N06A. ANTIDEPRESIVOS. Fecha de revisión del texto enero de

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1 N06A. ANTIDEPRESIVOS La fisiopatología de la depresión no está completamente definida y se justifica hoy día sobre la base de distintas teorías que podemos considerar complementarias. Según la teoría monoaminérgica, la alteración en los sistemas de neurotransmisión de monoaminas (noradrenalina NA, serotonina 5-HT y dopamina DA) implicadas en diversos aspectos conductuales, como el humor, el estado de alerta, la motivación, la fatiga, la agitación o retraso psicomotor, entre otros, pueden constituir elementos de vulnerabilidad a la depresión. Es posible que en el sujeto depresivo exista una capacidad alterada de reconocer y usar el neurotransmisor, determinadas neuronas de los circuitos que regulan la emoción no serían capaces de mantener un funcionamiento normal cuando disminuyen los niveles de monoaminas, cosa que no sucedería en el individuo sano. La teoría de las anomalías en los mecanismos de transducción de señales sugiere que, tras la estimulación de receptores por las monoaminas, a las que podemos considerar como primeros mensajeros, se van a poner en marcha unas vías de transducción, con receptores acoplados a proteínas G o a canales iónicos, que van a dar lugar a la formación de segundos mensajeros (AMPc, DAG, etc.). Éstos actuarían sobre las proteincinasas (PKA, PKC, PKCaM), consideradas terceros mensajeros, que controlarían la expresión génica mediante la fosforilización de factores de transcripción (CREB), que se catalogan como cuartos mensajeros. En la depresión podrían existir alteraciones en los diferentes puntos de esta cadena que podrían ser reparados mediante el incremento de monoaminas por los antidepresivos. La teoría de la neuroplasticidad (alteraciones funcionales y estructurales) considera que los trastornos del estado de ánimo se basan en un desorden genético que influye sobre la función de sinapsis y neurocircuitos. En líneas generales, viene a decir que existen una serie de factores agresivos, cortisol, aminoácidos excitatorios e inflamación, que se contraponen a otros protectores, los factores neurotróficos. El desequilibrio entre estos factores (incremento de factores agresivos o déficit de factores neurotróficos) va a afectar a la regulación genética, los cambios que se producen en las cascadas de señales intraneuronales, como las comentadas en el apartado anterior, la modificación del número de sinapsis, las variaciones en la liberación de neurotransmisores, el remodelado y arquitectura de axones y dendritas y, en algunas áreas del SNC, la generación de neuronas nuevas. Estos cambios más o menos permanentes pueden inducir a la depresión. Otras hipótesis complementarias sobre la fisiopatología de la depresión contemplan la existencia de una hipofunción de neurotransmisión GABAérgica, basada en el hecho de que realmente parece existir una diminución del GA- BA en plasma, líquido céfalo-raquídeo, corteza prefrontal y occipital, así como por las pruebas experimentales positivas de los agentes moduladores del GABA, aunque en realidad el GABA es un neurotransmisor poco específico (está presente en más del 30% de todas las sinapsis del Sistema Nervioso Central) y parece relacionarse más con los síntomas ansiosos de la depresión que con ésta propiamente. Por su parte, la hipótesis de la deficiencia en la síntesis de neuroesteroides, se fundamenta en la observación de una menor concentración de colesterol en plasma y cerebro en los sujetos deprimidos, así como por los efectos antidepresivos desarrollados por la DHEA (deshidroepiandrosterona); sin embargo, estos hallazgos son similares a los observados en esquizofrenia y, de hecho, los neuroesteroides parecen afectar principalmente al sueño y a la memoria, más que al estado de ánimo. También se ha sugerido una posible hipofunción de los opioides endógenos, sobre la observación de que los agonistas delta (δ) opioides muestran cierta actividad antidepresiva en pruebas animales, así como por el hecho de que la tristeza prolongada disminuye la concentración de receptores mu (μ) opioides en la corteza cerebral; no obstante, no hay datos clínicos que justifique la eficacia antidepresiva de los opioides. Asimismo, se ha sugerido un posible rol en la genésis o evolución de la depresión a la existencia de un desequilibrio entre neurotransmisores monominérgicos y acetilcolina, sobre la base del efecto depresivo que manifiesta la fisostigmina (que incrementa los niveles de acetilcolina) en humanos y la actividad antidepresiva observada con algunos antagonistas de receptores colinérgicos nicotínicos, pero los datos clínicos disponibles son inconsistentes y, de hecho, la mayoría de los antidepresivos especialmente los más modernos no afectan a los niveles de acetilcolina ni a los receptores de ésta. Igualmente, la depresión se ha relacionado con anomalías en las hormonas tiroideas, específicamente con una reducción de los niveles de éstas en el sistema nervioso