11 Número de publicación: Int. Cl.: 72 Inventor/es: Brown, S. 74 Agente: Lehmann Novo, María Isabel

Transcripción

1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl.: A61K 31/4 (06.01) A61P 2/36 (06.01) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Uso de quetiapina para el tratamiento de la dependencia de la cocaína. Prioridad: US P 73 Titular/es: AstraZeneca AB Södertälje, SE 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Brown, S. 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Lehmann Novo, María Isabel ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCIÓN Uso de quetiapina para el tratamiento de la dependencia de la cocaína Esta invención se refiere al uso de quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento para reducir la necesidad de cocaína asociada con la dependencia de la cocaína. Los pacientes que sufren toxicomanía son aquellos que abusan repetidamente de sustancias tales como drogas (incluyendo el tabaco) y alcohol, habitualmente con consecuencias adversas significativas. Estas consecuencias adversas pueden incluir incidentes físicos (por ejemplo, conduciendo o manipulando una maquinaria mientras que está intoxicado), problemas legales (comportamiento escandaloso estando borracho), y en particular problemas de salud (física y mental), sociales e interpersonales (falta de trabajo, comportamiento destructivo, desatención a la familia y a los amigos), y manifestaciones relacionadas. Los pacientes que sufren drogodependencia son aquellos que usan continuamente sustancias tales como drogas y alcohol, habitualmente por autoadministración. Tales pacientes generalmente desarrollan una tolerancia a estas sustancias, con la consecuencia de que es necesario ingerir más sustancia para lograr el mismo efecto. Otra consecuencia adversa es que tales pacientes pueden desarrollar síntomas de abstinencia si intentan reducir su ingesta de la sustancia. Los síntomas de abstinencia son desagradables, dañinos y peligrosos, y en muchísimos casos es bastante probable que su aparición conduzca a una ingestión renovada de la sustancia. Otras consecuencias adversas de la drogodependencia son las asociadas con el uso compulsivo, y los problemas sociales e interpersonales que pueden resultar de tal uso. La quetiapina es un agente antipsicótico atípico, que tiene buena eficacia y tolerabilidad, y que es útil en el tratamiento de la esquizofrenia. Se cree ahora que la quetiapina es útil para reducir la necesidad de cocaína asociada con la dependencia de la cocaína. La presente invención proporciona el uso de quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento para reducir la necesidad de cocaína asociada con la dependencia de la cocaína. La drogadicción incluye toxicomanía y drogodependencia, y trastornos relacionados. Además de la descripción anterior, se puede hacer referencia a las definiciones en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Cuarta Edición, publicado por la American Psychiatric Association, Washington, DC, USA. Este Manual también se puede consultar para más detalles sobre los síntomas y características de diagnóstico asociados con la drogadicción, la toxicomanía y la drogodependencia. Las sustancias típicas que conducen a toxicomanía y drogodependencia incluyen drogas tales como anfetaminas, cannabis, cocaína, crack, agentes alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, y alcohol. La nicotina también conduce a drogodependencia. Una sustancia particular que preocupa a la sociedad es la cocaína. Se ha demostrado que la quetiapina es beneficiosa reduciendo la dependencia de los pacientes de la cocaína. La quetiapina disminuye la necesidad vehemente de la droga; esto es particularmente útil puesto que conduce a un menor uso de la droga (e, idealmente, a la falta de uso de la droga), con todos los beneficios concomitantes. También se puede decir que ésta controla el impulso del paciente a tomar una droga, o el comportamiento de búsqueda de la droga del paciente. Puede ser relativamente fácil para un paciente volver a sus hábitos de drogadicción. Los pacientes con antecedentes de drogodependencia pueden ser probablemente más hipersensibles a un desencadenante que la persona normal, y probablemente puede recaer más fácilmente; por ejemplo, el final de una comida puede ser un desencadenante para que un fumador encienda un cigarrillo o un puro. El documento WO 98/43646 describe combinaciones terapéuticas de mirtazapina y un agente antipsicótico, incluyendo, entre otros, quetiapina, para uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos tales como esquizofrenia, manía, hiperactividad, toxicomanía, emesis y trastornos esquizofreniaformes. El documento WO 00/716 pertenece a las composiciones farmacéuticas de quetiapina para uso en el tratamiento de la ganancia de peso en pacientes psicóticos. El documento Substance abuse in schizophrenia: A review de Peter F. Buckley (J. CLIN. PSYCHIATRY vol. 9, nº SUPPL. 3, 1998, páginas 26-) examina la prevalencia, etiología y los efectos clínicos de la toxicomanía (por ejemplo, alcohol, nicotina, cocaína) entre individuos con esquizofrenia. En particular, este documento describe el estudio de un caso en el que la clozapina reduce el uso de cocaína en un hombre con un trastorno esquizoafectivo. La quetiapina se menciona en este documento como uno entre varios fármacos, para cuya eficacia no existen todavía ensayos clínicos publicados en una población de pacientes afectada por esquizofrenia. La quetiapina es 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1.4]-tiazepina. Este compuesto, sus sales farmacéuticamente aceptables, y su uso para tratar la esquizofrenia, se describen en la patente europea nº EP concedida, y en las patentes correspondientes. 2

