GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA MANEJO CLÍNICO Y TERAPEÚTICO

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1 GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA MANEJO CLÍNICO Y TERAPEÚTICO FÁTIMA CAZALLA CADENAS SERVICIO DE NEFROLOGÍA HOSPITAL LA MANCHA CENTRO

2 ESQUEMA EXPOSICIÓN Prevalencia y definición Glomerulonefritis Membranoproliferativa (GNMP). Evolución histórica de la clasificación de GNMP (clásica y actual). Patogénesis de la GNMP. Debut clínico, evaluación, manejo clínico y terapeútico de GMNP mediante la exposición de 3 casos clínicos.

3 EPIDEMIOLOGÍA GNMP Es una de las patologías más frecuentes en países en vías de desarrollo (Asia, África y Sudamérica), con frecuencias variables entre el 20-50% según series de biopsia renal. En cambio, en países más desarrollados como en Europa y EEUU, la prevalencia ha disminuido progresivamente siendo actualmente del 1 al 4%. En España supone el 4% de la patología glomerular biopsiada y constituye la 4ª causa de enfermedad renal terminal secundaria a GN, según datos del Registro Español de Enfermedades Glomerulares.

4 DEFINICIÓN GNMP También llamada GN mesangiocapilar, incluye un grupo de nefropatías glomerulares poco frecuentes que pueden originarse por muy diversos mecanismos patogénicos pero todas ellas comparten una lesión histológica característica en la biopsia renal (es considerada más como una lesión que enfermedad). J.Martinez Ara. Glomerulonefritis membranoproliferativa o mesangiocapiar. Nefrología Clínica.3ª Edición. 2009

5 DEFINICIÓN GNMP El término GNMP" denota un patrón general de daño glomerular reconocido fácilmente por MO que deriva de los dos cambios histológicos característicos: Aumento de la celularidad mesangial y endocapilar (consecuencia de la proliferación de células mesangiales y afluencia de monocitos circulantes) que a veces confiere un aspecto lobulado al glomérulo (GN lobular). Engrosamiento de la membrana basal glomerular (MBG) debido al depósito de complejos inmunes y / o factores del complemento, interposición de las células mesangiales y otros elementos celulares entre la MBG y la célula endotelial con formación de membrana basal nueva. Fervenza FC,Clinical presentation, classification, and causes of membranoproliferative glomerulonephritis. UpToDate 2016

6 Microscopía óptica en la GNMP mostrando un aspecto lobular del glomerulo con áreas focales de aumento de celularidad glomerular (flechas grandes), la expansión mesangial (*), el estrechamiento de las luces capilares y engrosamiento difuso de las paredes de los capilares glomerulares (pequeñas flechas).

7 DEFINICIÓN GNMP Aunque las lesiones suelen ser difusas y generalizadas, pueden variar en intensidad entre los glomérulos. El patrón membranoproliferativo no es específico (se observa tanto en las formas idiopáticas como secundarias de la GNMP).

8 EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE LA CLASIFICACIÓN DE GNMP Tradicionalmente las GNMP se han clasificado según: 1/ La etiología en formas secundarias cuando era posible identificar una causa subyacente ( por ejemplo, crioglobulinemia, enfermedades autoinmunes e infecciones) y formas idiopáticas (no asociación con enfermedad). 2/ Los hallazgos histológicos ópticos y ultraestructurales ( MO y ME). Estudio por MO (identifica fácilmente este patrón de lesión glomerular). Estudio por ME proporciona una clasificación según la localización de los depósitos electrondensos: -subendoteliales y mesangiales en la GNMP I (forma más frecuente). -intramembranosos y mesangiales en la GNMP II o enfermedad por depósitos densos (EDD). -subepiteliales y subendoteliales o intramembranosos, subepiteliales y subendoteliales desorganizando la lámina densa en la GNMP III (descrita como variante de la GNMP tipo I).

9 EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE LA CLASIFICACIÓN DE GNMP Pero ambas clasificaciones presentaban problemas porque ninguna de ellas estaba basada íntegramente en la patogénesis. ME: No informa de la composición de los depósitos, es decir, no puede distinguir si es mediada por inmunocomplejos y/o complemento y además en una misma biopsia se puede observar solapamiento entre ambos subtipos.