de los pacientes con depresión. Se sabe que estas hormonas son capaces de modular los circuitos de serotonina en el sistema nervioso central y que existe una respuesta incrementada a la liotironina (T 3 ) en los deprimidos. No obstante, hay pruebas de la falta de eficacia de estas hormonas en la depresión, al menos en monoterapia. Por último, merece la pena mencionar la llamada hipótesis de los ritmos circadianos anormales. Se fundamenta esta teoría en la observación reiterada de que la luminoterapia y la deprivación de sueño son eficaces antidepresivos, habiéndose observado alteraciones de los ciclos diarios (circadianos) del humor, del sueño, de la temperatura y de diversas funciones endocrinas en estos pacientes. Por otro lado, se ha contrastado la eficacia clínica de algunos agentes Fecha de revisión del texto enero de

2 con efectos agonistas sobre receptores de la melatonina (MT1: inducción sueño y MT2: sincronización reloj circadiano), como la agomelatina. TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICA DE LA DEPRESIÓN - Un episodio de depresión mayor debe ser tratado siempre con un antidepresivo, junto con psicoterapia. - El tratamiento antidepresivo pretende evitar los síntomas agudos de la depresión, recuperar el episodio depresivo y evitar las recidivas. La retirada anticipada del tratamiento ocasiona elevado número de recaídas. Cada vez que recurre la enfermedad los síntomas suelen agravarse - Es muy importante informar al paciente de que los efectos indeseables al fármaco aparecen antes que la mejoría clínica, por lo que si estos no son incapacitantes se debe continuar con el tratamiento. - La aparición de la máxima actividad terapéutica suele demorarse entre 2-6 semanas. Por tanto, la validez del tratamiento no se someterá a criterio hasta pasado este periodo. Nunca antes. - El tratamiento debe durar al menos seis meses. El mayor riesgo de recaídas se produce a los 4-6 meses de haber desaparecido la sintomatología. - Si un paciente ha respondido positivamente a un tratamiento, es muy probable que lo siga haciendo en posteriores recaídas. - Debido al perfil favorable de efectos adversos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los IRSN se consideran el tratamiento de elección en depresión de intensidad leve o moderada. En depresiones graves y refractarias a los ISRS suelen emplearse los ADT. En depresiones atípicas los IMAO pueden ser una alternativa válida. Básicamente, la terapéutica farmacológica de la depresión mayor consta de las siguientes fases de tratamiento: - Fase aguda: tratamiento de los síntomas del episodio de depresión mayor. - Fase de continuación: el tratamiento debe continuarse hasta la recuperación del episodio (6-9 meses), después de la remisión de los síntomas. Esto se debe a que los síntomas pueden desaparecer antes de la resolución total del episodio depresivo. Si se interrumpe el tratamiento demasiado pronto tras la remisión de los síntomas, es probable que un 35-50% de los pacientes tengan una recaída a las 4-6 semanas. - Fase de mantenimiento o de prevención de recaídas: una vez concluida la fase de continuación, la probabilidad de que vuelva a aparecer la enfermedad antes de 2 años es del 50%. El periodo de esta fase es variable en función de si se trata de un episodio único o si ya ha habido episodios previos: - En caso de episodio único habría que mantener el tratamiento al menos 6 meses después de la recuperación. Mantener el tratamiento como mínimo un año reduce el riesgo de un nuevo episodio en un 50%. A partir de entonces, se puede retirar gradualmente el tratamiento, revisando al paciente cada mes o mes y medio durante un tiempo mínimo de seis meses. - Si existen episodios depresivos previos y, sobre todo, si alguno de ellos se ha producido en los últimos 5 años, debe considerarse un tratamiento de mantenimiento de larga duración o indefinido, principalmente en los pacientes con alto riesgo de recaídas y teniendo en cuenta que los episodios se hacen más graves con las recurrencias. Se considerará el tratamiento indefinido en pacientes con: - Tres o más episodios previos de depresión. - Mayores de 50 años con dos o más episodios previos de depresión - Mayores de 60 años con uno o dos episodios previos de depresión. El tratamiento de la depresión para todos los pacientes debe durar al menos 6 meses desde la recuperación del episodio depresivo: Total 8-9 meses (2-3 para la desaparición de los síntomas y 6 más para lograr la recuperación). En pacientes con 2 o más episodios previos puede durar desde varios años a ser de por vida. 2

