencia versus EMTr en corteza prefrontal dorsolateral izquierda y de baja frecuencia fue de -2,60 (IC del 95%: -10,76 a 5,56; p = 0,5; n = 1 estudio). Después de dos semanas de tratamiento, la DMP fue -0,40 (IC del 95%: -13,84 a 13,04; p = 1; n = 1 estudio), de modo que ningún periodo mostró una diferencia estadísticamente significativa entre el uso de alta y baja frecuencia. EMTr (+0,3 tesla aplicados en el vértice motor) versus EMTr (-0,3 tesla aplicados en el vértice motor) Resultado: síntomas depresivos. 1. Hamilton Depression Scale. Un solo estudio con un tamaño de muestra de 5 pacientes en el grupo tratado con +0,3 tesla y con 5 pacientes en el grupo tratado con -0,3 tesla contribuyó a este análisis. Este análisis corresponde al periodo de tiempo de una semana. La DMP entre la aplicación de EMTr con +0,3 tesla aplicados en el vértice motor versus -0,3 tesla aplicados en el vértice motor después de una semana de tratamiento fue de 6,40 (IC del 95%: -1,71 a 14,51; p = 0,12), valor que no fue estadísticamente significativo. Resultado: impresión global. 1. Clinical Global Impression. Este mismo estudio mostró una DMP entre la aplicación de EMTr con +0,3 tesla aplicados en el vértice motor versus -0,3 tesla aplicados en el vértice motor después de una semana de tratamiento de 0,40 (IC del 95%: -1,33 a 2,13; p = 0,6), valor que no es estadísticamente significativo. EMTr (en corteza prefrontal dorsolateral izquierda y de alta frecuencia) versus TEC (terapia electroconvulsiva) Resultado: síntomas depresivos. 1. Hamilton Depression Rating Scale. Un solo estudio con un tamaño de muestra de 40 pacientes (20 en el grupo de EMTr y 20 en el grupo de TEC) contribuyó a este análisis. Este estudio utilizó tres comparaciones (con el total de la muestra, sólo aquellos pacientes con síntomas psicóticos y sólo aquellos sin síntomas psicóticos). Después de dos semanas de tratamiento, la DMP entre EMTr en corteza prefrontal dorsolateral izquierda y de alta frecuencia versus TEC en todos los pacientes fue de 1,70 (IC del 95%: -3,27 a 6,67; p = 0,5). Después de cuatro semanas, el resultado tampoco fue estadísticamente significativo (DMP: 4,20; IC del 95%: -0,74 a 9,14; p = 0,10). 2. En los pacientes sin síntomas psicóticos, la DMP después de dos semanas fue de -3,90 (IC del 95%: -10,90 a 3,10; p = 0,3). Después de cuatro semanas de tratamiento, la DMP fue de -2,90 (IC del 95%: -10,26 a 4,46; p = 0,4), siendo no significativa en ambos periodos de tiempo. 3. En los pacientes con síntomas psicóticos, la DMP después de dos semanas fue de 7,90 (IC del 95%: 1,98 a 13,82; p = 0,009) a favor de la TEC. Después de cuatro semanas, este resultado positivo a favor de la TEC aumentó, DMP 12,40 (IC del 95%: 7,77 a 17,03; p < 0,00001). Resultado: funcionamiento 1. Global Assessment Scale - GAS. Este estudio también evaluó el funcionamiento y la sintomatología con una escala global. También se realizaron aquí tres comparaciones (con el total de la muestra, sólo aquellos pacientes con síntomas psicóticos y sólo aquellos sin síntomas psicóticos). Después de dos semanas de tratamiento, la DMP entre EMTr en corteza prefrontal dorsolateral izquierda y de alta frecuencia versus TEC en todos los pacientes fue de -2,30 (IC del 95%: -12,22 a 7,62; p = 0,6). Página 7

11 Después de cuatro semanas de tratamiento, la DMP fue de -10,50 (IC del 95%: -22,85 a 1,85; p = 0,10), de modo que el resultado no fue estadísticamente significativo para ambos periodos de tiempo. 2. En los pacientes sin síntomas psicóticos, la DMP después de dos semanas fue de 8,40 (IC del 95%: -5,10 a 21,90; p = 0,2) y después de cuatro semanas la DMP fue de 3,00 (IC del 95%:-14,61 a 20,61; p = 0,7), siendo no significativa para ambos periodos de tiempo. 