3 ES T El uso según la presente invención se puede realizar durante un tratamiento a corto plazo (-6 semanas), a medio plazo (1-6 meses) o a largo plazo (6 meses-2 años o más), y es particularmente valioso en el tratamiento a medio plazo. En un aspecto particular, la quetiapina no muestra la ganancia de peso significativa observada con otros antipsicóticos atípicos. De este modo, es particularmente adecuada para un tratamiento a largo plazo. Además, la quetiapina reduce la incidencia de la depresión y de la ansiedad, y estos son beneficios muy útiles a partir del tratamiento de pacientes que sufren toxicomanía y drogodependencia. Además, la quetiapina muestra síntomas extrapiramidales mínimos a las cantidades típicas de dosificación, y muestra propiedades sedantes valiosas. La quetiapina se puede administrar como el compuesto, 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f]- [1.4]-tiazepina, o se puede administrar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales adecuadas incluyen, por ejemplo, las sales de cloruro, maleato, fumarato, citrato, fosfato, metanosulfonato y sulfato. Las sales preferidas incluyen fumaratos, y una sal particularmente preferida es el hemifumarato. Generalmente se prefiere que se administre 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1.4]-tiazepina en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y en particular una sal de fumarato (2:1). En el tratamiento de la patología mencionada anteriormente, la quetiapina o una sal farmacéuticamente aceptable se puede administrar oral o parenteralmente, en una forma de dosificación convencional, tal como comprimidos, pastillas, cápsulas, inyectables, o similares. La dosis en mg/kg de peso corporal del compuesto usada para tratar pacientes variará según el tamaño del paciente, y particularmente con respecto a la relación del peso de cerebro/cuerpo. En general, una mayor dosis en mg/kg para un adolescente tendrá el mismo efecto que una menor dosis en mg/kg en un ser humano adulto. Una dosis eficaz mínima de quetiapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma será alrededor de 0, mg/kg de peso corporal por día, con una dosis máxima de alrededor de 0 mg/kg por día. Generalmente, será eficaz una dosis de alrededor de 0, hasta mg/kg por día. Típicamente, generalmente será eficaz una dosis de alrededor de 0 mg hasta mg por día. Habitualmente, se administrará una dosis de alrededor de mg hasta 800 mg por día, siendo una dosis conveniente alrededor de mg por día. En algunos grupos de pacientes, se puede preferir una menor dosis, tal como mg por día. La dosis se puede administrar una vez al día, o en dosis divididas, por ejemplo 2 a 4 dosis diarias. La dosis se puede formular convencionalmente en una forma de dosificación oral o parenteral, formulando 2 a 00 mg por dosis unitaria de un vehículo, excipiente, aglutinante, conservante, agente estabilizante, aromatizante, o similar, convencionales, como lo exige la práctica farmacéutica aceptada, por ejemplo como se describe en la patente US La quetiapina o una sal farmacéuticamente aceptable se puede usar en composiciones farmacéuticas como el único ingrediente activo, o puede estar contenida en una composición farmacéutica junto con uno o más ingredientes activos adicionales, o se puede coadministrar con uno o más fármacos conocidos. La quetiapina o una sal farmacéuticamente aceptable se puede administrar conjuntamente con uno o más agentes adicionales útiles para tratar la toxicomanía y la drogodependencia, por ejemplo naltrexona, metadona y antidepresivos tricíclicos. Como se ha indicado anteriormente, cuando se administra quetiapina o una sal farmacéuticamente aceptable conjuntamente con otro agente, se puede administrar simultánea, secuencial o separadamente con el otro u otros agentes. De este modo, como se ha indicado anteriormente, la quetiapina o una sal farmacéuticamente aceptable se puede formular con el otro u otros agentes, o puede estar presente como una formulación separada. De este modo, en un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable, y un agente que se sabe que reduce la necesidad de cocaína asociada con la dependencia de la cocaína, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende quetiapina o una sal farmacéuticamente aceptable y un agente para tratar toxicomanía, drogodependencia, y un trastorno relacionado, para la administración simultánea, secuencial o separada. La preparación de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1.4]-tiazepina, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se describe, por ejemplo, en las patentes europeas concedidas n os EP 2.218; EP y en la Solicitud de Patente Internacional nº PCT/GB98/022. Este compuesto está comercialmente disponible con el nombre genérico de fumarato de quetiapina. La invención se ilustrará ahora con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes, en los que la quetiapina se usó como la sal de fumarato (2:1). 6 Ejemplo 1 Se administró quetiapina no enmascarada a 12 pacientes ambulatorios con trastorno bipolar y dependencia de la cocaína. A cada paciente ambulatorio se le realizó una evaluación inicial, que incluía una entrevista clínica estructura- 3