3 Clasificación de los antidepresivos según su perfil farmacológico Inhibición de la recaptación Antagonismo sobre receptores Antidepresivo NA 5-HT DA α1 α2 M H1 5-HT2 ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS (ADT) Imipramina ++ ± Clomipramina 0 ++ Amitriptilina + ± ++ Nortriptilina Trimipramina Doxepina 0 ++ ANTIDEPRESIVOS ATÍPICOS Mianserina Maprotilina Trazodona + ± ± ++ INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS) Fluvoxamina + ++ ± ± 0 ± 0 Fluoxetina ± ± ± ± 0 Paroxetina ++ + ± Sertralina Citalopram ± ± + 0 Escitalopram ± 0 0 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA (IRNA) Reboxetina INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA Y DOPAMINA (IRND) Bupropión 0 ± + ± ++ 0 ± INHBIDORES DUALES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA Venlafaxina + + ± Desvenlafaxina + ++ ± Duloxetina + + ± ± ± 0 OTROS Mirtazapina ± Agomelatina FARMACOS ANTIDEPRESIVOS ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS Medicamento Indicaciones Dosis inicial en depresión mg/día Amitriptilina Clomipramina - Enuresis nocturna (niños). - Trastorno Obsesivocompulsivo - Fobia - Enuresis nocturna (niños) - Crisis de angustia - Coadyuvante en narcolepsia con cataplejía (ancianos) (ancianos) Doxepina (ancianos) Rango de Comentarios dosis (mg/día) Produce sedación intensa Su capacidad de inhibir la recaptación de serotonina es casi comparable a los ISRS. Se piensa, que debido a ello, es eficaz en el tratamiento de TOC Produce sedación intensa. Parece menos cardiotóxica a dosis terapéuticas. 3

4 Imipramina - Angustia - Enuresis nocturna - Dolor crónico (ancianos) Maprotilina Depresión (ancianos) Nortriptilina Depresión (ancianos) Imipramina Depresión Ansiedad (ancianos) INHIBIDORES DE LA RECAPTACION DE SEROTONINA (ISRS) Medicamento Indicaciones Dosis inicial en depresión mg/día Citalopram - Angustia - Trastorno obsesivo-compulsivo. Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina - Angustia - Fobia social - Trastorno de ansiedad generalizada - Trastorno Obsesivo compulsivo - Bulimia nerviosa - Trastorno Obsesivo compulsivo - Trastorno Obsesivo compulsivo - Trastorno Obsesivo compulsivo - Angustia - Fobia social - Trastorno de ansiedad generalizada - Trastorno por estrés postraumático -Trastorno Obsesivo compulsivo - Angustia - Trastorno por estrés postraumático Baja incidencia de efectos anticolinérgicos. Las convulsiones y erupciones cutáneas son más frecuentes que con otros ADT Metabolito activo de amitriptilina. Único ADT con ventana terapéutica demostrada. Es útil la medición de los niveles plasmáticos (rango:50-150ng/ml). Suele producir menos hipotensión y efectos anticolinérgicos Produce sedación y efectos anticolinérgicos moderados. Ha demostrado reducir la secreción ácida gástrica y mejorar la ansiedad. Rango de dosis (mg/día) (40 en ancianos) 10 5(ancianos) (40 en ancianos) Comentarios Afecta mínimamente al citocromo P450. No suele alterar el peso corporal Enantiómero (S) de citalopram, similar a éste. Semivida muy prolongada. Inhibidor potente del CYP2D6. Aceptado en depresión en niños a partir de 8 años Es un potente inhibidor de CYP1A2 Molestias GI frecuentes. Efecto sedante considerable (40 en ancianos) Inhibidor del CYP 2D6 Considerar efectos anticolinérgicos Aumento de peso (25%) Muy baja incidencia de efectos anticolinérgicos 4

5 INHIBIDORES DE LA MONOAMINO-OXIDASA (IMAO) Medicamento Indicaciones Dosis inicial en depresión mg/día Rango de dosis (mg/día) Comentarios Tranilcipromina Útil en pacientes fatigados. Muy estimulante. Administrar antes de las 18 h. Riesgo de interacciones graves con algunos alimentos. Moclobemida (IMAO A) Vigilar interacciones con analgésicos opioides. No son necesarias restricciones dietéticas importantes INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA ((IRSN) Medicamento Indicaciones Dosis inicial en depresión mg/día Rango de dosis (mg/día) Comentarios Duloxetina - Trastorno de ansiedad generalizada - Dolor neuropático asociado a neuropatía diabética. Venlafaxina - Trastorno de ansiedad generalizada - Fobia social Útil en casos refractarios a ISRS o ADT. No altera significativamente el CYP450. Náuseas frecuentes Dosis elevadas pueden elevar la presión arterial. Se debe evitar en cardiopatías e hipertensión. Desvenlafaxina Depresión Bajo potencial de interacciones farmacológicas Útil en casos refractarios a ISRS o ADT. Tiene efectos anticolinérgicos y eleva la presión arterial (dosisdependiente). Riesgo de hepatopatía. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA (IRNA) Medicamento Indicaciones Dosis inicial en depresión mg/día Rango de dosis (mg/día) Comentarios Reboxetina Su eficacia antidepresiva parece similar a la de otros antidepresivos. Puede considerarse como tratamiento alternativo a los ISRS. AGONISTAS SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES MT1 Y MT2 DE LA MELATONINA Agomelatina El efecto antidepresivo parece estar relacionado con el momento del día en que se administra a los pacientes, alcanzándose un efecto máximo cuando la administración se produce a última hora de la tarde. Son necesarios estudios clínicos comparados más prolongados para poder determinar su auténtico potencial terapéutico. 5