10 CLASIFICACIÓN ACTUAL DE LA GNMP SEGÚN IF Un mayor avance en nuestros conocimientos originó una reclasificación posterior de la GNMP en función de la composición de los depósitos detectados por IF. -En la GNMP I: los depósitos típicamente contienen Ig (IgM y/o IgG), así como complemento (C3 y/o C4). -En la GNMP II o EDD: presenta depósitos de C3 aislados. -La GNMP III: habitualmente tiene depósitos de Ig y complemento, pero también puede haber depósitos de C3 aislados. Pero desde la década de los ochenta, algunos patólogos comenzaron a señalar la presencia, en raras ocasiones, de depósitos aislados de C3 en la GNMP tipo I y III, diferenciando estos casos de las variantes más comunes que contenían Ig. Estas lesiones Ig-negativas, anteriormente denominadas GNMP idiopática con depósitos de C3 aislados, pasaron a denominarse glomerulonefritis C3 (GNC3). Cristina Rabasco-Ruiz et al. Glomerulopatías C3. Nefrología 2013

11 CLASIFICACIÓN ACTUAL DE LA GNMP SEGÚN IF Este patrón en IF de lesiones Ig-negativas implica la activación de la vía alternativa del complemento. De la unión de estas observaciones histopatológicas de depósitos de C3 aislados, junto con el avance en el conocimiento de los defectos de la vía alternativa del complemento en estas lesiones, llevó a la propuesta de una nueva nomenclatura o glomerulopatía C3 (GC3): ME Entidad recientemente descrita cuya principal característica es el depósito exclusivo de C3 en la IF, con ausencia de depósitos de Ig y de los marcadores de activación de la vía clásica del complemento (C1q y C4) y que engloba: EDD: Los depósitos se localizan intramembrana. GNC3: los depósitos se localizan en el subendotelio y en el mesangio con pocos depósitos subepiteliales.

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13 PATOGÉNESIS DE LA GNMP Así la actual clasificación refleja los dos mecanismos principales en la patogénesis de la GNMP que nos permite hablar de dos formas de GNMP: GNMP mediada por inmunocomplejos: hay depósitos Ig y factores del complemento de la vía clásica (incluye GNMP tipo I y tipo III ). GNMP mediada por el complemento: hay depósitos C3 aislados (Glomerulopatía C3 que incluye EDD y GNC3).

14 Esta clasificación basada en el proceso patogénico de base ayuda a dirigir la evaluación clínica de nuestros pacientes y sirve para proporcionar tratamientos específicos para esta entidad. CLASIFICACIÓN DE LA GNMP SEGÚN LOS HALLAZGOS DE LA IF 1 2 Fervenza FC,Clinical presentation, classification, and causes of membranoproliferative glomerulonephritis. UpToDate 2016

15 CLÍNICA DE GNMP Las GNMP idiopáticas son más frecuentes en la infancia y en adultos jóvenes. Las GNMP secundarias se diagnostican más en la edad adulta. Afectan por igual a ambos géneros. Predomina en la raza blanca. Las manifestaciones iniciales son enormemente variables y pueden incluir: -síndrome nefrítico, proteinuria en rango nefrótico o síndrome nefrótico franco, microhematuria, hematuria macroscópica recidivante, HTA, algún grado de alteración de la función renal, estable o lentamente progresiva pero se pueden observar formas rápidamente progresivas. No hay relación entra la forma patológica y la manera de presentación. Únicamente en la EDD se han descrito asociaciones con lipodistrofia parcial y alteraciones oculares en forma de retinopatía con aparición de drusas, neovascularización y degeneración macular. J.Martínez Ara. Glomerulonefritis membranoproliferativa o mesangiocapiar. Nefrología Clínica.3ª Edición. 2009

16 DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON GNMP La hipocomplementemia es común a todos los tipos de GNMP. Niveles bajos de C3 y C4: más frecuentes en la GNMP por IC. Niveles bajos de C3 y normales de C4: más frecuentes en la GC3 (sobre todo en la fase aguda). Pero la presencia de niveles normales de C3 no excluye esta patología. Diagnóstico se realiza según los hallazgos en la biopsia renal: Si muestra un patrón de GNMP con depósitos de inmunoglobulinas y factores del complemento, esta indicado realizar estudio para descartar la asociación con un proceso infeccioso, enfermedad autoinmune, gammapatía monoclonal u otros procesos linfoplasmocitarios. Si muestra un patrón de GNMP con depósitos fundamentalmente de C3, hay que realizar estudio para detectar anormalidades de la vía alternativa del complemento

17 EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON GNMP. ESQUEMA DE EXPOSICIÓN. 1- PACIENTE CON GNMP POR IC: -Evaluación clínica, estudios analíticos y pruebas complementarias. -Tratamiento según si se identifica la causa subyacente o no: -GNMP secundaria -GNMP idiopática 2- PACIENTE CON GC3: -Evaluación clínica. Pronóstico. -Tratamiento. -EDD -GNC3

18 EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON GNMP 1-GNMP mediada por IC. Hay que identificar la etiología subyacente para iniciar el tratamiento específico. 2-GNMP mediada por complemento o Glomerulopatía C3. Hay que identificar el defecto subyacente en la vía alternativa del complemento congénito o adquirido.