4 ES T3 1 2 da, la Escala de Hamilton para la Depresión (HDRS), la Escala de Young para la Evaluación de la Manía (YMRS), la Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica (BPRS), una versión de apartados del cuestionario de necesidad de cocaína (CCQ), una prueba toxicológica de orina, un informe de uso de drogas rellenado por el propio paciente, que incluye la cantidad en dólares gastada en drogas durante la pasada semana. Los pacientes, que consisten en hombres y 7 mujeres, con trastorno bipolar I y 2 con trastorno bipolar II, con una media de edad de 3,4 ± 8,2 años, volvieron cada 2 semanas durante 12 semanas. Los pacientes recibieron quetiapina en el intervalo de 0-0 mg/qhs (al acostarse), y se realizó un ajuste ascendente de la dosis según se indicó por los síntomas psiquiátricos y el uso de drogas. La dosis máxima media de quetiapina fue 312, ± 9,6 mg/día. En cada cita, los pacientes informaron del uso de drogas durante la semana previa, y proporcionaron una muestra de orina. Las diferencias entre el valor inicial y el de salida para pacientes que acaban al menos cuatro semanas de terapia se calcularon usando las pruebas de la t de Student y una técnica de arrastre de datos de la última observación llevada a cabo (LOCF). Se examinaron las relaciones entre el humor y la necesidad vehemente de la droga y el uso de drogas, usando una matriz de correlación (r) de Pearson. Desde el valor inicial hasta la semana 12, las puntuaciones de HDRS, YMRS y BPRS mejoraron significativamente (p < 0,003). La ansiedad disminuyó significativamente, según se mide mediante el CCQ (p < 0,0). Se encontró una correlación significativa entre las puntuaciones de los cambios inicial y de salida en HDRS y CCQ (r = 0,61, p < 0,03). El porcentaje de muestras de orina positivas y de la cantidad de dólares gastada en drogas no disminuyó significativamente, excepto que los 8 sujetos que completaron las 12 semanas del estudio mostraron una reducción del 87% (media $80,8 ±,4 hasta $,0 ± 17,7; p = 0,043), en la cantidad gastada en drogas. Dos de los abandonos informaron de un aumento del uso en la visita final, dando cuenta de la diferencia entre las personas que acabaron el estudio y los abandonos. La quetiapina se toleró bien, sin que ninguno de los sujetos se retirase debido a efectos secundarios, y se encontró una mejora del humor y de la necesidad vehemente de la droga. Ejemplo 2 Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéutica representativas que contienen el compuesto fumarato de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f]-[1.4]-tiazepina (2:1) Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos pueden estar revestidos entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa. Una formulación preferida es aquella comercialmente disponible como fumarato de quetiapina. 4

5 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Uso de quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento para reducir la necesidad de cocaína asociada con la dependencia de la cocaína