6 OTROS ANTIDEPRESIVOS Bupropión (Elontril) La incidencia de convulsiones e hipertensión es mayor que con otros antidepresivos. Puede ser una alternativa a otros antidepresivos en caso de que estos hayan producido disfunción sexual, aumento de peso o marcada somnolencia. Mianserina Ha demostrado similar eficacia antidepresiva que los ADT, sin efectos anticolinérgicos. La cardiotoxicidad en sobredosis parece menor. Presenta riesgo de discrasias sanguíneas graves (más frecuentes en los ancianos). Mirtazapina Ha demostrado similar eficacia antidepresiva que los ADT, sin efectos anticolinérgicos. La cardiotoxicidad en sobredosis parece menor. Presenta la desventaja de tener el riesgo de discrasias sanguíneas graves (más frecuentes en los ancianos). Tianeptina Depresión 37,5 37,5 Parece actuar facilitando la restauración de la neuroplasticidad del sistema límbico y revirtiendo la alteración de la transmisión glutamatérgica inducida por el estrés bioquímico neurológico, que parecen jugar un papel central en las funciones perturbadas en los estados deprimidos. Su eficacia clínica no es inferior a la de los antidepresivos ISRS de referencia (fluoxetina, sertralina, paroxetina) y da lugar a la aparición del efecto antidepresivo de forma relativamente rápida (1-2 semanas) Trazodona - Ansiedad 150 (100 ancianos) (600 hospital) Vortioxetina 10 mg/24 h 5-20 mg/24 h Los efectos adversos generalmente son dosisdependiente. Aunque con menor cardiotoxicidad que los ADT, ha mostrado efectos arritmógenos en pacientes predispuestos. Vigilar posible priapismo. Actúa modulando la actividad y el transporte de la serotonina (5-HT), a través de la activación o el bloqueo de varios tipos de receptores serotonérgicos y de la inhibición del transportador de serotonina; sin embargo, no se conoce en qué medida cada uno los efectos bioquímicos es responsable de la actividad antidepresiva y ansiolítica manifestada por el fármaco ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS Y AFINES Los medicamentos de este grupo se suelen subdividir en tricíclicos y heterocíclicos. Los antidepresivos tricíclicos son los fármacos clásicos del grupo. Se denominan así porque la molécula está formada por tres anillos carbonados. Posteriormente fueron apareciendo medicamentos a los que no es aplicable tal calificativo porque están constituidos por cuatro ciclos, dos, uno, o bien carecen de estructura cíclica. Se suelen denominar, con notoria impropiedad química, heterocíclicos o antidepresivos de segunda generación. Incluiremos aquí, a efectos de discusión, el alprazolam (ver grupo N05BA), una benzodiazepina con efectos antidepresivos equivalentes a los de los fármacos clasificados propiamente como tales. Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina son un grupo disgregado del anterior, que ha adquirido entidad propia por tener propiedades farmacológicas uniformes y por la aceptación entre los prescriptores. La clasificación es bastante artificial, y no sólo por el hecho de mezclar criterios de estructura química y de acción farmacológica. El grupo es más homogéneo de lo que la subdivisión anterior pudiera dar a entender. Todos los medicamentos actúan por inhibición de la recaptación de neurotransmisores. Bloquean la recaptación de noradrenalina, serotonina o más raramente dopamina. La inhibición puede ser general o selectiva hacia un determinado tipo de neurotransmisor. 6

7 Las diferencias en selectividad hacia los trasmisores no se traducen en diferencias de eficacia terapéutica. Todos los fármacos del grupo tienen aproximadamente la misma eficacia y el mismo tiempo de latencia antes de manifestarse la acción. Hay enfermos que responden mejor a unos que a otros, pero hasta el momento no se han podido correlacionar subtipos de depresión con tratamientos específicos. La metodología de tratamiento es ensayar sucesivamente medicamentos hasta obtener resultados satisfactorios. En cambio hay diferencias en el perfil de efectos secundarios, y este es el principal criterio de selección. Es importante tener en cuenta que sólo una parte de los efectos indeseables de los antidepresivos tricíclicos están relacionados con la inhibición de la recaptación de neurotransmisores. Hay también efectos que se deben al bloqueo de receptores de otros tipos de mediadores bioquímicos (acetilcolina, histamina, etc.), y estos efectos son perfectamente separables de la acción farmacológica principal. En el cuadro I se desarrolla este concepto. CUADRO I. PRINCIPALES EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS Y AFINES RELACIONADOS CON LA ACCIÓN ANTIDEPRESIVA Por inhibición de la recaptación de noradrenalina Taquicardia Temblor Ansiedad/agitación Insomnio Por inhibición de la recaptación de serotonina Náuseas y vómitos NO RELACIONADOS CON LA ACCIÓN ANTIDEPRESIVA Por bloqueo de receptores de acetilcolina Efectos anticolinérgicos (Sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria...) Por bloqueo de receptores de histamina Sedación/somnolencia Por bloqueo de receptores α1-adrenérgicos Hipotensión ortostática Los antidepresivos tricíclicos clásicos presentan toda la panoplia de efectos indeseables descritos en el Cuadro I (en menor o mayor medida, según el fármaco de que se trate). Los antidepresivos