19 ESTUDIO DEL PACIENTE CON GNMP POR IC EVALUACIÓN CLÍNICA Anamnesis dirigida a la búsqueda de foco infeccioso, neoplasia oculta, enfermedad autoinmune o enfermedad hematológica. Exploración física con especial atención a la presencia de lesiones de piel o mucosas, soplos cardiacos, adenopatías, masas o megalias. ESTUDIOS ANALÍTICOS Serologías VHC, VHB y VIH. Estudios microbiológicos: hemocultivos y cultivo de foco infeccioso en función de la clínica. Mantoux según factores de riesgo epidemiológico. Electroforesis e inmunofijación en sangre y orina. Determinación de cadenas ligeras libres en sangre y orina y cociente kappa/lambda. Estudio inmunológico: ANA, Ac antidna, FR, crioglobulinas, complemento, Ac antiro(ss-a), Ac antila (SS-b) y Ac antirnp. Otros: bioquímica hepática, proteína C, VSG y extensión de sangre periférica. OTROS ESTUDIOS RX de tórax y ECO abdominal; serie ósea y gammagrafía si presencia de clínica osteoarticular, fondo de ojo. INFECCIÓNES: víricas (VHC, VHB,VIH), infecciones bacterianas (endocarditis, nefritis de shunt, abscesos), micosis, infecciones parasitarias. ENFERMEDADES AUTOINMUNES: LES, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide. DISPROTEINEMIAS: Es una causa importante. GMSI, linfoma de células B de bajo grado, linfoma plasmocítico, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple CAUSAS RARAS: incluyen el linfoma no Hodgkin, carcinoma de células renales, veneno de serpiente, la cirugía de derivación esplenorrenal de la hipertensión portal, el melanoma, y la deficiencia de alfa-1-antitripsina. GNMP IDIOPÁTICA: Es un diagnóstico de exclusión.

20 TRATAMIENTO GNMP SECUNDARIA O POR IC En los casos de la GNMP asociadas a infecciones bacterianas el tratamiento es únicamente antimicrobiano (la erradicación de la infección repercutirá en el control del proceso glomerular). En la GNMP debida al virus de la hepatitis C o B, terapia antiviral. El tratamiento inmunosupresor es innecesaria y potencialmente perjudicial, excepto en condiciones selectivas. En la GNMP asociada a discrasias, tratamiento quimioterápico hematológico en el caso del mieloma múltiple y de los procesos linfoproliferativos. El tratamiento de la GNMP asociada a GMSI (sin criterios de mieloma) resulta menos claro y no esta definido en la literatura. En la GNMP asociada a enfermedades autoinmunes (LES, AR, Síndrome de Sjögren, EMTC), el tratamiento se basa en la terapia inmunomoduladora eficaz.

21 TRATAMIENTO DE LA GNMP IDIOPÁTICA La GNMP idiopática se define cuando no ha sido posible identificar una causa subyacente (diagnóstico de exclusión) y presenta típicamente el patrón ultraestructural de GNMP de tipo I. La GNMP idiopática tipo I es muy poco frecuente en los países desarrollados, pero sigue siendo una causa común, aunque decreciente, de síndrome nefrótico en los países en vías de desarrollo, especialmente aquellos con una alta carga de enfermedades endémicas infecciosas. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney International Supplements (2012) 2,

22 TRATAMIENTO DE LA GNMP IDIOPÁTICA Adultos o niños con GNMP idiopática acompañada de síndrome nefrótico y disminución progresiva de la función renal, se recomienda tratamiento con ciclofosfamida o MMF por VO más dosis bajas de corticoesteroides a días alternos o diarios durante un tiempo no menor de 6 meses. Existe evidencia de muy baja calidad que sugiera el beneficio de un agente inmunosupresor más corticosteroides en el tratamiento de GNMP idiopática (tipo I) con síndrome nefrótico y / o deterioro de la función renal.