3. En los pacientes con síntomas psicóticos, la DMP después de dos semanas fue de -14,50 (IC del 95%: -27,04 a -1,96; p = 0,02) a favor de la TEC. Después de cuatro semanas, este resultado positivo también favoreció a la TEC, DMP -26,10; (IC del 95%: -41,12 a -11,08; p = 0,0007). Aceptabilidad del tratamiento EMTr (cualquier método de aplicación) versus EMT simulada: Resultado: retiros durante el estudio (por cualquier razón) Cinco estudios reportaron retiros de los pacientes durante las intervenciones para un tamaño de muestra total de 184 pacientes (99 en el grupo de tratamiento y 85 en el grupo placebo). Los cinco estudios analizados en esta comparación mostraron homogeneidad estadística. El riesgo relativo, bajo un modelo de efectos fijos, entre la EMTr (con cualquier método de administración) versus EMT simulada en todos los pacientes fue 0,81 (IC del 95%: 0,36 a 1,83; p = 0,6), diferencia no estadísticamente significativa. DISCUSIÓN La principal deficiencia en la metodología de esta revisión proviene probablemente del tamaño de muestra pequeño de los estudios. Excepto un estudio con 70 pacientes (Klein 1999), el resto utilizó tamaños de la muestra de entre 6 y 40 pacientes (mediana = 19). Es posible que el proceso de asignación al azar no haya garantizado el equilibrio de los grupos con respecto a todas las variables. Ninguno de los estudios incluidos en esta revisión describe el método de ocultamiento de la asignación que se utilizó, y sólo indicaban que el estudio era aleatorio o describían sólo la generación de la secuencia de asignación al azar (por ejemplo, mediante sistemas informáticos). En estos casos, es imposible determinar si ha habido un posible efecto (directo o indirecto) en la asignación de los pacientes a los diferentes grupos de intervención. Por ejemplo, en algunos ensayos controlados aleatorios, los pacientes que tienen más probabilidades de responder se incluyen únicamente en el brazo de tratamiento activo (Berger 1999). El sesgo de selección que se produce en circunstancias como esta, puede afectar a los resultados finales de los estudios mediante la sobrestimación de un posible efecto del tratamiento (Chalmers 1992). El sesgo de selección es una de las principales amenazas a la validez interna de los ensayos controlados aleatorios. El principal método para tratar de eliminar el sesgo de ejecución (diferentes niveles de atención proporcionados a los grupos de tratamiento y de control) es el proceso de cegamiento. La mayoría de los estudios incluidos en la revisión se describen como doble ciego, a pesar de que el profesional que aplica la técnica de estimulación magnética debe saber si el paciente pertenece al grupo de tratamiento o al de control. Estos ensayos difieren de otros ensayos doble ciego, principalmente respecto a ensayos con agentes farmacológicos, donde el compuesto activo y el placebo tienen la misma forma, textura y color. Dado que es imposible hacer un doble ciego auténtico en estos ensayos, es más recomendable hablar del uso de simple ciego con evaluaciones realizadas por asesores externos que han sido cegados (incluso es frecuente que en los ensayos abiertos las evaluaciones las hagan evaluadores externos que han sido cegados). La principal razón para mencionar las diferencias en este tipo de diseño es el posible aumento en la probabilidad de que se introduzcan sesgos relacionados con la ejecución de los estudios. Estos errores sistemáticos pueden ser conscientes o inconscientes, como por ejemplo, las expectativas por obtener resultados positivos por parte de investigadores que conocen las condiciones de la prueba y mantienen contacto con los pacientes, en particular cuando el método de evaluación es subjetivo (Day 2000). La interacción entre los pacientes y los investigadores a cargo de la aplicación de la técnica puede producir niveles diferentes de motivación en ambos. La limitación derivada de la imposibilidad de cegar este tipo de intervenciones, debe abordarse mediante una metodología estricta para equilibrar la posible incidencia de