heterocíclicos y los inhibidores de la recaptación de serotonina no tienen acción sobre receptores anticolinérgicos. La acción sobre otros receptores no involucrados en la depresión va de intensa a nula, según el medicamento. Por consiguiente no producen efectos anticolinérgicos y la incidencia e intensidad de la sedación o de la hipotensión ortostática son variables. En cambio presentan efectos que no se ven con la medicación clásica, a veces graves, pero siempre con incidencia muy baja. En el Cuadro II se detallan los antidepresivos principales del grupo y sus efectos adversos. La incidencia de sedación se correlaciona bastante bien con la de hipotensión ortostática (salvo en el caso del alprazolam) y se han refundido en la misma columna. Los efectos no deseables derivados de la inhibición de la recaptación de neurotransmisores tienen que aceptarse como acompañantes inevitables de la acción farmacológica. Así la inhibición de la recaptación de serotonina suele producir una incidencia relativamente alta de náuseas y vómitos. Sin embargo es un efecto más benigno que las consecuencias de la inhibición de la noradrenalina, a las que se atribuye la toxicidad cardiaca en los cuadros fatales de sobredosis. La posibilidad de ingestión masiva con fines de suicidio debe siempre tenerse presente al evaluar la seguridad de los antidepresivos. CUADRO II. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE LOS ANTIDEPRESIVOS ACCION SEDANTE EFECTOS ANTICO- OTROS EFECTOS MEDICAMENTO O HIPOTENSION LINÉRGICOS ADVERSOS TRICICLICOS Amitriptilina Clomipramina Doxepina Imipramina Nortriptilina Trimipramina HETEROCICLICOS Alprazolam Temblor. Trastornos del ritmo y la conducción cardíaca. Por lo general peligrosos en sobredosis. Acción sedante por ser una benzodiazepina, pero no produce hipotensión ortostática. Riesgo de dependencia a benzodiazepinas. Duloxetina + + Náuseas, vómitos y molestias gastrointestinales frecuentes. No se ha descrito la aparición de sobredosis mortales. Maprotilina Raramente convulsiones o erupciones cutáneas. Peligrosa en sobredosis. Mianserina Mirtazapina Discrasias sanguíneas (raramente neutropenia). Relativamente seguras en sobredosis. 7

8 MEDICAMENTO ACCION SEDANTE EFECTOS ANTICO- OTROS EFECTOS O HIPOTENSION LINÉRGICOS ADVERSOS Trazodona /+ Priapismo raro. Relativamente segura en sobredosis. Venlafaxina + + Náuseas. Puede producir hipertensión. Relativamente segura en sobredosis. Reboxetina + + Náuseas, vómitos y molestias gastrointestinales frecuentes. Relativamente seguras en sobredosis. Bupropion - + Insomnio, cefalea, sequedad de boca, náuseas y vómitos. Riesgo de convulsiones (0,1% en dosis menores de 450 mg/d). Aumento de la tensión arterial (eventualmente grave). INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION DE SEROTONINA (ISRS) Citalopram Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Frecuentemente nauseas, cefaleas o insomnio. Relativamente seguros en sobredosis. Como puede comprobarse del cuadro II, los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina apenas tienen otros efectos adversos que las náuseas inherentes a su mecanismo de acción. Son también relativamente seguros en casos de sobredosificación. Esta es la razón de su actual popularidad. Los antidepresivos tradicionales siguen siendo una alternativa válida y los efectos secundarios no son en general insoportables. La sedación es un efecto secundario relativo: en enfermos excitados o con insomnio puede ser interesante elegir un medicamento de alto poder sedante, mientras que en inhibidos o retraídos conviene que la medicación tenga la mínima acción depresora central posible. La acción anticolinérgica es siempre indeseable, pero hay grandes diferencias de susceptibilidad individual y es frecuente el acostumbramiento al continuar el tratamiento. La hipotensión ortostática puede ser un problema importante en ancianos y deben evitarse en lo posible los medicamentos que la produzcan. Con cualquiera de los medicamentos citados, hay que esperar entre un 9% y un 40% de respuesta inadecuada. Antes de dictaminar un fracaso terapéutico es importante repasar las causas corregibles de respuesta insatisfactoria, especialmente: 1) Tiempo desde comienzo del tratamiento. Casi todos los antidepresivos tardan de 2 a 3 semanas en hacer efecto. 2) Cumplimiento de las instrucciones sobre medicación por parte del enfermo o sus familiares. Si no toma el medicamento por razones psicológicas, culturales, etc., será poco útil cambiar. Si las razones de no cumplimiento son los efectos secundarios, el cambio de medicamento puede solucionar el problema. 3) Dosificación adecuada. Existe una gran variabilidad en la respuesta a cada antidepresivo. Los niveles sanguíneos a una dosis determinada pueden variar hasta por un factor de 30. Parece claro que los niveles sanguíneos se correlacionan con el efecto, pero no se han podido aún establecer reglas aplicables a la práctica clínica corriente. En general debe recurrirse al ajuste individual tomando como criterios limitativos la aparición de la respuesta o de efectos secundarios intolerables. Las dosis deben elevarse escalonadamente, esperando una o dos semanas antes de evaluar el efecto de cada nivel de dosificación. 