23 TRATAMIENTO DE LA GNMP IDIOPÁTICA -Los adultos con proteinuria superior a 3 g/día deberían ser tratados con AAS en dosis de 325 mg/día y dipiridamol mg. Si no se observa beneficio al cabo de una año, se recomienda pasar a pautas de control de la TA e IECA. El fundamento para el uso de estos fármacos es que el consumo de plaquetas aumenta en GNMP, lo que sugiere un posible papel etiológico de plaquetas en la lesión glomerular. Algunos autores no recomiendan uso de la terapia antiagregante pues la mayoría de los estudios anteriores se realizaron antes del conocimiento de las diferentes causas de la enfermedad.

24 RESUMEN DEL TRATAMIENTO DE LA GNMP IDIOPÁTICA O POR IC Hay escasa evidencia acerca del tratamiento pero está condicionada por la severidad del daño o disfunción renal. Terapia inmunosupresora estaría indicada al inicio, si reducción del filtrado glomerular, proteinuria en rango nefrótico, cambios histológicos severos en la biopsia renal (por ejemplo semilunas) y progresión de la enfermedad en el tiempo a pesar de tratamiento con IECA o ARA-II. Los pacientes que presentan insuficiencia renal avanzada y fibrosis tubulointersticial severa de la biopsia renal tienen menos probabilidades de beneficiarse de la terapia inmunosupresora. Los pacientes con filtrado glomerular normal y proteinuria en rango no nefrótico (inferior a 3,5 g/24 h) pueden ser tratados de forma conservadora con IECA o ARA-II para controlar la tensión arterial y la proteinuria pues el pronóstico a largo plazo habitualmente es bueno.

25 EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON GNMP. ESQUEMA DE EXPOSICIÓN. 1- PACIENTE CON GNMP POR IC: -Evaluación clínica, estudios analíticos y pruebas complementarias. -Tratamiento según si se identifica la causa subyacente o no: -GNMP secundaria -GNMP idiopática 2- PACIENTE CON GC3: -Evaluación clínica. Pronóstico. -Tratamiento. -EDD -GNC3

26 ESTUDIO DEL PACIENTE CON GLOMERULOPATÍA C3. EVALUACIÓN CLÍNICA. PRONÓSTICO. TRATAMIENTO. La EDD y GNC3 son enfermedades muy raras, por ello la información disponible de la evolución, pronóstico a largo plazo y respuesta a los diversos tratamientos usados es escasa y de baja evidencia (basada en serie casos). La variedad de posibles alteraciones de esta entidad probablemente explicaría las diferentes respuestas obtenidas con los diferentes tratamientos. Actualmente, el pronóstico de las GC3 es malo, progresando a enfermedad renal crónica terminal en la mayoría de pacientes afectados. Los datos publicados de supervivencia renal a los 10 años, en la cohorte de Servais et al. y también en la de Sethi e al. describen peores resultados en la EDD que en la GNC3 (probable entidad menos agresiva).

27 ESTUDIO DEL PACIENTE CON GLOMERULOPATÍA C3. EVALUACIÓN CLÍNICA. TRATAMIENTO. La patogenia se debe a una desregulación de la vía alterna del complemento, bien congénitas por mutaciones en los genes que controlan los factores reguladores de este sistema (sobre todo, el factor H)o adquiridas por formación de autoac dirigidos contra dichos factores. Intentar identificar el defecto subyacente en la vía alternativa del complemento que además permitiría realizar un estudio familiar y prevenir el daño establecido en familiares con afectación subclínica. Esta evaluación debe incluir niveles séricos del complemento, del complejo de ataque de membrana, estudio funcional de la vía alternativa del complemento seguido de estudio genético en búsqueda de mutaciones o variantes alélicas y determinación de anticuerpos frente a proteínas reguladoras, entre ellas el C3NeF. La mayor parte de estas determinaciones, no se realizan en los laboratorios habituales y deben ser remitidas a laboratorios de referencia. Lorenzo A et al. Glomerulopatía C3: una nueva entidad basada en el complemento. Rev Clin Esp 2014.