los sesgos descritos anteriormente. El registro de las sesiones y el uso de diferentes evaluadores (sin conocimiento del procedimiento de aplicación de esta técnica) de modo que puedan tratar de deducir a cuál grupo pertenece cada paciente, podría ser una posible solución. Como ya se mencionó, la eventual motivación de un paciente puede verse aumentada por las expectativas de quienes evalúan los estudios. En el estudio de Berman 2000 b, los pacientes dedujeron el grupo al que pertenecían en 10 de 15 evaluaciones, mientras que los evaluadores dedujeron los grupos de los pacientes en 12 de 15 casos. El uso de otras medidas de resultado como el número de reingresos en el hospital, altas hospitalarias, tiempo bajo tratamiento adyuvante o tiempo sin trabajar, están siendo consideradas en estudios realizados con pacientes psiquiátricos con el fin de resolver problemas metodológicos derivados del uso de escalas o inventarios. La Hamilton Scale es la escala más utilizada en estudios clínicos con pacientes depresivos; sin embargo, las escalas basadas en entrevistas semiestructuradas son más susceptibles de posibles sesgos de observación que los cuestionarios autoaplicados (Hotopf 1999). Todos los estudios en esta revisión usaron la Hamilton Scale como un resultado primario, y encontraron un efecto positivo global al cabo de dos semanas de tratamiento en la comparación entre EMTr de alta frecuencia localizada en la región izquierda versus placebo; sin embargo, este efecto positivo desaparece en la misma comparación cuando se usa el Beck questionnaire Página 8

12 autoadministrado. A pesar de que esta última comparación con el Beck questionnaire incluyó menos estudios, dada la ausencia de datos numéricos (medias y DE) en algunos estudios, tales diferencias en función del tipo de escala que se usa no pueden establecer la verdadera causa del cambio en los pacientes. También es interesante resaltar que el único estudio individual en esta revisión que encontró un efecto a favor de la intervención de la comparación anterior que usó la Hamilton scale (Berman 2000 b), muestra que no existen diferencias entre los grupos para el Beck questionnaire. En ensayos controlados aleatorios que usan tamaños de muestra relativamente grandes, los posibles sesgos introducidos por el uso de cuestionarios autoadministrados (por ejemplo, responder sistemáticamente de la misma manera), no deberían tener un efecto distinto sobre los diferentes grupos de estudio, es decir, estos factores estarían equilibrados en todos los grupos (asumiendo que el encubrimiento de la asignación fue adecuado). En estudios experimentales, es clínicamente más importante detectar un cambio cuando se mide la psicopatología que detectar la precisión de la medida (Hotopf 1999). Por otra parte, un análisis de ítems de Rasch en la Hamilton Scale mostró que esta escala podría ser heterogénea y que las puntuaciones de la suma total de sus ítems puede no ser una medida apropiada de la gravedad de la depresión (Rosenberg 2000). Por estas razones, se asume que las comparaciones del cuestionario autoaplicado consideradas en esta revisión, son más fiables que las comparaciones de la escala de evaluación. Hubo dos comparaciones que mostraron efectos positivos a favor de la EMTr versus placebo. La primera comparación (de alta frecuencia y localización izquierda durante dos semanas en los síntomas evaluados con la Hamilton Scale) utilizó el mayor número de estudios, pero estos estudios son, como se menciona anteriormente, estudios piloto con un número muy escaso de muestras de pacientes y no describen adecuadamente el método de ocultamiento de la asignación utilizado. (Un análisis de subgrupos que incluyó sólo pacientes refractarios, no cambió los resultados de esta comparación). La segunda comparación con resultados positivos (de baja frecuencia y localización derecha durante dos semanas en síntomas evaluados