4) El diagnóstico es correcto. Hay subtipos de depresión que responden mal a los antidepresivos tricíclicos y requieren otra medicación. Tal es el caso de la depresión atípica (es mejor usar IMAO) o las depresiones psicóticas (usar una combinación antidepresivo/antipsicótico). Una vez establecido que la medicación es ineficaz, hay que ensayar un tratamiento alternativo. No parece existir ningún criterio específico sobre este aspecto. Hay quien recomienda pasar a un antidepresivo heterocíclico si se estaba usando un tricíclico, y viceversa, pero dada la variabilidad de propiedades dentro de ambos grupos, posiblemente sea igual de eficaz seguir el criterio de menor incidencia de efectos adversos. Si se estima que existe una falta general de respuesta a este grupo terapéutico pueden ensayarse IMAO o 5- hidroxitriptófano. Un medicamento potencialmente útil en casos refractarios es la carbamazepina (ver grupo N03AF). Otra alternativa son los tratamientos combinados. No se aconseja asociar dos tricíclicos (o tricíclico + heterocíclico) en caso de falta de respuesta a uno solo. Añadir un IMAO a un tratamiento con tricíclicos (procurar no invertir el orden) estuvo en tiempos contraindicado, pero hoy se acepta que es una combinación manejable y que puede resolver cuadros resistentes a terapia monofármaco. Es un tratamiento que debería reservarse a unidades especializadas, por el potencial de interacciones. Existe bastante evidencia de que la adición de litio (manteniendo niveles plasmáticos de 0,5-0,8 mmol/l) puede mejorar en unas tres semanas al 50-60% de los pacientes que no responden a antidepresivos tricíclicos y afines. Otra posi- 8

9 bilidad algo más controvertida es añadir al tricíclico una dosis diaria de mcg de liotironina (ver grupo H03AA). También se usa a veces la buspirona (ver grupo N05BE). ISRS en niños y adolescentes: El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de medicamentos (EMEA) ha realizado una revisión acerca del balance beneficio-riesgo del uso de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y otros antidepresivos en niños y adolescentes. Los antidepresivos que se han incluido en la revisión son los siguientes: citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, mianserina, mirtazapina, reboxetina y venlafaxina. Las conclusiones finales del CHMP son las siguientes: En los ensayos clínicos controlados se ha observado que el comportamiento suicida (intento de suicidio e ideación suicida) y de hostilidad (fundamentalmente comportamiento agresivo) ocurre con mayor frecuencia en el grupo de niños y adolescentes tratados con estos antidepresivos que en el grupo de los que recibieron placebo. Estos antidepresivos no deben de utilizarse en niños y adolescentes, excepto en las indicaciones terapéuticas específicamente autorizadas para cada antidepresivo en dicho grupo de pacientes. En los casos aislados en los que, basado en una necesidad clínica individual, el médico tomase la decisión, de establecer un tratamiento para la depresión o ansiedad en niños o adolescentes con estos antidepresivos, deberá de realizarse un seguimiento estrecho ante la posible aparición de comportamiento suicida, autolesión u hostilidad, especialmente durante el comienzo del tratamiento. El tratamiento no debe de interrumpirse por el paciente o los familiares sin consultar antes con el médico, debido al riesgo de aparición de síntomas de retirada (entre ellos alteraciones del sueño, ansiedad y sensación de mareo). Cuando se interrumpa el tratamiento, la dosis debe de reducirse de forma paulatina durante varias semanas o meses. La fluoxetina es el único que ha demostrado una eficacia antidepresiva moderada en ensayos clínicos controlados, pero a día de hoy no tiene autorizada dicha indicación terapéutica. En una revisión reciente de la evidencia científica disponible, los antidepresivos tricíclicos tampoco mostraron una mayor eficacia que placebo. Para la utilización de medicamentos en indicaciones no autorizadas, deben de seguir los procedimientos legalmente previstos (uso compasivo). En todo caso, se deberá informar a los padres o tutores legales de esta situación especial y obtener su consentimiento. Se recuerda a los profesionales sanitarios la importancia de consultar la ficha técnica autorizada antes de prescribir un medicamento y de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente TRATAMIENTOS DE MANTENIMIENTO Y PROFILACTICOS Una vez resuelto el episodio agudo, el tratamiento se mantiene durante seis meses (algunas veces se prolonga hasta un año). Se suele recomendar usar la misma dosis que resolvió la fase aguda, pero muchos clínicos la reducen. Transcurrido el período de mantenimiento, el tratamiento se suspende reduciendo la dosis progresivamente en una semana. En casos recurrentes, debe considerarse un régimen profiláctico. Hay todavía muchas incertidumbres en la profilaxis de la depresión. No se sabe si unos medicamentos son más eficaces que otros, la dosis óptima o la duración adecuada. Por el momento son aplicables las siguientes reglas: Son candidatos a profilaxis los pacientes que hayan tenido más de un episodio de depresión severa, o que hayan sufrido varios episodios depresivos en los últimos cinco años. Usar preferentemente un medicamento que haya mostrado ser eficaz y bien tolerado en el paciente. La dosis debería ser la más próxima posible a la terapéutica que no produzca efectos secundarios molestos. Por los datos actuales, un régimen profiláctico correcto no pierde eficacia durante dos años o más de tratamiento continuado. 9