28 TRATAMIENTO DE LA GC3 El tratamiento debería estar guiado por la alteración detectada en cada caso. En los casos de depleción del Factor H el tratamiento idóneo sería su reposición mediante recambio plasmático (aunque el aporte directo de este factor podría estar disponible en un futuro cercano). En los casos de la mutación de la C3 convertasa (que la hace resistente al factor H) no requiere reposición con plasma de factores sino tratamientos específicos que restauren el control y la actividad de esta enzima, eliminando los productos de degradación de la misma de la circulación. Los casos asociados a autoanticuerpos frente a proteínas del complemento (por ejemplo C3NeF o autoac contra el factor H) se beneficiarían del tratamiento inmunosupresor (rituximab, eculizumab, glucocorticoides) o plasmaféresis.

29 ESTUDIO DEL PACIENTE CON GC3. TRATAMIENTO. La disponibilidad de fármacos que bloquean el complemento, ha dado un impulso en el tratamiento de la GC3. Eculizumab es un inhibidor específico del complejo terminal del complemento (C5b-9). Previene la generación del smac. Indicado en el tratamiento de la HPN y el SHUA Existen ya casos clínicos de GC3, con buena respuesta terapéutica al eculizumab. En una revisión reciente de Zuber et al. sobre el uso del eculizumab en la GC3, opinan que los candidatos óptimos serían: Pacientes con corta duración de la enfermedad. Presencia de lesiones inflamatorias activas (proliferación endocapilar y semilunas) y mínima fibrosis intersticial en la biopsia renal. Reciente incremento de la creatinina sérica y proteinuria y niveles elevados de smac.

30 CASOS CLÍNICOS Debut clínico, evaluación, manejo clínico y terapeútico

31 PRIMER CASO CLÍNICO Varón 53 años. Antecedentes personales: Fumador de más de un paquete al día Hipertensión arterial diagnosticada desde 2000 sin tratamiento. Hipercolesterolemia IMC normal Esquizofrenia Paranoide Profesión: Mantenimiento Antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura

32 PRIMER CASO CLÍNICO Debut clínico -Hallazgo en analítica de reconocimiento de empresa en año 2004 de proteinuria en rango nefrótico (3,6 g/24 h) más microhematuria (>10 hematíes/campo) con albumina y función renal normal, creatinina basal ( 0,9-1,1 mg/dl). -Se deriva a consulta de nefrología para estudio ese mismo año. Exploración física: TA 150/80 mm Hg, auscultación cardiorespiratoria es normal, no se palpan adenopatías, no masas abdominales, ni megalias, ni edemas en miembros inferiores Diagnóstico sindrómico??

33 PRIMER CASO CLÍNICO Diagnóstico ERC estadio 1-2 con proteinuria en rango nefrótico más microhematuria por probable GN no filiada.

34 PRIMER CASO CLÍNICO Qué estudios analíticos y pruebas de imagen sería recomendable solicitar en primer lugar???

35 PRIMER CASO CLÍNICO FO: sin retinopatía hipertensiva. Nueva analítica con función renal preservada (creatinina 0,9 mg/dl) y proteinuria nefrótica. Proteinograma en sangre sin pico monoclonal. Estudio inmunológico sin hallazgos (ANCA, ANA, Anticuerpos antimembrana basal glomerular negativos, complemento, FR, crioglobulinas no se detectan ). Serología VHB, VHC, VIH negativas. Bioquímica hepática normal. IST 12,3% con Test SOH positivo (colonoscopia: diverticulosis). Rx de tórax y ECO renal y vesico-próstática sin hallazgos. Considerarías necesaria la realización de biopsia renal en este paciente en un primer término?

36 PRIMER CASO CLÍNICO Descartado de momento, asociación a proceso infeccioso, neoplasia oculta, enfermedad autoinmune o presencia de discrasia sanguínea y con función renal preservada. Manejo clínico??

37 PRIMER CASO CLÍNICO Actitud terapeútica -Se inicia IECA (lisinopril 20 mg/24 h) con buen control de la TA (incluso por debajo 125/75 mm Hg). -Se consigue remisión parcial de la proteinuria en torno a 1,8 g/24 h sin deterioro de función renal. Es suficiente este objetivo??

38 PRIMER CASO CLÍNICO Evolución posterior A pesar de normalidad tensional ( /70 mm Hg) y de función renal tras inicio IECA, si intenta en noviembre 2009 añadir ARA-II (bajando dosis de IECA) para conseguir mayor reducción de la proteinuria debido a ligero ascenso a 2 g/24 h. Conseguimos un buen objetivo con descenso de la proteinuria progresivo en torno 0,5-1,3 g/24 h y sin deterioro función renal.