con la Hamilton Scale y con la Clinical Global Impression) utilizó sólo un estudio (Klein 1999), pero en este caso la calidad metodológica es superior a la de los otros estudios incluidos, debido a un número mayor de pacientes. No obstante, en este estudio se encontró una variabilidad intragrupo elevada, con un coeficiente de variación > 0,5, siendo exactamente de 0,67 en el grupo de tratamiento y de 0,52 en el grupo placebo al final de la comparación. Este nivel de dispersión muestra que es probable que la media que no sea una medida representativa en este estudio, probablemente debido a la heterogeneidad de la muestra utilizada. Cuando se comparó la EMTr contra la TEC, no se observaron diferencias significativas entre ambas técnicas cuando los pacientes no tenían síntomas psicóticos, pero aparecieron diferencias significativas a favor de la TEC cuando los pacientes tenían sintomatología psicótica. Tales comparaciones no están libres de las deficiencias metodológicas ya mencionadas, especialmente debido a la naturaleza abierta del estudio (incluyendo a los evaluadores). Sin embargo, no parece que el uso de esta técnica, con sus habituales medidas de seguridad, produzca efectos adversos significativos a corto plazo (de una a tres o cuatro semanas), excepto en algunos casos de cefalea moderada que es fácilmente tratable. Los criterios de inclusión de los pacientes en todos los estudios considerados en esta revisión dejan en claro que los participantes no estaban en riesgo de tener convulsiones. En los estudios analizados en esta revisión, hay factores que podrían contribuir de manera incierta a errores en los resultados de los estudios: el bajo número de pacientes, la aplicación no estricta del doble ciego, la heterogeneidad de la patología y los métodos de evaluación. Fuera del ámbito de esta revisión, muchos estudios publicados encontraron resultados positivos mediante la estimación del efecto del tratamiento como la diferencia entre la enfermedad basal y la enfermedad final de los pacientes (sin un grupo control aleatorio), y con esta investigación es difícil distinguir el efecto del tratamiento de una posible regresión hacia la media (Bland 1994) o un posible efecto de otros factores como el curso natural de la enfermedad (Hróbjartsson 2001). CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica La información en esta revisión sugiere que no hay pruebas sólidas acerca de una posible eficacia de la estimulación magnética transcraneal para el tratamiento de la depresión, aunque estos resultados no excluyen la posibilidad de que haya un beneficio. Implicaciones para la investigación La mejor manera de determinar la eficacia de la EMTr en la depresión es un estudio multicéntrico de ensayos controlados aleatorios con un gran número de pacientes (con una clara distinción de pacientes libres de fármacos y resistentes a los fármacos) y un ocultamiento de la asignación adecuado. Dadas las dificultades que se presentan en el cegamiento de esta técnica y la naturaleza subjetiva e instable de este cuadro psicopatológico, las principales medidas de resultado deben ser: reingresos, tiempo transcurrido bajo tratamiento adyuvante, tiempo sin trabajar o altas del hospital. Otro enfoque para la evaluación de esta patología podría ser el establecimiento de un punto de corte en las escalas frecuentemente utilizadas (Beck 1961, Hamilton 1960, Hamilton 1967) porque de esta manera evita lo arbitrario y relativo de dicotomizar un porcentaje de reducción como el 50% (Geddes 2001). Es más aconsejable el uso de cuestionarios autoadministrados. Hay otros puntos importantes que deben tener en cuenta los estudios que se hagan en un futuro. El tiempo de la duración del posible efecto estudiado mediante un seguimiento amplio de los pacientes, la importancia de la intensidad estudiada por los estudios que comparan menos del 100% de umbral motor Página 9