10 SUPRESIÓN DEL TRATAMIENTO CON ANTIDEPRESIVOS La supresión radical del tratamiento con fármacos antidepresivos puede conducir a la aparición de una serie de efectos adversos potencialmente graves. Este fenómeno, que ya tiene importantes implicaciones en el tratamiento de la depresión, se ve realzado por el hecho de la creciente prescripción de antidepresivos para cuadros no depresivos (trastornos obsesivo-compulsivos, crisis de angustia - ataques de pánico-, etc). La incidencia de este tipo de efectos varía notablemente, aunque son más comunes e intensos tras períodos prolongados de tratamiento. Como ejemplo de esto, un estudio doblemente ciego ha encontrado que dos semanas después de suspender un tratamiento de 12 semanas con paroxetina, se produjeron eventos adversos (mayoritariamente leves o moderados) en el 35% de los pacientes, frente a un 14% en los controles. Las reacciones de supresión no están relacionadas con un simple caso de recurrencia del cuadro depresivo, ya que comienzan habitualmente de forma brusca al cabo de pocos días tras la suspensión del tratamiento (o tras un cambio de dosificación), resolviéndose también en poco tiempo (entre un día y tres semanas). Por el contrario, la recaída en la depresión raramente se produce durante la primera semana tras el abandono del tratamiento, tendiendo a desarrollarse de forma gradual y a hacerse crónica. Los síntomas de supresión varían notablemente según el tipo de antidepresivo utilizado. Sin embargo, existe una pléyade de síntomas comunes para todos los antidepresivos. Entre ellos pueden citarse alteraciones gastrointestinales (náuseas, dolor abdominal, diarrea), alteraciones del sueño (insomnio, pesadillas), distrés somático general (sudación, letargo, cefalea), así como alteraciones afectivas (bajo estado de ánimo, ansiedad, irritabilidad). Con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) los síntomas más comunes son el vértigo y la fotofobia, así como diversas formas de parestesia (a veces experimentadas como sensación de descarga eléctrica). Aunque estos síntomas pueden solaparse con manifestaciones de ansiedad y depresión, la mayoría de los síntomas de supresión son claramente diferenciables, entre otros motivos porque desaparecen rápidamente (un día) tras la reinstauración del tratamiento. Por el contrario, las recaídas depresivas responden más lentamente. Aunque pudiera parecerlo, los síntomas de supresión brusca del tratamiento no implican la existencia de dependencia farmacológica, ya que esta última se caracteriza por la presencia de tolerancia, incapacidad para controlar el uso del medicamento y otras manifestaciones farmacológicas y psicológicas específicas que no se producen en los cuadros de supresión. Las reacciones de supresión brusca de antidepresivos son importantes porque en algunos casos pueden conducir a cuadros severos que incluso pueden cronificarse. Pero sobre todo, son importantes porque frecuentemente no son adecuadamente diagnosticadas y conducen a tratamientos inadecuados e incluso abiertamente contraproducentes. La norma más común para suspender un tratamiento antidepresivo que haya durado más de ocho semanas consiste en ir reduciendo la dosis a lo largo de un período no inferior a un mes. En cualquier caso, es especialmente importante informar a los pacientes acerca de esta cuestión. Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAO). Los IMAO se introdujeron en terapéutica al mismo tiempo que los antidepresivos tricíclicos clásicos, pero el potencial de interacciones con otros medicamentos y con alimentos ricos en tiramina los ha relegado al papel de medicamentos que se usan en los casos en que los antidepresivos tricíclicos y afines no estén indicados o no sean eficaces. La eficacia general de los IMAO es comparable a la de los antidepresivos tricíclicos, pero hay subgrupos de pacientes que suelen responder mejor a ellos, como son la llamada depresión atípica o la acompañada de ansiedad intensa o fobias. La mono-amino-oxidasa es un enzima ampliamente distribuida en el organismo. En la actualidad se acepta que hay al menos dos variantes (isoenzimas) de la MAO que se designan como MAO-A y MAO-B. Se diferencian en la distribución en el organismo y en el sustrato que catalizan (la MAO-A es