39 PRIMER CASO CLÍNICO Evolución posterior Paciente se mantiene más o menos estable hasta agosto 2012 en la que presenta leve deterioro función renal (creatinina 1,3 mg/dl) con hiperpotasemia (K 5,7 meq/l) que obliga a usar quelante de potasio. Pero es diciembre de 2013 cuando presenta edematización en miembros inferiores secundaria a síndrome nefrótico franco (hipoalbuminemia 2,9 g/dl, proteinuria 8 g/24 h) con mayor deterioro de función renal (creatinina 1,8 mg/dl). Se solicita nuevo protocolo glomerular sin hallazgos (complemento normal, crioglobulinas no detectadas), estudio de virus hepatotropos negativos, nueva ecografía abdominal sin hallazgos. Qué hacemos ahora??

40 PRIMER CASO CLÍNICO Se realiza biopsia renal percutánea en enero de 2014 informada: MO: El material estudiado contiene18 glomérulos, con esclerosis global de 4 de ellos. En los 14 glomérulos viables se observa glomerulomegalia con lobulación del penacho, expansión de la matriz y celularidad mesangial, presencia de dobles contornos, y oclusión de las luces capilares con presencia de frecuentes células mononucleadas monocitarias. En dos glomérulos se observan lesiones de esclerosis segmentaria con sinequia a la cápsula, y engrosamiento fibroso de la cápsula. Se reconoce una arteria de mediano calibre con engrosamiento fibroso de la intima que no alcanza el espesor de la media. Hialinosis focal en dos arteriolas. EL intersticio muestra afectación moderada con fibrosis, atrofia tubular y focos de tiroidización e inflamación de célula mononucleada. ME: Se estudian ultraestructuralmente dos glomérulos, uno de ellos con avanzado estado de isquemia que impide su valoración. EL segundo glomérulo muestra lesiones isquémicas segmentarias y en las zonas mejor conservadas se observa engrosamiento de la membrana basal con imágenes de doble contorno y frecuentes depósitos subendoteliales y subepiteliales en vías de reabsorción. Aunque los hallazgos no son definitivos debido a la isquemia, las imágenes son sugestivas de glomerulonefritis membranoproliferativa IF: se identifican depósitos parietales subendoteliales y subepiteliales y escasos mesangiales con antisuero anti IgG, C3,C1q y Kappa. Sólo escasos depósitos mesangiales con IgM. IgA y Lambda negativos. Informada como GNMP por inmunocomplejos Tratamiento???

41 PRIMER CASO CLÍNICO Tratamiento Se añade al tratamiento anterior AAS 100 mg/24 h e IBP (Omeprazol 20 mg/24 h).

42 PRIMER CASO CLÍNICO Evolución Tras inicio AAS y sin medicación inmunosupresora, se consigue mejoría función renal (creatinina 1,1 mg/dl) aunque con tendencia a la hiperpotasemia y persistiendo en la actualidad remisión parcial de la proteinuria en torno 1,5 g/24 h

43 PRIMER CASO CLÍNICO Conclusión final Estamos ante una GNMP por inmunocomplejos o idiopática pues en el momento actual no se ha encontrado patología subyacente o asociada. No obstante, el seguimiento evolutivo futuro del paciente puede que nos aclare más adelante la causa subyacente, abriendo nuevas posibilidades terapeúticas.

44 SEGUNDO CASO CLÍNICO Varón 34 años, natural de Marruecos. Antecedentes personales: Hipotiroidismo en tratamiento sustitutivo. Seguimiento anual por Digestivo por portador inactivo del VHB. Profesión: agricultor y vendedor ambulante. No refiere antecedentes familiares de interés.

45 SEGUNDO CASO CLÍNICO Debut clínico Acude a Urgencias en marzo de 2008 por cuadro de edemas generalizados desde genitales hasta miembros inferiores de 15 días de evolución, sin otros síntomas o signos acompañantes. compatible con síndrome nefrótico clínico y bioquímico (hipoalbuminemia severa de 1,8 g/dl, proteinuria mayor 8 g/24 h) más microhematuria con función renal preservada (creatinina 0,8 mg/dl).

46 SEGUNDO CASO CLÍNICO Debut clínico Se deriva a Nefrología para estudio: EF: TA 119/67 mmhg, FC 70 lpm, con ACR y abdomen normal salvo edemas generalizados simétricos en miembros inferiores. Se solicita estudio analítico: complemento normal factor reumatoide 88,9 UI/ml Ig A 484 mg/dl anticuerpos antimembrana basal glomerular, ANA y ANCA, anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardiolipina negativos RPR negativo serología para VIH y VHC negativo, crioglobulinas positivas (4,1 mg/dl) y presencia de HBs Ag positivo, Anti-HBc positivo, Anti-HBc IgM negativo, Hbe Ag negativo, Anti-Hbe positivo RX de tórax y ECO renal y vesico-próstática sin hallazgos.

47 SEGUNDO CASO CLÍNICO Diagnóstico? Qué hacemos?

48 SEGUNDO CASO CLÍNICO ERC estadio 1 no filiada con debut en forma de síndrome nefrótico a descartar GN.

49 SEGUNDO CASO CLÍNICO Manejo clínico Aconsejamos realización de biopsia renal percutánea (rechazada por el paciente en un primer momento). Iniciamos terapia con IECA y diuréticos con remisión parcial del SN.

50 SEGUNDO CASO CLÍNICO Evolución Presenta deterioro de función renal en noviembre 2008 (creatinina 1,5 mg/dl) con proteinuria 1 g/24 h y microhematuria. Se realiza finalmente la biopsia renal con alteraciones sugestivas de GNMP tipo I, sin depósito de amiloide ni trombos de crioglobulinas, ni semilunas. -IF con depósitos de IgG en la periferia capilar de apariencia granular y escaso depósito de C3. Actitud terapeútica???

51 SEGUNDO CASO CLÍNICO Tratamiento GNMP tipo I o por inmunocomplejos Intentamos doble bloqueo con ARA-II y asociamos dipiridamol 100 mg y AAS 100 mg. Además ante el diagnóstico de GNMP en portador inactivo del virus B (como causa subyacente ), se deriva al paciente al Servicio de Digestivo que completa estudio, con negatividad de las crioglobulinas, descartando coinfección por virus Delta y ante transaminasas repetidamente normales, carga viral B indectable (ADN-VHB indetectable), no recomiendan inicio de terapia antiviral.

52 SEGUNDO CASO CLÍNICO Evolución En diciembre 2010 se consigue la remisión completa con proteinuria 0,09 g/24 h, desaparición de la microhematuria y con función renal normal. Posteriormente se suspende la antiagregación por molestias gástricas a pesar de terapia con inhibidor de bomba de protones y se le deja con dosis bajas de ARA-II a días alternos por excesivo control tensional (losartán 25 mg).

53 SEGUNDO CASO CLÍNICO Conclusión final El manejo de la GNMP tipo I o por IC se basa en identificar la etiología subyacente que guiará el tratamiento específico. Lo más llamativo de este caso es que se presentó en un paciente sin infección activa por el VHB por lo que no se inicio terapia viral. No obstante, gracias al tratamiento antiangregante (actualmente suspendido) y antiproteinúrico se consiguió la remisión completa del síndrome nefrótico con integridad de su función renal en la actualidad.

54 TERCER CASO CLÍNICO Mujer 81 años Antecedentes personales: Hipertensión arterial de larga data Dislipemia Cólicos nefríticos expulsivos en la década de los 40 años. Cardiopatía isquémica tipo ángor con enfermedad de 3 vasos en 2004 (rechazó revascularización). Segundo ingreso en 2007 por angina progresiva (implantación de stent sobre DA media y CD media) y posteriores reingresos por angina mixta en 2013 y SCASEST en 2014 (este último con ingreso en UCI por hipertensión pulmonar severa con IT moderadasevera secundaria).

55 TERCER CASO CLÍNICO Debut clínico Derivada a Nefrología en julio 2015 desde Medicina Interna por deterioro progresivo de función renal más microhematuria(creatinina 1,2-1,5 mg desde octubre de 2014 hasta llegar 2,8 mg/dl) y síndrome nefrótico (proteinuria 5,5 g/24 h, albúmina 3,2 g/dl). Presentaba además dos lesiones muy dolorosas en cara lateral de pierna izquierda de un mes de evolución.

56 Dos lesiones en cara lateral de pierna izquierda, muy dolorosas.

57 TERCER CASO CLÍNICO Diagnóstico?

58 TERCER CASO CLÍNICO Fracaso renal subagudo vs ERC con síndrome nefrótico y probable infección de úlcera vascular de localización atípica. Qué estudios solicitaremos??