selectiva hacia la noradrenalina y la serotonina, entre otros) pero las diferencias son muy relativas. La mayoría de los órganos tienen mezcla de las dos isoenzimas (en proporciones diferentes) y las dos pueden catalizar el metabolismo de las mismas aminas biógenas (unas quince): la selectividad se pierde al aumentar la concentración del sustrato. Los IMAO tradicionales son inhibidores inespecíficos e irreversibles de la MAO, que mantienen el efecto hasta que vuelve a generarse el enzima (unas dos semanas). Más recientemente se han desarrollado inhibidores selectivos y reversibles, de forma que ahora nos encontramos en el mercado con los siguientes tipos de medicamentos: No selectivos e irreversibles (IMAOS clásicos): Tranilcipromina Inhibidores reversibles de MAO-A: Moclobemida Inhibidores irreversibles de la MAO-B: Rasagilina, Safinamida y Selegilina 10

11 El único IMAO clásico que permanece en el mercado es la tranilcipromina. No es precisamente el más deseable: tiene una incidencia bastante alta de crisis hipertensivas y una acción estimulante de tipo anfetamínico que puede inducir al abuso. La moclobemida es un inhibidor específico y reversible de la MAO-A. Por consideraciones teóricas y experimentales, el hecho de ser reversible (no la especificidad) hace que sean menos probables las reacciones adversas por interferencia con alimentos y medicamentos, pero de momento no se puede asegurar que esté libre de ellas. La moclobemida es un fármaco poco experimentado y su papel en terapéutica no está definido aún. La eficacia parece semejante a la de los demás antidepresivos. Los inhibidores selectivos de la MAO-B tienen acción antidepresiva muy débil. La rasagilina, safinamida y la selegilina se usan en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (ver grupo N04A). CRISIS HIPERTENSIVAS CON IMAO La capacidad de los IMAO de inhibir de forma total y no selectiva la monoaminooxidasa favorece la acumulación en el organismo de aminas vasopresoras exógenas pudiendo dar lugar a crisis hipertensivas. Es posible esta interacción con muchos medicamentos y con alimentos ricos en tiramina. La incidencia y gravedad del fenómeno son menores de lo que se creyó en otros tiempos, pero el paciente debe ser cuidadosamente instruido sobre los medicamentos y alimentos que debe evitar. Se resumen a continuación los más importantes: Medicamentos Levodopa, 5-hidroxitriptófano, antidepresivos tricíclicos, anfetaminas y anorexígenos tipo anfetamínico, cafeína en grandes dosis. Simpaticomiméticos (efedrina, fenilefrina, etc.: cuidado con los medicamentos sin receta para afecciones respiratorias). Alimentos: Quesos fermentados, incluyendo los suizos (Gruyere, Emmenthal), Brie, Camembert, etc. Salazones, embutidos curados, extractos y concentrados de carne, pasas e higos secos, habas, chocolate, cerveza, vinos aromáticos (especialmente jerez) y vinos tintos. Gran cantidad de café o té. La interacción puede producirse hasta dos semanas después de haber suspendido el tratamiento. Antipsicóticos: Litio Ver grupo N05AN. El medicamento de elección contra la enfermedad maníaco-depresiva es el litio, usualmente en forma de carbonato. El mecanismo de acción es desconocido, pero es capaz de mejorar tanto la fase maníaca como la depresiva. La eficacia en manía es del orden del 70-80%, comenzando el efecto a la una o dos semanas del inicio del tratamiento. La sintomatología relacionada con el humor es la que mejor responde, la agitación y la hiperactividad se tratan mejor con neurolépticos. En la fase depresiva de la depresión bipolar, la acción es semejante a la de los antidepresivos clásicos, tanto en índice de eficacia como en tiempo de comienzo de acción (dos a cuatro semanas). Sin embargo en depresión unipolar la eficacia del litio es inferior a la de los antidepresivos. Sólo se utiliza como terapia aditiva en caso de fracaso del tratamiento principal (ver el apartado Tratamientos alternativos en el grupo N06AA). La terapia de mantenimiento con litio permite la estabilización del humor de los pacientes, pero los síntomas revierten con rapidez al suspender el tratamiento. Las posibles pérdidas de control se resuelven añadiendo un neuroléptico o benzodiazepina en episodios de manía o un antidepresivo en las fases depresivas, sin suspender la medicación de base. El principal inconveniente del litio es que el margen terapéutico es muy estrecho. Tiene una importante panoplia de efectos adversos que dependen de los niveles plasmáticos del ión. La dosificación se establece controlando niveles plasmáticos y hay que estar siempre alerta ante posibles interacciones medicamentosas que puedan modificar los parámetros farmacocinéticos (diuréticos, antiinflamatorios, etc.). Es prudente reservar el tratamiento a unidades especializadas. Las alternativas al litio son poco satisfactorias. La carbamazepina (ver grupo N03AF) tiene acción estabilizante del humor, pero parece perderla en tratamientos continuados. El valproato sódico puede ser efectivo en episodios agudos de manía. 11