59 TERCER CASO CLÍNICO Estudios solicitados: -Protocolo glomerular en el que se confirma SN con mayor deterioro de función renal (creatinina 3,1 mg/dl), anemia (hb 11,9 g/dl, VCM normal),vsg elevada, proteinograma sin pico monoclonal con IgG disminuida, resto normal (complemento, ASLO, ANCA, ANA y anticuerpos antifosfolípido, no se detectan crioglobulinas). Serología VHC, VHB y VIH negativos. -ECO abdominal: descarta LOEs e informa de riñones seniles de 10 cm el derecho y de 10,7 cm el izquierdo, con adecuada diferenciación cortico-sinusal. -Estudio Doppler: no muy valorable pero con vascularización arterial disminuida de forma bilateral. Se deriva a Dermatología para descartar Calcifilaxis y se toman muestras para cultivo de las heridas. Se indica realización de biopsia renal percutánea

60 TERCER CASO CLÍNICO Realiza biopsia renal (previa suspensión de doble antiagregación) que fue traumática con anemización progresiva que requirió transfusión de hematies y realización Angio-TAC urgente (FAV asociada a pseudoaneurisma de pequeño tamaño en polo renal izquierdo con embolización exitosa; estenosis de arteria renal izquierda no significativa). Dicha biopsia finalmente informada como GN membranoproliferativa (tipo no glomerulopatía C3) más NTA; rojo congo negativa. Cultivo la herida de la pierna se aisla Staphylococcus aureus meticilín sensible(tratado con Augmentine 500 mg durante dos semanas). Posteriormente se realiza biopsia de la úlcera en la pierna izquierda compatible con calcifilaxis.

61 TERCER CASO CLÍNICO Biopsia renal. MO: El cilindro estudiado contiene un máximo de 9 glomérulos, tres de ellos completamente esclerosados. Los 6 glomérulos viables muestran aspecto lobulado por un patron membranoproliferativo con prolideración endocapilar a expensas de matriz y células mesangiales y células inflamatorias con oclusión de las luces de algunos capilares y presencia de dobles contornos. El intersticio muestra afectación ligera, observándose leve necrosis tubular en fase de regeneración, con atrofia tubular y fibrosis leve con presencia de células inflamatorias mononucleadas de intensidad ligera acompañando a las áreas de fibrosis. Las arteriolas muestran engrosamiento miointimal de la pared. Rojo congo negativo. IF: se ven depósitos parietales subendoteliales (en menor medida mesangiales) con antisuero antic3, IgM y c1q, y de menor intensidad IgA, kappa y lamda. IgG negativa, ME: Se estudia un glomérulo que presenta ampliación mesangial con frecuentes depósitos electrodensos que se extienden al espacio subendotelial adyacente. Sólo ocasionalmente se evidencian imágenes de doble contorno

62 TERCER CASO CLÍNICO GNMP tipo no glomerulopatía C3 o Idiopática Qué medidas terapeúticas consideras más oportunas en este caso?

63 TERCER CASO Manejo clínico y terapeútico de la GNMP Idiopática. Tratamiento del SN (doble bloqueo y diuréticos) y de la anemia con análogos estimulantes de la eritropoyetina. Dado el deterioro severo de función renal se inició prednisona por vía oral (1 mg/kg/día) y micofenolato ajustada a función renal con suspensión posterior por falta de mejoría. También se pautó dipiridamol con estudio digestivo programado (EDA y colonoscopia) que finalmente fue suspendido por diagnóstico reciente de FAC con necesidad de inicio Sintrom. Derivación a Cirugía Vascular para realización de FAV dado lo avanzado de su ERC.

64 TERCER CASO Calcifilaxis: curas cada 48 h y se administró tiosulfato sódico al 25% IV, tres veces a la semana, durante 6 meses (se suspende a los 3 meses por intolerancia en forma de hipotensión y vómitos a pesar de reducción de dosis). No obstante, se consiguió la curación de ambas heridas.

65 TERCER CASO Evolución posterior Se trata de un caso con deterioro progresivo de función renal con SN asociado y sin respuesta a tratamiento habitual e inmunosupresor. Actualmente la paciente se mantiene con una creatinina basal oscilante en 3,6-4 mg/dl con persistencia del SN con sobrecarga hídrica de muy difícil manejo y la aparición de muchas complicaciones secundarias que han requerido seguimiento muy estrecho en la consulta de prediálisis (FAV mal funcionante, ingreso por neumonía con derrame pleural, HTA mal controlada, anasarca, etc).

66 GRACIAS